Remerciements 3 Introduction 5 chapitre 01 Sens de la mémoire mémoire du sens chez l adulte vieillissant 13 1. Vieillesse et vieillissement : à la recherche de définitions 14 2. Mémoire et sens 16 3. Mémoire et sentiment d identité 19 3.1. Être différent des autres 19 3.2. Rester le même dans le temps 19 4. Mémoire et communication 25 4.1. Dire des choses sur le monde 26 4.2. Dire des choses sur soi dans le monde et dans l interaction 28 5. Mémoire et récit de vie 29 5.1. Mais qu est-ce que le récit de vie? 30 5.2. Les effets du récit de vie 30 6. En guise de conclusion 32 6.1. La mémoire et le sens, une histoire sans fin 32 6.2. Une nécessaire interdisciplinarité 32 6.3. Au-delà de la mémoire le sens 34 7. Conclusion 35 chapitre 02 Les ressources adaptatives : de l anticipation involontaire aux stratégies conscientes 37 1. Les stratégies adaptatives acquises, fondements de l identité 38 2. La mémoire, un outil adaptatif à facettes multiples 40 2.1. La mémoire est orientée vers le futur 40 2.1.1. La mémoire permet d anticiper volontairement ou involontairement des perturbations 41 2.1.2. La mémoire anime le présent et en souligne les éléments nouveaux 42 2.1.3. Les événements sont groupés en épisodes uniques et classés en catégories 44 407
Du vieillissement cérébral à la maladie d Alzheimer 2.2. On trouve les traces de l expérience vécue à trois niveaux différents 44 2.2.1. Des ajustements fonctionnels et des synchronisations 45 2.2.2. Des habitudes émotionnelles et comportementales 46 2.2.3. Une mémoire pour trier et organiser les informations 47 2.2.4. La mémoire pour douter, animer et orienter la curiosité 49 2.2.5. Un outil pour inventer le futur et se le représenter 49 2.3. Mémoire, oubli et réorganisation 50 2.3.1. Des traces plus ou moins faciles à «corriger» 51 2.3.2. Mémoire vive et mémoire dormante 51 2.3.3. Remanier, c est tout à la fois enrichir et appauvrir les mémoires 52 2.4. Émotion et mémoire, une autre face des stratégies adaptatives 53 2.4.1. L émotion manifeste un effort d adaptation à un contexte 54 2.4.2. Les stimuli déclencheurs 55 2.4.3. Le stress dépend de l importance de la situation et de son évaluation 56 2.4.4. Des systèmes de mémoire «chauds et froids» 58 3. La mémoire, un produit de l activité cérébrale 58 3.1. Les représentations mentales émergent de l activation de circuits parallèles et séquentiels 59 3.2. Un mode de fonctionnement spécialisé pour rêvasser 62 3.3. Systèmes de mémoire ou mémoire de systèmes? 63 3.3.1. Des mémoires discrètes distribuées dans différentes structures 64 3.3.2. La mémoire épisodique est assemblée dans un circuit complexe 66 3.3.3. De l activité des neurones à la mémoire 68 3.4. La plasticité des circuits nerveux, base moléculaire de la mémoire 71 3.4.1. Des canaux membranaires particuliers 71 3.4.2. Avoir l âge de ses récepteurs NMDA 72 3.4.3. Neurogenèse 72 3.5. Vigilance et motivation affectent la mémoire 73 3.6. Les émotions déterminent la pertinence personnelle des mémoires 76 3.6.1. Les hormones qui assistent l effort modulent les activités cognitives 77 3.6.2. Le stress : une adaptation de crise au risque de la décompensation 78 3.6.3. L ocytocine peut favoriser l inscription de mémoires spécifiques 79 4. Conclusion 80 chapitre 03 Les ressources adaptatives : l épreuve du vieillissement 83 1. L âge, une négociation entre biologie et psychisme 84 2. Vieillissement des fonctions physiologiques 85 2.1. Une réduction des fonctions normatives 86 2.2. Affaiblissement des interactions avec l environnement 86 408
3. Transformation des fonctions mentales 89 3.1. Le codage épisodique : faiblesse des souvenirs et altération de vision prospective 89 3.2. Un fléchissement général de l agilité mnésique 90 3.3. Diminution de l attention au contexte et du rappel spontané 91 3.4. Le passé bien consolidé éclipse de plus en plus les souvenirs récents 92 3.5. Il est difficile de retrouver des informations isolées 92 3.6. Mémoire, attention, compréhension, habiletés posturales : des capacités interdépendantes 93 4. Évolution des ressources adaptatives émotionnelles 94 4.1. Le paysage émotionnel mental au cours de la vie 95 4.2. Les stratégies adaptatives physiologiques 97 4.2.1. L adaptation au froid 97 4.2.2. Les adaptations à l urgence 99 5. Préserver identité et sens de l action lorsque c est pertinent 99 5.1. Inscription corporelle de l identité 100 5.2. Les deux niveaux du sens de soi 101 5.3. Un sens pour les pratiques psycho-corporelles 102 6. Conclusion 102 chapitre 04 Plasticité et dégénérescence des circuits cérébraux dans le vieillissement et la maladie d Alzheimer 105 1. Définir le vieillissement cérébral 106 1.1. Introduction au vieillissement normal et pathologique 106 1.2. Structures vulnérables entorhino-hippocampiques et corticales 107 1.3. Structures vulnérables sous-corticales 111 1.3.1. Système cholinergique 111 1.3.2. Système noradrénergique 112 1.3.3. Système sérotoninergique 113 1.3.4. Système dopaminergique 113 2. Dépôts de peptide b amyloïde (Ab) et plaques séniles 114 2.1. Ab oligomères et toxicité synaptique 114 2.2. Plaques séniles et corrélations cliniques 115 2.2.1. Types de plaques séniles 115 2.2.2. Corrélations cliniques postmortem 117 2.3. Imagerie cérébrale du b peptide 118 3. Dégénérescence neurofibrillaire 118 3.1. Séquence de dégénérescence 119 3.1.1. Intraneuronale 119 3.1.2. Temporelle et régionale 120 3.2. Corrélations cliniques 121 409
Du vieillissement cérébral à la maladie d Alzheimer 3.3. Seuil entre vieillissement normal et pathologique 122 3.4. Le cerveau des centenaires 123 4. Mort neuronale et neurogenèse 125 4.1. Structures entorhino-hippocampiques et corticales 126 4.2. Structures sous-corticales 129 4.3. Neurogenèse dans l hippocampe 131 5. Plasticité neuronale au cours du vieillissement 133 5.1. L arborisation dendritique, support et limite de la plasticité 133 5.2. Modifications dendritiques et synaptiques 134 5.3. Modifications axonales 137 6. Vieillissement cérébral et démence 137 6.1. Une question de réseaux et de réserve cérébrale 138 6.2. Un nouveau paradigme 140 7. Conclusion 141 chapitre 05 Facteurs de risque génétiques et mécanismes moléculaires dans la maladie d Alzheimer 143 1. Lien entre plaque sénile, dégénérescence neurofibrillaire et mort neuronale : la cascade pathologique de la maladie d Alzheimer 144 2. Maladie d Alzheimer autosomique dominante : l hypothèse de la cascade amyloïde classique 144 2.1. Rôle du peptide Ab et de son précurseur 145 2.2. Mutations sur le gène du précurseur du peptide Ab 147 2.3. Mutations sur les gènes des présénilines 1 et 2 149 2.4. Rôle des présénilines 1 et 2 150 2.5. Modèles transgéniques app et ps1 et cascade neuropathologique 154 3. Facteurs de risques génétiques et métabolisme du peptide Ab 155 3.1. Équilibre entre production et dégradation du peptide Ab 155 3.2. Oligomérisation du peptide Ab et plaques séniles 156 3.3. Apolipoprotéine E4 comme facteur de risque 157 3.3.1. Rôle du gène de l apolipoprotéine E 157 3.3.2. Apo E4 comme facteur de risque 158 3.4. Hérédité complexe de la maladie d Alzheimer 160 4. Cibles moléculaires en aval de la cascade amyloïde 162 4.1. L hypothèse synaptique de la maladie d Alzheimer 162 4.2. Mitochondries, ATP et hypothèse du stress oxydatif dans la maladie d Alzheimer 166 4.3. Mort cellulaire par apoptose 167 4.4. Hypothèse neurovasculaire de la maladie d Alzheimer 168 4.5. Maladie d Alzheimer et phénomènes inflammatoires 168 410
5. Protéine Tau dans la maladie d Alzheimer : l hypothèse de la dégénérescence du cytosquelette neuronal 170 5.1. Structure de la protéine Tau 170 5.2. Génétique de la protéine Tau 172 5.3. Cascade neuropathologique et modèles transgéniques tau 172 6. Vers une vision intégrée : l hypothèse synapto-connexionniste 175 6.1. Hypothèses principales 175 6.2. Concilier les hypothèses 175 6.3. Hypothèse synapto-connexionniste 177 7. Des questions à éclaircir 178 8. Diagnostic et espoirs thérapeutiques 179 8.1. Marqueurs biologiques et utilité de tests génétiques 179 8.2. Stratégies thérapeutiques 180 9. Conclusion 181 chapitre 06 La mort neuronale : mécanismes d un phénomène naturel ou pathologique 183 1. La mort neuronale un phénomène naturel et pathologique 184 2. Mort neuronale naturelle lors du développement 184 2.1. Deux phases de mort neuronale massive 184 2.2. L utilité de la mort neuronale naturelle 185 2.2.1. Hypothèse 1 : accordage des nombres de neurones 185 2.2.2. Hypothèse 2 : élimination d erreurs de projection 185 2.3. Signaux de vie et de mort 186 3. Induction de la mort neuronale 187 3.1. La phase de signalisation extracellulaire 188 3.1.1. Des signaux favorisant la survie neuronale : les facteurs trophiques 188 3.1.2. Signaux inducteurs de la mort neuronale 189 3.2. La phase de transduction de signal 190 3.2.1. Cascades de signalisation 190 3.2.2. Mécanismes génétiques 191 4. L exécution de la mort neuronale 192 4.1. Mort cellulaire de type 1 apoptotique 192 4.1.1. Aperçu de la voie intrinsèque de l apoptose 194 4.1.1.1. Voie intrinsèque dépendante des caspases 195 4.1.1.2. Voie intrinsèque indépendante des caspases 196 4.1.2. Aperçu de la voie extrinsèque de l apoptose 196 4.1.3. Situations impliquant la mort cellulaire apoptotique dans le système nerveux 196 4.1.3.1. Développement 196 411
Du vieillissement cérébral à la maladie d Alzheimer 4.1.3.2. Ischémie cérébrale et excitotoxicité 196 4.1.3.3. Maladies neurodégénératives 197 4.2. Mort cellulaire de type 2 autophagique 198 4.2.1. Différents types d autophagie 198 4.2.2. Aperçu des mécanismes moléculaires de l autophagie 200 4.2.3. Autophagie dans l exécution de la mort 201 4.2.4. Situations impliquant l autophagie dans la mort cellulaire dans le système nerveux 203 4.2.4.1. Développement 203 4.2.4.2. Excitotoxicité et ischémie cérébrale 203 4.2.4.3. Maladies neurodégénératives 204 4.3. Mort cellulaire de type 3 nécrotique 205 4.3.1. Définition 205 4.3.2. Situations impliquant la mort cellulaire nécrotique dans le système nerveux 206 4.3.2.1. Développement 206 4.3.2.2. Excitotoxicité et ischémie cérébrale 206 4.3.2.3. Maladies neurodégénératives 207 4.4. Interconnexions entre les différents types de morts cellulaires 207 4.4.1. Interconnexions entre autophagie et apoptose 207 4.4.2. Interconnexions entre autophagie et nécrose 208 4.4.3. Interconnexions entre nécrose et apoptose 208 5. Conclusion 209 chapitre 07 Facteurs de risque et de protection 211 1. Le risque de vivre 212 1.1. Facteurs de risque et de protection 212 1.2. Données épidémiologiques 214 1.3. Émergence d un nouveau concept : le vieillissement extrême 215 1.4. Maladie d Alzheimer et vieillissement 216 2. Facteurs de risque cardio- et cérébro-vasculaires 217 2.1. Données épidémiologiques 217 2.2. Mécanismes cérébraux 218 2.3. Diabète 219 2.4. Tabagisme 220 2.5. «French paradox», radicaux libres et consommation d antioxydants 221 3. Facteurs de risque hormonaux 225 3.1. Ménopause et déficit en oestrogènes 225 3.2. Andropause et déficit en androgènes 227 3.3. Stress et rôle des glucocorticoïdes 227 4. Facteurs de risque inflammatoires 229 4.1. Études épidémiologiques ; consommation d anti-inflammatoires 229 4.2. Mécanismes inflammatoires dans la maladie d Alzheimer 230 412
5. Facteurs de risque environnementaux 231 5.1. Traumatismes crâniens et anesthésie 232 5.2. Exposition à l aluminium et autres métaux 233 6. Facteurs de risque psychosociologiques 233 6.1. Antécédents psychiatriques 234 6.2. Niveau socioprofessionnel et éducatif 235 6.3. Exercice cognitif et physique 236 7. Conclusion 237 chapitre 08 Vieillissement cérébral pathologique : les pathologies démentielles 239 1. Introduction 240 2. Le dépistage des troubles cognitifs 240 2.1. Rationnel épidémiologique 240 2.2. Rationnel clinique 241 3. Syndrome démentiel : définition et diagnostic positif 243 3.1. Définition(s) du syndrome démentiel 243 3.2. Critères diagnostiques (DSM/ICD) 244 4. Examens cliniques et paracliniques à l appui du diagnostic 245 4.1. Examens de dépistage 245 4.1.1. Mini-mental State Exam 245 4.1.2. Échelle de Blessed 250 4.1.3. Autres tests 251 4.1.4. Test des cinq mots 252 4.2. Examen clinique (Small et al., 1997 ; Waldemar et al., 2007 ; Burns & Iliffe, 2009b, 2009a) 253 4.2.1. Anamnèse 253 4.2.2. Examen physique 253 4.3. Examens de laboratoire 254 4.4. Les apports de la psychopathologie quantitative 256 4.4.1. Évaluation neuropsychologique : 256 4.4.2. Déficits cognitifs liés aux démences 257 4.4.3. Les symptômes non cognitifs affectifs et comportementaux 260 4.5. Imagerie cérébrale dans les démences 261 4.5.1. Imagerie cérébrale structurelle 261 4.5.2. Imagerie cérébrale fonctionnelle : 262 4.5.3. Imagerie fonctionnelle dans les démences : 263 4.6. Entretien avec les proches, évaluation du support familial et social 264 5. Diagnostic différentiel des troubles cognitifs 264 5.1. Dépression 264 5.2. Troubles cognitifs légers (Mild Cognitive Impairment MCI) 265 413
Du vieillissement cérébral à la maladie d Alzheimer 6. Clinique des différents types de démences 267 6.1. Démences de type Alzheimer (tableaux 8.4, 8.5 et 8.6) 267 6.2. Démences vasculaires (tableau 8.7) 270 6.3. Dégénérescences fronto-temporales (tableau 8.8) 272 6.4. Démence à corps de Lewy (Tableau 8.9) 274 7. Conclusion 275 chapitre 09 Prise en charge globale et thérapies actuelles de la démence de type Alzheimer 277 1. Le traitement procognitif 278 1.1. De l empirisme à une approche scientifique 278 1.1.1. Médicaments à visée cérébrovasculaire 278 1.1.2. Médicaments à visée métabolique ou substances nootropiques 279 1.1.3. Médicaments à visée psychostimulante 279 1.2. L approche scientifique moderne : les neurotransmetteurs 279 1.2.1. Hypothèse cholinergique de la MA 279 1.2.2. Les précurseurs de l acétylcholine et les agonistes acétylcholinergiques 280 1.3. Les inhibiteurs de l acétylcholinestérase (IAChE) 280 1.3.1. Donépézil 281 1.3.2. Rivastigmine 281 1.3.3. Galantamine 282 1.4. Les conditions, les règles et les limites du traitement aux inhibiteurs de l actylcholinestérase 283 1.4.1. Sélection des patients dans les essais cliniques 283 1.4.2. Diagnostic précis et précoce 283 1.4.3. Stades de la MA 284 1.4.4. Répondeurs et non-répondeurs 284 1.4.5. Autres médications 284 1.4.6. Les limitations par les caisses-maladie 285 1.4.7. Contrôles réguliers 285 1.4.8. Arrêt du traitement 285 1.5. Mémantine 287 1.6. Autres agents procognitifs 287 1.6.1. Anti-oxydants 288 1.6.2. Autres substances 288 1.7. Le traitement des MCI 290 1.8. Conclusion et perspectives 290 2. Le traitement des troubles non cognitifs 291 2.1. Les traitements médicamenteux 292 2.1.1. Les états dépressifs 293 2.1.2. Les médicaments antidépresseurs 294 414
2.1.3. Thérapie électroconvulsive 295 2.1.4. Les états anxieux 295 2.1.5. Les symptômes psychotiques 296 2.1.6. Les troubles du comportement stricto sensu 297 2.1.7. Agitation, agressivité et syndromes de désinhibition 297 2.1.8. Les troubles du sommeil 298 2.1.9. Apathie et manque de motivation 299 2.2. L approche ciblée sur le malade 299 2.2.1. Traitement des comorbidités excessives 299 2.2.2. Élimination des facteurs perturbateurs de l environnement physique 300 2.2.3. Approches psychothérapeutiques 301 2.3. L approche ciblée sur l entourage du malade 303 2.4. Attitude préventive 305 3. Conclusion 306 chapitre 10 Regard anthropologique sur le vieillissement cérébral et la maladie d Alzheimer 309 1. Introduction 310 2. La maladie d Alzheimer, une pathologie de notre temps 311 3. Connaître la maladie, découvrir les facteurs pathogéniques : deux voies d approche de la réalité qui prend corps entre le normal et le pathologique 315 4. Le marquage identitaire de la personne âgée atteinte de troubles cognitifs 320 5. Penser la différence entre vieillissement sain et vieillissement cérébral pathologique : une nécessité culturelle 325 6. Le phénomène Alzheimer : illustration d un fait social total 326 7. La question anthropologique soulevée par le phénomène Alzheimer : le rapport au vieillissement 328 8. Conclusion 330 Glossaire 333 Bibliographie 337 Index 397 Les auteurs et éditeurs 405 Table des matières 407 415