Carcinomes cutanés épithéliaux

Cancers de la peau C Robert et C Mateus Carcinomes cutanés épithéliaux Il existe 2 types de carcinomes cutanés épithéliaux : le carcinome épidermoïde (CE) et le carcinome basocellulaire (CBC). La majorité des carcinomes cutanés sont de bon pronostic. Mais leur caractère récidivant et touchant surtout la population âgée, en font un problème de santé publique. Les carcinomes cutanés épithéliaux sont les plus fréquents des cancers. Leur incidence augmente régulièrement du fait de l allongement de la durée de vie et des habitudes socioculturelles d exposition solaire. En France, l incidence est de 10 à 20 pour 100 000 habitants/an pour les CE et de 70 pour 100 000 habitants/an pour les CBC. Leur incidence est 10 fois supérieure pour les personnes âgées de plus de 75 ans. Le sex ratio H/F est de 1 pour le CBC, et de 2 pour le CE. Facteurs de risque. L ensemble des facteurs de risque du CBC et du CE sont répertoriés dans le tableau 1. On distingue les facteurs de risque en deux catégories : les facteurs de risque intrinsèques liés au patient lui-même. Le principal est le phototype du patient. On classe les patients en 6 phototypes (tableau 2) en tenant compte de la couleur de cheveux, des yeux, de la peau et de leur capacité à bronzer. Les phototypes clairs 1 et 2 sont les plus à risque. Les génodermatoses (albinisme : absence congénitale de mélanine, le xeroderma pigmentosum : troubles dans la réparation de l ADN ) sont le deuxième facteur de risque important. les facteurs de risque extrinsèque liés aux facteurs extérieurs et environnementaux. Le principal de ces facteurs est l exposition aux ultra-violets A et B solaires ou artificiels. Tableau 2: Classification des phototypes cutanés Phototype Peau Yeux Cheveux Réaction à l exposition solaire 1 Très claire Bleu, verts Blonds, roux Rougit toujours, ne bronze pas

2 Très claire Bleu, verts Blonds, châtain clair Rougit puis bronze difficilement 3 Claire Clairs ou marrons Blonds, châtain Rougit parfois, mais bronze progressivement 4 Mate Foncés Châtain foncé, bruns Rougit facilement bronze facilement 5 Foncée Foncés Bruns, noirs Bronze facilement 6 Noire Noirs Noirs N a jamais de coup de soleil

TABLEAU 1 : Facteurs de risque des carcinomes cutanés épithéliaux

CARCINOME BASO-CELLULAIRE (CBC) CARCINOME ÉPIDERMOÏDE (CE) PHOTOTYPE Clair I, II, III : cheveux clairs, roux Yeux clairs Peau blanche qui rougit et bronze mal Les UVA et UVB Expositions solaires ou artificielles (cabines à U.V.) induisent des dommages actiniques et des lésions préépithéliomateuses sur lesquelles peuvent se développer des carcinomes. Ceci explique pourquoi plus de 80 % des carcinomes sont observées sur les zones photo-exposées. IMMUNOSUPPRESSION (traitements immunosuppresseurs, hémopathies) Le déficit immunitaire favorise surtout la survenue de CE FACTEURS PHYSIQUES OU CHIMIQUES Les expositions ionisantes (accidentelles, radiographie multiples, radiothérapie) favorisent la survenue tardive de carcinomes (plus de 20 ans après l irradiation) Les expositions à l arsenic (produit employé autrefois dans des préparations thérapeutiques et pesticides) favorisent la survenue de carcinomes préférentiellement sur les paumes. GENODERMATOSES L albinisme (autosomique récessif) est caractérisé par l absence des pigments mélaniques dans les mélanocytes. Le xeroderma pigmentosum (autosomique récessif) est lié au déficit des enzymes de réparation de l ADN. L épidermodysplasie verruciforme (autosomique récessive) est caractérisée par une infection cutanée chronique à papilloma virus (HPV) sur un terrain génétique non encore caractérisé Le syndrome de Muir-Torre (autosomique dominant) est lié à des mutations de gènes de réparation de l'adn (hmsh1 en 3q21.3 ou hmsh2 en 2p22-p21). Il est une forme allélique du cancer colorectal héréditaire sans polypose (HNPCC) qui associe de multiples tumeurs des glandes sébacées, des kératoacanthomes, des carcinomes cutanés, à un ou plusieurs carcinomes viscéraux. Les tumeurs cutanées peuvent précéder ou suivre l'apparition des tumeurs internes. Épidermoyse bulleuse héréditaire dystropbhique récessive. La NAEVOMATOSE BASI-CELLULAIRE ou syndrome de Gorlin (autosomique dominant), est lié à un déficit congénital dans un gène impliqué dans le développement embryonnaire (gène patched-ptch). Il associe des anomalies du développement cutané, osseux, du dystème nerveux (pits palmo-plantaires, kystes mandibulaires, anomalies osseuses, calcification intracrânienne, méningiomes, médulloblastomes, déficits du dystème nerveux central) à des cancers multiples dont les CBC. Le SYNDROME de BAZEX (à transmission autosomique domminante). Est caractérisé par des CBC multiples, des kystes épidermiques, une atrophodermie folliculaire prédominant au dos des mains, une hypotrichose avec ou sans dysplasie pilaire et une anhidrose localisée. INFECTION HPV6 11 16 18. L infection par ces virus prédispose aux CE des muqueuses (antogénitales) mais également des extrémités un rôle important, zbrv mrd tzup,d I.V., comme immunodéprimés, en particulier les transplantés d organe mais également dans l épidermodyplasie verruciforme. LICHEN. Des CE peuvent survenir sur des lésions de lichen scléroatrophiques muqueux et sur des lichens verruqueux des membres. Le TABAC est un facteur de risque de leucoplasie et de CE sur les lèvres et la muqueuse buccale. CICATRICES et PLAIES CHRONIQUES

Aspects cliniques. Le carcinome épidermoïde Le carcinome épidermoïde peut apparaître spontanément mais est souvent précédé d une lésion cutanée ou muqueuse «précancéreuse» avec une évolution en 3 phases : Lésion pré cancéreuse, kératose actinique (image 1a et 1b) : lésion rosée ou brune, rugueuse au toucher, kératosique, non infiltrée. CE in situ ou Bowen (image 2a et 2b : lésion plane rosée ou brun gris, finement squameuse ou kératosique, fixe, simulant une plaque d eczéma ou de psoriasis. CE : la lésion élémentaire la plus fréquente est une lésion ulcéro-bourgeonnante saignant au moindre contact (image 3a et 3b). Il peut aussi se présenter comme une lésion kératosique (image 3c), infiltrée, verruqueuse (image 3d) ou nodulaire bourgeonnante (image 3e). Sur les muqueuses, il se développe souvent sur des lésions de lichen scléro-atrophique, de papulose bowénoïde (induit par les papillomavirus humains) ou de leucoplasie. Il peut prendre des aspects cliniques variés : lésions ulcérées ou en relief, végétantes voire kératosiques (image 3f). Le carcinome baso-cellulaire Le carcinome basocellulaire survient de novo sans lésion préexistante. Il existe plusieurs formes cliniques : CBC nodulaire: la lésion élémentaire est une papule ou un nodule rosé ou grisâtre, lisse, translucide, télangiectasique: la perle qui peut être unique ou associée aux autres formes cliniques (image 4a) CBC superficiel: plaque érythémateuse, plane, bien limitée parfois recouverte de fines squames d extension centrifuge (image 4b) CBC sclérodermiforme, de diagnostic difficile car il forme une zone pseudo cicatricielle, mal limitée, lisse, brillante, scléreuse parfois déprimée. Il est de mauvais pronostic du fait de son diagnostic souvent tardif et de son caractère invasif (image 4c) Ces 3 formes cliniques peuvent s ulcérer, se pigmenter (CBC tatoué) et coexister (image 4d et e). Diagnostic différentiel. Il est parfois difficile de distinguer les CBC et CE entre eux, mais également parfois de les distinguer de certaines tumeurs bénignes (verrues, kératoses séborrhéiques, tumeur annexielles) et de certaines tumeurs malignes (mélanome achromique, carcinomes annexiels).

Diagnostic. Le diagnostic est souvent cliniquement évident, mais le diagnostic formel est histologique. Bien que la cellule tumorale en cause soit dans les deux cas le kératinocyte, leurs aspects histologiques sont différents car ils se développent à des niveaux distincts de l épiderme. Pour le CBC, il s agit des kératinocytes de la couche basale, avec prolifération de petites cellules basaloïdes et basophiles à disposition palissadique organisées en amas compacts à limites nettes. Les 3 formes cliniques ont un aspect histopathologique différent qui peuvent s associer dans une même lésion : Superficiel Nodulaire Infiltrant Sclérodermiforme. Un 5 type histologique, CBC métatypique associe des images de différenciation malphigienne (pilaire, kératinisante, kystique), et le 6 type, carcinome mixte ou composite associe un CBC et un CE. Pour le CE il s agit des kératinocytes situés au dessus de la couche basale avec une tumeur qui sera d autant plus kératosique que la mutation a eu lieu dans les couches superficielles de l épiderme. On retrouve une prolifération de cellules de grande taille organisées en lobules ou en travées, souvent mal limitées de disposition souvent anarchique. Bilan initial. Le bilan est clinique avec recherche : - d autres lésions suspectes sur le tégument y compris paumes, plantes, cuir chevelu et muqueuses, - d un envahissement des organes avoisinants et de ses conséquences, - d un envahissement ganglionnaire pour le CE. Un bilan radiologique par IRM ou scanner n est réalisé qu en cas de tumeur volumineuse, récidivante ou située dans des zones à risque comme la région centro faciale. En cas d extension ganglionnaire (uniquement pour le CE), un bilan à la recherche de localisations à distance par radiographie pulmonaire et échographie abdominale est préconisé. En cas de lésions multiples ou récidivantes, des facteurs de risque devront être recherchés notamment une immunodépression (tableau 1). Evolution Pronostic. Dans la grande majorité des cas, le pronostic est très bon après une exérèse complète de la lésion. Cependant, les CE peuvent parfois être agressifs. L évolution peut être rapide localement, par voie lymphatique ou hématogène. A 5 ans, le taux de récidive locale est d environ 8% et de métastases de 5%. Les métastases ganglionnaires surviennent dans environ 2 % des formes cutanées et 20% des formes muqueuses. Le CBC n entraîne pas de métastases mais son potentiel invasif local peut aboutir à des destructions délabrantes parfois létales (image 4f). Les facteurs de risque de récidive ou de mauvais pronostic pour les carcinomes épithéliaux cutanés sont résumés dans le tableau 3.

Traitement Pour les formes de mauvais pronostic et les récidives, la prise en charge thérapeutique nécessite une discussion et décision en Réunion de Concertation Pluridisciplinaire (RCP).

Tableau 3 : Facteurs de récidive et de mauvais pronostic des carcinomes épithéliaux cutanés CARCINOME BASO-CELLULAIRE CARCINOME EPIDERMOÏDE LOCALISATION Nez, zones péri-orificielles du visage Muqueuses, oreilles, lèvres, cuir chevelu, paupières, nez, face dorsale des mains TAILLE > 2 cm > 1 cm CARACTERISTIQUES HISTOLOGIQUES Sclérodermiforme Infiltrant mixte cellules peu différenciées neurotropisme emboles lymphatiques et/ou vasculaires RECIDIVE Après une première récidive, le risque de récidive augmente jusqu à 50 % Après une première récidive, le risque de récidive augmente jusqu à 60 % TERRAIN Immunodéprimés, hémopathies Carcinome Épidermoïde : Le traitement dépend du stade de la maladie. Stade I : stade local, le traitement est chirurgical. La marge d exérèse en tissu sain est de 5 à 10 mm. L analyse histologique des berges en per-opératoire (examen extemporané) est indiquée lorsque la tumeur est large et qu une plastie sera nécessaire. Si l examen extemporané n est pas réalisable, il est préférable d effectuer la reconstruction au cours d un deuxième temps opératoire, après s être assuré du caractère complet de l exérèse. La recherche du ganglion sentinelle peut être proposée dans les formes de mauvais pronostic. Si la chirurgie est récusée, une radiothérapie est proposée, en utilisant l électronthérapie ou la curiethérapie. Elle est aussi proposée en traitement adjuvant de la chirurgie, si l exérèse est incomplète et qu une reprise chirurgicale n est pas possible ou après exérèse d une récidive, ou s il existe un neurotropisme.

Stade II : en cas de CE inopérables localement avancés, une chimiothérapie néo-adjuvante (Cisplatine + 5FU +/- Bléomycine) peut être proposée avant le traitement chirurgical. Bien que ce médicament n ait pas encore l AMM dans cette indication, le cetuximab, anticorps monoclonal bloquant le récepteur de l EGF est souvent efficace, en association avec la chimiothérapie par sel de platine et 5-FU ou paclitaxel, ou même parfois en monothyérapie lorsque les patients ne peuvent suppporter une chimiothérapie. Une chimiothérapie sur membre perfusé isolé, peut être réalisée en cas de CE inopérable sur un membre soit à visée de réduction tumorale avant un traitement chirurgical, soit à visée palliative. Cette technique consiste à injecter de fortes doses de chimiothérapie (Melphalan +/- TNF) sur le membre mis en circulation extra corporelle et en hyperthermie. Stade III métastases ganglionnaires régionales, le traitement associe un curage ganglionnaire et une radiothérapie (50 Gy) sur l aire de curage, précédé d un bilan radiologique à la recherche de localisations à distance. A ce stade le pronostic est de 20 à 40% de survie à 5 ans. Stade IV : métastases viscérales (pulmonaires/hépatiques) sont traitées par chimiothérapie (Cisplatine + 5FU). Plusieurs essais thérapeutiques sont en cours avec différentes approches: Taxanes (essai de phase II) Association rétinoïde /Interféron Molécules bloquant les récepteurs de l EGF (Epidermal Growth Factor) actuellement testés au cours d essais de phase II sur des stades IV et II avec des résultats intéressants. A tous les stades des mesures préventives devront être mises en place : Enseigner et réitérer les conseils de photo protection. Pour les transplantés présentant des tumeurs multiples, la mesure la plus efficace est de diminuer l immunosuppression si cela est possible.

Les rétinoïdes per os peuvent réduire la survenue du nombre de CE, mais ils ne sont que suspensifs et entraînent des effets secondaires non négligeables. Destruction des lésions précancéreuses par différents procédés : Cryothérapie (azote liquide): traitement de référence par 1 ou 2 applications à 1 mois d intervalle. Chimiothérapie locale par 5FU 5% crème (Efudix ) (AAM - remboursée), 1 application par jour pendant 4 semaines. Photothérapie dynamique (AMM pour les kératoses actiniques et les CE in situ): l application d un produit photo sensibilisant suivi d une exposition à la lumière rouge entraîne une réaction photochimique avec inflammation et destruction des cellules anormales. Laser, nécessite une anesthésie locale et entraine une cicatrisation lente, douloureuse, souvent inesthétique et dyschromique.

Carcinome basocellulaire : Le traitement chirurgical est toujours privilégié. Le traitement chirurgical est toujours privilégié avec des marges d exérèses de 2 à 10mm selon le groupe pronostique. Un examen extemporané ou une chirurgie en deux temps comme pour le CE sont souhaitables pour le groupe de mauvais pronostic ou les chirurgies nécessitant une plastie. La radiothérapie (conventionnelle, curiethérapie ou radiothérapie de contact) ou l électrochimiothérapie (combinaison de l injection de chimiothérapie locale ou systémique à faible dose et d une électroporation tumorale permettant au cytotoxique de pénétrer efficacement dans la tumeur) sont des alternatives eficaces proposées en cas de : patient inopérable ou refusant la chirurgie tumeur inextirpable. Les traitements locaux ne sont réservés qu aux formes superficielles et sur les zones à faibles risques : cryochirurgie : à éviter sur les membres du fait d un retard de cicatrisation. Imiquimod: AMM pour les formes superficielles de petites tailles (< 2 cm), après confirmation histologique, par une application locale (pendant 8 heures) 5 jours par semaine pendant 6 semaines. L effet secondaire principal est une irritation locale. Le taux de guérison est estimé à 79%, le taux de récidive à 24 mois n est pas connu. La photothérapie dynamique n est utilisée que pour les formes superficielles après confirmation histologique. Depuis 2013, un traitement médical ciblé a une AMM pour traiter les CBC localement avancés pour lequel la chirurgie ou la radiothérapie ne sont pas appropriées et les rares formes métastatiques. Il s agit du vismodegib (Erivedge ), un inhibiteur de la voie sonic-hedhehog, qui est activée dans la grande majorité des CBC. Ce médicament est donné à la posologie de 50 mg/j et entraîne des réggressions tumorales importantes chez la plupart des patients. IL a également démontré une bonne efficacité chez les patients atteints de naevomatose basocellulaire, qui ont une mutation constitutive de la voie sonic-hedgehog. Cependant, de nombreux effets secondaires sont associés à la prise de ce médicament et en limitent la prescription, notamment, chez les sujets âgées, qui représentent la majorité des patients : asthénie, anorexie, dysgueusie, crampes musculaires, alopécie sont les plus fréquement rapportés. Par ailleurs, ce médicament est tératogène et une grrande prudence doit ête apportée lors de sa prescription vis-à-vis de ce risque majeur (voir information de sécurité émise par l agence nationale de sécurité du médicament le concernant).

Surveillance. Une surveillance clinique régulière annuelle est recommandée à vie. Pour les CE et CBC de mauvais pronostic ou récidivant la surveillance sera la première année trimestrielle puis semestrielle l année suivante puis annuelle à vie. Le but de la surveillance est de dépister une récidive locale ou ganglionnaire pour les CE, mais aussi l apparition de nouveaux carcinomes cutanés. En effet, le risque de nouveau carcinome cutané après le premier est de 35% à 3 ans et de 50% à 5 ans. Des examens d imageries (échographie, scanner, IRM) sont utiles uniquement pour la surveillance des tumeurs ayant nécessité une reconstruction chirurgicale complexe. Mélanome. Le mélanome est une tumeur maligne développée à partir des mélanocytes situés dans la couche supra-basale de l épiderme et responsables de notre pigmentation cutanée. Épidémiologie. Le mélanome affecte tous les âges, mais est exceptionnel avant la puberté. Le pic d incidence se situeautour de 50 ans. Le sex-ratio est de 1. La localisation cutanée prédomine fortement, mais des mélanomes oculaires et muqueux sont possibles. On enregistre depuis les années 1950 une augmentation de l incidence avec un doublement tous les 10 ans dans les pays à population blanche. Des différences d incidence sont observées en fonction de la latitude (exposition au soleil) et des caractéristiques ethniques des populations. L Australie détient le record avec 40 à 50 nouveaux cas pour 100 000 habitants et par an. En France, on estime à 7000 le nombre de nouveaux cas/an et à 1500 le nombre de décès par mélanome/an. La mortalité augmente moins que l incidence, et la survie à 5 ans est passée de 50 % à 80 % entre 1950 et 2000 ce qui peut être probablement attribué à un diagnostic plus précoce. Les actions de prévention semblent donc efficaces et doivent être poursuivies voire renforcées car le nombre de mélanomes à haut risque évolutif, lui, reste constant. Facteurs de risque Exposition solaire et aux rayonnements ultraviolets. Contrairement aux carcinomes épithéliaux où l exposition solaire chronique et prolongée est en cause, dans le cas du mélanome ce sont les expositions intermittentes et intenses notamment dans l enfance qui sont mises en cause. L augmentation d incidence est essentiellement

liée aux modifications des comportements à partir des années 1950. Les UVB, mais aussi les UVA (cabine de bronzage ou thérapeutique dermatologique) sont incriminés. Les mélanomes de Dubreuilh, survenant sur les zones photo-exposées des sujets âgés, sont plutôt liés aux expositions chroniques cumulatives, comme les carcinomes. Les mélanomes des paumes, des plantes et des muqueuses ne sont pas directement liés aux UV. Il existe une prédisposition familiale pour environ 10 % des mélanomes, définie par l atteinte au moins de 2 personnes dans une même famille. Deux gènes de prédisposition sont connus : CDKN2A ou p16 et CDK4, mais on ne retrouve des mutations de ces gènes que dans 10 à 20% des cas familiaux, il existe donc d autres gènes de prédisposition, encore inconnus. Les patients développant un mélanome dans un contexte familial, le font plus précocement que dans la population générale et ont un risque plus important de mélanomes multiples. En dehors de ces deux différences les mélanomes familiaux ou sporadiques partagent les mêmes facteurs pronostiques, évolutifs ou histologiques. Les patients de phototype clair I et II ont un risque plus élevé. Néanmoins les populations noires (phototypes V-VI) peuvent aussi développer un mélanome notamment muqueux ou acral (paumes, plantes). Le «syndrome du naevus atypique» est défini par la présence de naevus en grand nombre (N>50), souvent de grande taille (>6 mm de diamètre), avec des caractères atypiques (asymétrie, bords irréguliers, polychromie). On retrouve souvent un terrain familial. Ces patients nécessitent une surveillance régulière. Les naevus congénitaux ont un risque de transformation qui croit avec leur taille. Ceux de grande taille (par définition > 20 cm de diamètre) ont un risque plus élevé et leur exérèse préventive serait souhaitable. Par contre l attitude par rapport aux naevus congénitaux de taille inférieure reste discutée. Lles génodermatoses (xeroderma pigmentosum) prédisposent aux cancers épithéliaux et au mélanome. L immunodépression : l incidence du mélanome est plus élevée chez les greffés d organe (risque multiplié par 1.6 à 3.5 en Europe). Diagnostic. Le diagnostic de mélanome est clinique mais il doit être confirmé par l examen anatomopathologique, qui conditionne la décision thérapeutique et l évaluation du pronostic. Clinique. La majorité des mélanomes apparaissent de novo, mais ils peuvent aussi se développer sur un naevus préexistant. Le diagnostic clinique repose sur l analyse morphologique de la lésion cutanée pigmentée et sur son évolutivité rapportée par le patient. On utilise souvent l abécédaire (ABCDE) :

Les mélanomes se présentent sous forme de lésions Asymétriques (A), à Bords irréguliers (B), encochés ou polycycliques. La Couleur (C) est inhomogène avec des nuances du brun au noir, on retrouve parfois des zones dépigmentées, blanches correspondant à des zones de régression. Parfois la tumeur est entourée d un halo inflammatoire. Le Diamètre (D) est souvent supérieur à 6 mm (critère non spécifique). Le principal critère est la notion d évolutivité ou d Extension (E), caractérisée par tout changement en taille, forme, relief et couleur notée par le patient ou observée par l examen comparatif de photographies dans le suivi d un patient. Chez des patients ayant un grand nombre de naevus, la lésion suspecte est différente des autres, qui en général se ressemblent entre eux (notion du «vilain petit canard»). Ainsi toute lésion suspecte apparue récemment ou un naevus se modifiant doit être retirée pour analyse anatomopathologique. La biopsie exérèse doit être complète avec des marges de 2 mm, et bien orientée. Une simple biopsie n est réalisée que dans des circonstances exceptionnelles (lésions de grande taille avec exérèse délabrante ou très affichante). Histologie. L histologie affirme le diagnostic de malignité et renseigne sur les principaux facteurs pronostiques : l épaisseur de la tumeur, l existence d ulcération ou de zones de régression, et le type de mélanome. En cas de doute sur l origine des cellules tumorales, la nature mélanocytaire de la tumeur est confirmée en mettant en évidence du pigment mélanique (coloration Fontana) ou par immunohistochimie à l aide de marqueurs (protéine S 100, HMB 45, melan A). Le mélanome se développe le plus souvent en 2 temps : dans un premier temps, l extension est «horizontale» ou radiale, faite de mélanocytes atypiques regroupés en nappe ou en thèque, disposés irrégulièrement le long de la membrane basale. dans un second temps elle est «verticale» avec invasion du derme superficiel puis profond puis de l hypoderme, des mélanocytes tumoraux associés parfois à un infiltrat inflammatoire. Le degré d invasion est mesuré par : la classification de Clark (5 niveaux d invasion en profondeur de l épiderme à l hypoderme) l indice de Breslow (mesurant à l oculaire micrométrique l épaisseur comprise entre les cellules superficielles de la couche granuleuse épidermique et la cellule maligne la plus profonde). Cet indice est directement corrélé au pronostic, et est parfois sous évalué en cas de régression ou sur l analyse d une biopsie, ne prenant pas en compte la totalité de la tumeur. Le compte rendu histologique doit mentionner l existence ou non d une ulcération, d un neurotropisme et de signes de régression (infiltrat inflammatoire avec nombreux melanophages). Classification anatomoclinique Mélanomes avec phase d extension horizontale : le mélanome superficiel extensif (SSM ou superficial spreading melanoma) est le plus fréquent (60 à 70 %). Son évolution est initialement intra épidermique horizontale avant une phase d invasion dermique verticale. (image 5a, 5b, 5c et 5d)

le mélanome de Dubreuilh (5 à 10 %) siège sur les zones photo exposées (surtout le visage), et touche particulièrement les sujets de plus de 60 ans. L évolution horizontale peut être très prolongée. le mélanome acral lentigineux (2 à 10 %) siège sur extrémités et ongles. (image 5e et 5f) les mélanomes des muqueuses buccales ou ano-génitales. Mélanomes sans phase d extension horizontale les mélanomes nodulaires (10 à 20 %). L évolution est rapidement verticale et donc invasive. mélanome achromique : certains mélanomes ne sont pas pigmentés, il est donc important d y penser devant des tumeurs bourgeonnantes achromiques. Diagnostic différentiel. Il se fait avec toutes les lésions pigmentées cutanées, les naevus atypiques, les kératoses séborrhéiques, les carcinomes basocellulaires tatoués, les angiomes thrombosés pouvant simuler un mélanome nodulaire. Classification. Deux classifications internationales sont actuellement utilisées, la 5 et la 6 édition de la classification AJCC/UICC (American Joint Committee on Cancer/Union Internationale Contre le Cancer). La 6 édition est une classification pronostique basée sur les courbes de survie. La classification antérieure était d avantage une classification d indication thérapeutique et elle reste donc très utilisée car pertinente dans la prise en charge du patient. Ces deux classifications regroupent schématiquement 4 stades : Stade I Stade II Stade III Stade IV Tumeur initiale de bon pronostic (faible épaisseur ou non ulcérée) Tumeur initiale de moins bon pronostic (épaisseur > 1 mm avec ulcération) Envahissement locorégional (métastases en transit ou atteinte du premier relais ganglionnaire) Apparition de localisations viscérales et/ou cutanées à distance du premier relais ganglionnaire.

Facteurs pronostiques. Le pronostic et les facteurs de mauvais pronostic du mélanome, résumés dans le tableau 4 sont fonction du stade. Tableau 4: facteurs pronostiques des mélanomes en fonction du stade clinique FACTEURS DE RISQUE STADE I/II STADE III STADE IV HISTOLOGIQUE Epaisseur (Breslow) élevée Présence d une ulcération Type nodulaire Ganglion sentinelle + (fait passer au stade III) Nombre de ganglions + LDH élevé CLINIQUE Sujet jeune Sexe masculin Localisation acrale, muqueuse Localisation des métastases (ganglion, peau, poumon de meilleur pronostic ) Traitement du mélanome. Le mélanome est un des cancers pour lequel la survie à 5 ans est la plus élevée: avec plus de 80% de survie à 5 ans, mais cela est essentiellement lié aux mélanomes diagnostiqués à des stades précoces de la maladie. En revanche, au stade métastatique, le pronostic reste beaucoup plus sombre. Aucun traitement adjuvant n a encore fait la preuve de son efficacité sur la survie globale. La prise en charge du mélanome doit donc être optimale au stade de la lésion initiale. Celle-ci a fait l objet d une conférence de consensus, précisant les modalités d exérèse et de surveillance des mélanomes primitifs. Stades I et II Après confirmation histologique du diagnostic de mélanome sur la pièce d exérèse de la lésion suspecte, la prise en charge est stéréotypée avec : bilan d extension initial clinique (examen minutieux de l ensemble du tégument) et des aires ganglionnaires. Les investigations radiologiques restent des options. La plupart des équipes s accordent à réaliser un bilan initial avec radiographie thoracique et échographie abdominale. Un bilan par scanner cérébral, thoraco-abdominopelvien et échographie des aires ganglionnaires peut être proposé pour les mélanomes de mauvais pronostic (indice de Breslow supérieurs à 2 mm). traitement chirurgical: exérèse large dont les marges sont fonction de l indice de Breslow. (tableau 5)

analyse du ganglion sentinelle n est pas recommandée de façon systématique. Elle peut être réalisée par des équipes entraînées et dans le cadre d essais thérapeutiques ou de protocoles d évaluation pour les mélanomes d épaisseur supérieurs à 1 mm (le pourcentage de ganglions envahis est en effet corrélé à l indice de Breslow). Le statut du ganglion sentinelle a une valeur pronostique puissante mais l évidemment ganglionnaire qui est classiquement effectué à la suite d un ganglion sentinelle positif n est pas aujourd hui considéré comme un standard thérapeutique. En particulier, pour les patients présentant des micro métastases de taille inférieure à 0.1 mm, qui semblent avoir un pronostic identique aux patients ayant un ganglion sentinelle négatif. surveillance clinique avec examen complet et éducation du patient à l auto dépistage d un nouveau mélanome ou d une récidive. Les examens radiologiques notamment l échographie des aires ganglionnaires de drainage, ne sont proposés que pour les mélanomes stade II. (tableau 5) prévention, s appuie sur la photo-protection. L exérèse préventive des naevus n a pas d utilité en dehors des naevus atypiques pour lesquels il existe un doute diagnostique ou les grands naevus congénitaux (à réaliser dès les premiers jours de vie de préférence). Traitement adjuvant : l interféron est le seul traitement à avoir l AMM, Interféron -2a (Roféron ) pour les mélanomes dont l indice de Breslow>1.5 mm: 3 millions d unités x3/semaine en sous cutané pendant 18 mois. Le bénéfice de l interféron reste très controversé car la plupart des essais n objectivent pas de gain en survie globale (objectif principal d un traitement adjuvant) mais un gain en survie sans récidive. Par ailleurs, ce traitement, est assorti d une morbidité non négligeable. Stade III défini par une atteinte locorégionale soit par des métastases en transit et/ou une atteinte du premier relais ganglionnaire : un bilan d extension clinique et radiologique par scanner cérébral, thoracique et abdominopelvien afin d éliminer une extension métastatique viscérale qui modifierait la prise en charge et assombrirait le pronostic. Ce bilan peut être complété si besoin par une échographie locorégionale de la zone de drainage et un examen par TEP-FDG (PET scan). un traitement chirurgical. Pour les récidives en transit, une exérèse large emporte si possible la région allant du mélanome initial à la récidive en transit. Pour les récidives ganglionnaires un curage carcinologique le plus large possible est préconisé. un traitement adjuvant par chimiothérapie ou radiothérapie n a pas montré d intérêt en terme de survie globale ou de survie sans récidive. L interféron -2b (Introna ) haute dose a une AMM pour les mélanomes avec envahissement ganglionnaire microscopique ou macroscopique: 20 millions d unités/m2/jour en intraveineux 5jours/7 pendant 1 mois puis 10 millions d unités/m2 en sous cutané x3/semaine 11 mois (schéma Kirkwood). Le bénéfice de l interféron semble porter sur les patient ayant une faible masse tumorale, stade II ou III microscopique (c est à dire ganglion sentinelle positif, mais pas de ganglion palpable). Ses modalités d administration contraignantes, ses effets secondaires invalidants et son bénéfice incertain sur la survie globale expliquent que ce traitement ne soit pas largement prescrit. Des essais thérapeutiques sont encouragés afin de trouver un traitement adjuvant efficace. Actuellement l ipilimumab, un anticorps anti-ctla-4 est évalué au cours d un essai multicentrique international de phase III versus observation. Un autre essai évalue l intérêt d une vaccination par la protéine MAGE3 (vaccination antitumoral) vs observation. chimiothérapie sur membre isolé : Pour les mélanomes des membres, elle permet des réductions tumorales objectives dans 45 à 80%. Un évidement ganglionnaire peut être réalisé dans le même temps opératoire. Les complications sont surtout locales, à type d œdème inflammatoire, de douleurs, de sclérose parfois invalidante pour la mobilité du membre. L amélioration de la survie globale n a pas été démontrée. Stade IV

Le mélanome a un potentiel métastatique élevé et ubiquitaire. La survie moyenne en phase métastatique est de 25% à un an, 6% à 5 ans avec une médiane de 7.5 mois influencée par le site des localisations et le taux de LDH. La chirurgie est, même à cette phase métastatique, à proposer quand les lésions tumorales sont accessibles à une exérèse complète et sont unique ou en nombre réduit. Il faut s assurer de l absence d évolution rapide de la maladie avant d opérer un patient au stade IV car le risque est élevé de voir apparaître d autres métastases après quelques mois. On conseille donc d attendre au moins 2 à 3 mois et faire un nouveau bian d évaluation avant se s engager dans une intervention chirurgicale lourde.. La radiothérapie est proposée essentiellement dans les localisations cérébrales et osseuses à visée palliative et antalgique. La radiothérapie stéréotaxique donne de bons résultats dans certaines localisations cérébrales. De nombreuses molécules de chimiothérapie en monothérapie ou en association ont été testées avec des résultats équivalents et médiocres de l ordre de 10 à 25% de réponses (le plus souvent de courte durée) sans gain sur la survie globale. Les polychimiothérapies ont des taux de réponse parfois plus élevés au prix d effets secondaires plus élevés et sans bénéfice en terme de survie. En pratique, les principales drogues utilisées en monothérapie étaient : la dacarbazine était jusqu à présent considérée comme le traitement de première intention, la fotémustine est plutôt proposée en cas de localisations cérébrales, car elle passe efficacement la barrière hémato-méningée (comparée à la dacarbazine, les taux de réponse et la survie globale sont néanmoins identiques). le témozolomide, analogue de la dacarbazine, mais d administration orale a été comparé à la dacarbazine, montrant un taux de réponse, de survie globale, et des effets secondaires équivalents. Le témozolomide n a pas encore d AMM dans le mélanome mais il est déjà couramment utilisé. L interféron n a pas d AMM à ce stade de la maladie. L interleukine 2 à forte dose avec une toxicité importante a montré des taux de réponses de 10 à 20% avec parfois de longues survies chez les patients répondeurs. L association cytokines et chimiothérapies augmentent les taux de réponses au prix d une toxicité importante et sans bénéfice sur la survie globale. Il existe une AMM pour l IL2 aux Etats-Unis. Thérapies ciblées du mélanome métastatique Les inhibiteurs de BRAF : Environ 50% des mélanomes sont porteurs d une mutation de la sérine thréonine kinase BRAF, située en aval des protéines RAS sur la voie des MAP-kinases. Deux inhibiteurs spécifiques de BRAf sont sur le marché : le vémurafenib (Zelboraf) et le dabrafenib (Tafinlar). Ils s administrent par voie orale. Les réponses objectives sont observées chez 50 à 60% des patients et la srurvie sans progression est d environ 6 à 8 mois. Ces médicaments ont démontré un bénéfice indiscutable en comparaison à la chimiothérapie, avec des survie globales de 17 à 20 mois, mais les résistances secondaires sont la règle et apparaissent en général en moins d un an. La tolérance est assez bonne. Les effets secondaires les plus fréquents sont éruptions cutanées, hyperkératoses palmo-plantaires, asthénie, diarrhées, fièvre, arthralgies, et de facon étonnante, la survenue de tumeurs cutanées, bénignes (papillomes) borderline (kératoacanthomes ou naevus atypiques) ou malignes (crcinoems épidermoïdes cutanés, nouveaux mélanomes). Ces dernieres affets sont liés à une activation paradoxale de la voie des MAP-kinases dans les cellules n ayant pas de mutation de BRAF. Les inhibiteurs de MEK

Le trametinib (MEKINIST), inhibiteur de MEK, tyrosine kinase en aval de BRAF sur la voie des MAP kinases a également obtenu un AMM récente car il a démontré un bénéfice en terme de survie sans progression par rapport à la chimiothérapie et un taux de réponses objectives de 22% chez les patients ayant une mutation de BRAF. Cependant, actuellement il n est pas remboursé paar la sécurité sociale. D autres anti-mek sont en cours de développement. Les effets secondaires des anti-mek sont fréquents mais rarement de grade élevés : cutanés (folliculite, paronychies, alopécie), diarrhées, choriorétinopathies, diminution de la fraction d éjection du ventricule gauche. En combinant un inhibiteur de BRAF et un inhibiteur de MEK, les taux de réponse dépassent 60% et les résistances sont retardées, avec des survies sans progression auteour de 10 mois. Ces combinaison auront très prochainement une AMM en Europe vraisemballblement, comme c est déjà le cas aux USA. L immunothérapie du mélanome : Le premier médicament qui a démontré un gain de survie chez les patients atteints de mélanome métastatique est l ipilimumab (Yervoy), une immunothérapie non spécifique, bloquant CTLA-4, qui est exprimé sur els lymphocytes et qui a une fonction immunosuppressive. Ce médicament s administre par voie iv, en 4 injection de 3 mg/ :kg espacées de 3 semaines. Les réponses sont rares mais de longue durée, environ 20% des patients tirent un bénéfice de ce traitement, et on peut observer des progression initiale au début du traitement, suivies par des réponses dans un deuxième temps, ce qui a conduit à proposer des critères d évaluation adaptés à ces reponses différées, appelées «immune related response criteria» qui comportent notamment la nécessité de confrimer les progressions tumorales par une nouvelle évaluation 4 semaines au moins après celle qui montre une premiere progression. Les effets secondaires sont fréquents et de grade 3 ou 4 dans 22% des cas. Ils sont d ordre immunologique : éruption cutanées, colites, hépatites, endocrinopathies. Ils doivent être reconnus et traités rapidement par traitements symptomatiques et, en cas de persistance ou de grade élevé, par corticoides, voire immunosuppressseurs plus puissants. De nouvelles immunothérapies, reposant sur le blocage d un autre récepteur lymphocytaire immunosuppresseur ou de son ligand : PD-1 (programed cell-death recepetor 1) et PDL-1 sont en développement rapide et l un d entre eux a récemment obtenu une AMM aux USA (pembrolizumab ; Keytruda) et un autre au Japon (nivolumab, Opdivo). Ces anticorps ont des taux de réponse autour de 30 à 40% et sont beaucoup moins toxiques que l ipilimumab. Ils seront probablement sur le marché dans un avenir proche. Références 1. Institut National du Cancer www.e-cancer.fr 2. Prise en charge diagnostique et thérapeutique du carcinome basocellulaire de l adulte. Recommandations. ANAES Mars 2004. www.anaes.fr 3. Conférence de consensus sur la prise en charge du mélanome 2005. Ann Dermatol Venereol 2005;132:10S3-10S85. 4. Eggermont AM, Spatz A, Robert C. Cutaneous melanoma. Lancet. 2013 Sep 18. pii: S0140-6736(13)60802-8.

Tableau 5 : prise en charge du mélanome au stade locorégional. TUMEUR STADE MARGES SAINES BILAN RADIO* SURVEILLANCE CLINIQUE SURVEILLANCE RADIOLOGIQUE* TRAITEMENT ADJUVANT* SURVIE à 5ANS Mélanomes in situ 5 mm - Tous les ans - - 100% Mélanome de Dubreuilh Breslow <1mm 1.01 mm<b <2mm 2.01 mm<b<4 mm *IA si non ulcéré *IB si ulcéré *IB si non ulcéré *IIA si ulcéré *IIA si non ulcéré *IIB si ulcéré 1 cm - Tous les ans - - 100% 1 cm 1 à 2 cm - Tous les 6 mois- 5ans puis tous les ans - Tous les 6 mois- 5ans puis tous les ans Echographie zone de drainage 2 cm Echographie zone de drainage Tous les 3 mois 5ans puis tous les ans Tous les 3 mois 5ans puis tous les ans - - - Echographie zone de drainage tous les 3 à 6 mois 5 ans Echographie zone de drainage tous les 3 à 6 mois 5 ans >95% B>1.5 mm : IFN alpha2a 3 millions d unités x3/semaine 18 mois 90 à 50% Breslow > 4 mm *IIB si non ulcéré * IIC si ulcéré 2 à 3 cm Echographie zone de drainage Echographie zone de drainage TDM Cérébrale- TAP Tous les 3 mois 5ans puis tous les ans Echographie zone de drainage tous les 3 à 6 mois 5 ans Echographie zone de drainage TDM CTAP / PET scan tous les 3 à 6 mois 5 ans. 60% Métastases en transit ou ganglionnaire locorégionale III - Large (1 cm) - curage Echographie zone de drainage TDM CTAP PET scan Tous les 3 mois 5ans puis tous les ans Echographie zone de drainage TDM CTAP / PET scan tous les 3 à 6mois 5 ans. Interféron alpha2b 20 millions d unités/m2/jour IV 1 mois puis 10 millions d unités/m2 en SCx3/semaine 11 mois 50% * non systématique optionnel ou en fonction de la clinique ; TDM CTAP: tomodensitométrie cérébrale et thoraco-abdomino-pelvienne; IV: intraveineuse; SC: sous cutanée

Image 1 : kératoses actiniques (1a) avec début de transformation avec apparition d une infiltration (1b) - Image 1a - Image 1b - 21

Image 2a et b : carcinome épidermoïde in-situ ou Bowen - Image 2a - Image 2b - 22

Image 3 : carcinome épidermoide dans sa forme ulcéro-bourgeonnante (3a et 3b), forme kératosique (3c), plantaire de type verruqueux (3d), nodulaire (3e), muqueux vulvaire avec envahissement ganglionnaire (3f) - Image 3a - Image 3 b - 23

- Image 3c - - Image 3d - 24

- Image 3e - - Image 3f - 25

IMAGE 4 : carcinome baso-cellulaire de type nodulaire, perle (4a), type superficiel (4b), type sclérodermiforme (4c) sclérodermiforme pigmenté ou tatoué (4d), type mixte avec CBC nodulaire et sclérodermiforme (4e) et type térébrant (4f) - Image 4a - Image 4b - 26

- Image 4c - Image 4d - 27

- Image 4e - - Image 4f - IMAGE 5 : mélanome de type SSM avec phase de croissance verticale, nodulaire (5a et 5b), en phase de croissance horizontale (5c et 5d), mélanome des extrémités (acro-lentigineux) (5e et 5f) 28

- Image 5a - Images 5b - 29

- Image 5c - Image 5d - 30

- Image 5e 31

- Image 5f - 32