Ebola Virus Disease in West Africa The first 9 Months of the Epidemic and Forward Projections The New England Journal of Medicine, octobre 2014 WHO Ebola Response Team Réunion de DES Besançon 21 novembre 2014 Marie Barba-Vasseur 1
Plan Contexte et objectifs Méthodes Résultats Discussion Conclusion Point sur l actualité de l épidémie 2
Contexte et objectifs 3
Contexte Le virus Ebola provoque une maladie aiguë et grave, souvent mortelle si elle n est pas traitée. La maladie à virus Ebola est apparue pour la 1 ère fois en 1976 au Soudan et en République Démocratique du Congo. La flambée qui sévit actuellement en Afrique de l Ouest est la plus importante et la plus complexe depuis la découverte du virus. Elle a produit plus de cas et de décès que toutes les précédentes flambées réunies. L épidémie aurait débutée en Guinée, en décembre 2013. Les 1 ers cas ont été notifiés en mars 2014. 4
Contexte Sénégal En septembre 2014 : - 4507 cas confirmés et probables d EVD - 2296 décès Guinée Sierra Leone Libéria Nigéria 5
Contexte Le 8 août 2014, le Directeur général de l OMS a déclaré que cette flambée constituait une urgence de santé publique de portée internationale. Mi-septembre, 9 mois après le 1 er cas d EVD, le nombre de cas notifiés ne cesse d augmenter, malgré les efforts multinationaux pour contrôler l étendue de l infection. L épidémie est devenue si importante que les 3 pays les + affectés (Guinée, Libéria et Sierra Leone) doivent faire face à un énorme challenge pour mettre en œuvre des mesures de contrôle à l échelle exigée pour stopper la transmission. 6
Contexte Transmission du virus Ebola : Transmission interhumaine par contact direct avec sang, sécrétions, organes ou liquides biologiques de personnes infectées ou matériaux contaminés. 7
Contexte La transmission du virus Ebola peut être stoppée grâce à la combinaison de différents éléments : diagnostic précoce surveillance et recherche des contacts isolement et prise en charge médicale des cas services de laboratoire de qualité inhumations sans risque mobilisation sociale 8
Objectifs de l étude Documenter les caractéristiques cliniques et épidémiologiques de l épidémie de maladie à virus Ebola en Afrique de l Ouest sur les 9 premiers mois. Estimer le nombre de cas attendus pendant les semaines suivantes si les mesures de contrôle ne sont pas améliorées. 9
Méthodes 10
Méthodes 1. Surveillance Définition des cas : Cas suspect - forte fièvre + contact avec un cas suspect, probable ou confirmé d Ebola ou avec un animal mort ou malade - forte fièvre + au moins 3 des symptômes suivants : mal de tête, vomissements, anorexie, léthargie, douleur d estomac, douleurs articulaires ou musculaires, difficultés de déglutition, hoquet - saignement inexpliqué - décès soudain d une cause non expliquée Cas probable - cas suspect d EVD ayant été évalué par un clinicien - cas suspect décédé sans confirmation biologique mais ayant un lien épidémiologique avec un cas confirmé Cas confirmé cas suspect ou probable + un échantillon positif pour le virus Ebola 11
Méthodes 1. Surveillance Recueil des données cliniques et démographiques : Formulaire d enquête standardisé - complété pour tous les cas confirmés, probables ou suspects identifiés par un clinicien (+/- hospitalisés) ou lors de la recherche des cas contacts ; - en Guinée, au Libéria, au Nigéria ou en Sierra Leone. Complété par recueil d informations via des rapports de cas informels, des données de laboratoires et des registres d enterrements 12
Méthodes 1. Surveillance Recueil des données cliniques et démographiques : district de résidence district dans lequel la maladie a été rapportée âge, sexe signes et symptômes date de détection du cas date de début des symptômes nom de l hôpital date d hospitalisation date de décès ou de sortie d hospitalisation +/- informations sur les contacts potentiels avec des cas infectés +/- informations sur une possible exposition lors d obsèques 13
Méthodes 2. Manifestations cliniques et taux de létalité Calculs de fréquence des symptômes chez les cas confirmés et probables Evaluation des potentiels FDR de décès par un modèle de régression logistique chez les sujets pour lesquels l issue de la maladie (décès ou guérison) était connue Calcul du taux de létalité : nombre de décès par EVD nombre de cas d EVD avec issue de la maladie connue 14
Méthodes 3. Périodes clés caractérisant la progression de l infection période d incubation intervalle entre les premiers symptômes et l hospitalisation intervalle entre l admission à l hôpital et le décès ou la sortie d hospitalisation intervalle sériel ou intervalle intergénérationnel => des estimations séparées de ces paramètres ont été réalisées pour les professionnels de santé infectés 15
Méthodes 3. Périodes clés caractérisant la progression de l infection Période d incubation : Définition : délai entre l infection et les premiers symptômes - Seulement pour les cas confirmés ou probables se rappelant de la source potentielle d infection et de la date de l exposition. - Distinction entre les sujets avec exposition sur un seul jour et ceux avec exposition de plusieurs jours. - Etude de la distribution des périodes d incubation observées et modélisation de la distribution tenant compte du délai d exposition (fonction logarithmique). 16
Méthodes La formule suivante : i : indice des individus j : indice des jours d expositions pour chaque individu ϒ : fonction de densité de probabilité de la distribution gamma de paramètres α et β dij : délai enregistré entre l exposition et les 1ers symptômes à été utilisée pour adapter la distribution gamma à la durée des expositions. Remarque : un demi-jour a été ajouté à chaque délai d exposition pour tenir compte du fait que chaque délai avait été arrondi à un nombre entier de jours. 17
Méthodes 3. Périodes clés caractérisant la progression de l infection Intervalle sériel : délai entre le début de la maladie chez un cas index et le début de la maladie chez une personne infectée par ce cas index transmission maladie infection Intervalle intergénérationnel : délai entre l infection d un cas index et l infection d un patient infecté par le cas index 18
Méthodes 4. Quantification de la diffusion de l infection et projection des cas futurs Taux de reproduction de base : R0 : nombre moyen de cas secondaires résultants lorsqu un cas primaire est introduit au sein d une population non infectée (population dite entièrement susceptible). R0 = p c D avec p : probabilité de transmission de l infection au cours d un contact, c : nb moyen de contacts d un individu par unité de temps, D : durée moyenne de la phase infectieuse Si R0 > 1 : chaque cas génère en moyenne plus d un cas secondaire donc le nombre de cas à la génération n+1 est > à celui observé à la génération n. Correspond à un potentiel épidémique qui persiste tant qu il reste suffisamment de personnes réceptive à l infection dans la population. 19
Méthodes 4. Quantification de la diffusion de l infection et projection des cas futurs Taux de reproduction net ou effectif : Rt = R0 x S ou S est la proportion de sujets susceptibles à l infection dans la population au temps t => Un moyen de stopper la diffusion de l infection au sein d une population consiste à vacciner une certaine proportion de sujets pour que Rt < 1. => Les estimations de R0 et de Rt aident à évaluer l ampleur de l effort exigé pour contrôler la maladie. 20
Méthodes Modèle de base sous-jacent : L incidence quotidienne a été approchée par un processus de Poisson suivant l'équation : I(t),(t=0,,T) : incidence de début de la maladie à l instant t ω : distribution de l intervalle sériel Rt : taux de reproduction au temps t Il est ensuite possible de calculer la probabilité d observer k cas avec un début des symptômes à l instant t, conditionnellement à l incidence jusqu au temps t-1 : avec La probabilité L de la série temporelle observée (du temps 1 à T), conditionnellement à l incidence observée au temps 0 est : Cette probabilité étant connue, une distribution de Rt peut être obtenue. 21
Résultats 22
Résultats 1. Généralités Au total, 4507 cas confirmés et probables d EVD ont été recensés par l OMS entre le 30 décembre 2013 et le 14 septembre 2014. 718 cas confirmés et probables et 289 décès ont été recensés sur la période du 8 au 14 septembre seulement. Informations détaillées disponibles pour 3343 confirmés et 667 cas probables. Figure 1 - Incidence hebdomadaire des cas d EVD confirmés, probables et suspects. 23
Résultats 1. Généralités Âge médian des sujets souffrant d EVD : 32 ans, sans différence significative retrouvée de distribution de l âge selon les pays. 49,9 % des patients étaient de sexe masculin, sans différence significative retrouvée de répartition par sexe selon les pays. La sous-population des personnels médicaux et paramédicaux a été particulièrement touchée avec 318 cas et 151 décès rapportés avant le 14 septembre 2014. 24
Résultats 2. Origine géographique et diffusion de l infection Cercles gris : nombre total de cas confirmés et probables recensés dans chaque district. Cercles rouges : nombre de cas recensés pendant les 21 derniers jours de l étude. Figure 2 - Districts affectés par l EVD en Guinée, au Libéria et en Sierra Leone 25
Résultats 3. Manifestations cliniques Tableau 1 Signes et symptômes chez les cas probables et confirmés d Ebola avec statut clinique connu à l issue de l infection variable Tous patients Patients décédés Patients guéris OR (IC95%) nb/nb total (%) fièvre 1002/1151 (87,1) 746/846 (88,2) 256/305 (83,9) 1,34 (0,92-1,95) fatigue 866/1133 (76,4) 633/829 (76,4) 233/304 (76,6) 0,94 (0,68-1,28) perte d'appétit 681/1055 (64,5) 498/778 (64,0) 183/277 (66,1) 0,92 (0,69-1,23) vomissements 753/1114 (67,6) 566/816 (69,4) 187/298 (62,8) 1,19 (0,89-1,59) diarrhée 721/1099 (65,6) 555/813 (68,3) 166/286 (58,0) 1,42 (1,06-1,89) maux de tête 553/1035 (53,4) 407/757 (53,8) 146/278 (52,5) 1,03 (0,78-1,36) saignement inexpliqué 168/932 (18,0) 140/693 (20,2) 28/239 (11,7) 1,83 (1,20-2,90) hématémèse 26/670 (3,9) 20/503 (4,0) 6/167 (3,6) 1,07 (0,44-3,01) sang dans les selles 48/843 (5,7) 35/614 (5,7) 13/229 (5,7) 0,98 (0,52-1,96) saignement de nez 19/837 (2,3) 18/608 (3,0) 1/229 (0,4) 6,69 (1,35-121,32) saignements aux sites d'injection 20/833 (2,4) 19/605 (3,1) 1/228 (0,4) 6,51 (1,32-118,04) saignements vaginaux 14/431 (3,2) 13/290 (4,5) 1/126 (0,8) 6,0 (1,11-112,4) 26
Résultats 4. Taux de létalité nombre de décès par EVD nombre total de cas d EVD recensés = 37,7 % avec IC95% [36,1-39,2] => nb total de cas = 3747 => taux variable selon les pays (de 31,6% en Sierra Leone à 57,5 % en Guinée) => taux faible par rapport aux données historiques sur les épidémies d EVD nombre de décès par EVD nb de cas d EVD avec issue de la maladie connue = 70,8 % avec IC95% [68,6-72,8] => nb de cas avec statut à l issue de maladie connue = 1737 (46%) => taux proches de 70% en Guinée, au Libéria et en Sierra Leone et plus faible au Nigéria : 45,5 % [21,3-72,0] mais basé seulement sur 11 patients. 27
Résultats 4. Taux de létalité Taux de létalité chez les patients hospitalisés (n=1153) : 64,3 % [61,5-67,0] Taux de létalité chez les personnels de santé atteints : de 56,1% [41,0-70,1] en Guinée à 80,0% [68,7-87,9] au Libéria 28
Résultats 5. Périodes clés caractérisant la progression de l infection Période d incubation : Période d incubation moyenne : 11,4 jours Absence de variation selon les pays 95 % des sujets ont présenté des symptômes dans les 21 jours suivant l exposition Intervalle sériel : Intervalle sériel moyen : 15,3 ± 9,1 jours = intervalle intergénérationnel Figure 3 Période d incubation et intervalle sériel 29
Résultats 5. Périodes clés caractérisant la progression de l infection Délai moyen entre le début des symptômes et l hospitalisation : 5,0 ± 4,7 jours pas de différence significative pour le personnel soignant Délai moyen entre l admission à l hôpital et le décès : 4,2 ± 6,4 jours Délai moyen entre l admission à l hôpital et la sortie : 11,8 ± 6,1 jours Durée moyenne d hospitalisation : 6,4 jours 30
Résultats 6. Quantification de la diffusion de l infection et projection des cas futurs Tableau 2 Estimations des taux de reproduction de base et taux de reproduction pour les cas probables et confirmés d Ebola variable Guinée Libéria Nigéria Sierra Leone R0* Moyenne (IC 95%) 1,71 (1,44-2,01) 1,83 (1,72-1,94) 1,2 (0,67-1,96) 2,02 (1,79-2,26) Temps de doublement - jours (IC 95%) 17,53 (13,18-26,64) 15,78 (14,4-17,37) 59,75 (13,27- ) 12,84 (10,92-15,66) R** Moyenne (IC 95%) 1,81 (1,60-2,03) 1,51 (1,41-1,60) 1,38 (1,27-1,51) NC Temps de doublement - jours (IC 95%) 15,7 (12,9-20,3) 23,6 (20,2-28,2) 30,2 (23,6-42,3) *R0 moyen et temps de doublement associé estimés en utilisant un intervalle sériel de 15,3 jours et une fin de période au 30 mars 2014 pour la Guinée, 6 juillet pour le Sierra Leone et 24 août pour le Nigéria et le Libéria **R = valeur moyenne de Rt et temps de doublement associé estimés en utilisant un intervalle sériel de 15,3 jours pour la période du 21 juillet au 31 août 2014 31
Résultats 6. Quantification de la diffusion de l infection et projection des cas futurs Figure 4 Variations du taux de reproduction instantané Rt sur la période de l étude, selon les pays 32
Résultats 6. Quantification de la diffusion de l infection et projection des cas futurs D après les taux de reproduction constatés à la fin de la période d étude, et en faisant l hypothèse d absence de changement dans les mesures de contrôle de l infection, le nombre estimé de cas confirmés et probables cumulés au 2 novembre serait de plus de 20 000 sur les 3 pays (5740 en Guinée, 9890 au Libéria et 5000 en Sierra Leone). Le nombre réel de cas, incluant les cas suspects et ceux non détectés, devrait être encore plus élevé. 33
Discussion 34
Discussion Bien que l importance de l épidémie actuelle d EVD en Afrique de l ouest soit sans précédent, l évolution clinique de l infection et la contagiosité du virus sont semblables à ceux des précédentes poussées d Ebola. L hypothèse des auteurs pour expliquer l importance de cette épidémie ne réside pas dans les caractéristiques biologiques du virus mais plutôt dans les attributs des populations affectées et dans le fait que les efforts de contrôle ont été insuffisants pour interrompre la diffusion de l infection. 35
Discussion Les expériences lors des épisodes antérieurs d Ebola suggèrent que la transmission du virus peut être interrompue et l incidence réduite dans les 2 à 3 semaines après introduction des mesures de contrôle. R0 = 1,71 à 2,02 Le taux de transmission doit être un peu plus que divisé en 2 pour contrôler l épidémie. Une couverture d immunisation dépassant 50 % aurait le même effet. (R=R0 x proportion de sujets susceptibles) 36
Discussion Recommandations concernant les mesures de contrôle : La durée de période d incubation mesurée suggère qu un suivi de 21 jours des cas contacts est approprié. Afin de diminuer la transmission du virus en communauté, le délai entre les premiers symptômes et l hospitalisation (en moyenne 5 jours mais avec un maximum > 40 jours), doit être réduit. Etant donnée la durée moyenne de séjour ( 1 semaine) et l augmentation de l incidence hebdomadaire (995 nouveaux cas confirmés et probables recensés dans la semaine du 8 au 14 septembre), la capacité en lits est largement insuffisante (environ 610 lits pour la Guinée, le Sierra Leone et le Libéria). 37
Discussion Limites de l étude : Minimise l ampleur du problème (cas non détectés, données incomplètes) L enquête épidémiologique n était pas prioritaire par comparaison aux soins, à la recherche des cas contacts et à la nécessité de limiter la transmission dans la communauté. Cette étude n a pas permis de considérer toutes les sources de variation pouvant affecter le développement de l épidémie (par exemple sur le plan géographique ou par rapport à l organisation des soins). Les projections futures fournies doivent être considérées seulement comme indicatives de tendances probables. 38
Discussion Estimation de l intervalle sériel : 15,3 jours Légèrement plus long que celui estimé pour les précédentes épidémies. Peut refléter la difficulté de recueillir des données temporelles sur l exposition des contacts qui ne soient par biaisées. Peut aussi indiquer que l isolement des cas a été moins efficace pour l épidémie actuelle, aboutissant à une plus grande proportion de transmissions tardives de la maladie. 39
Discussion Taux de létalité 70 % pour les patients dont on connaît le statut vital à l issue de la maladie (n=1737) Le taux de létalité des patients hospitalisés et dont on connaît le statut vital est < à celui de l ensemble des patients dont on connaît de statut vital à l issue de la maladie : - L hospitalisation augmente-t-elle la survie? - Les cas d EVD non hospitalisés sont-ils moins détectés lorsque l issue est le décès? - Les sujets décèdent-ils avant même d être hospitalisés? Le taux de létalité chez les patients hospitalisés diffère selon que les patients ont rencontré ou non un médecin. 40
Conclusion 41
Conclusion Les projections pour le futur sont très négatives en l absence d amélioration des mesures de contrôle. Il apparaît nécessaire : d améliorer le dépistage et du suivi des contacts, d isoler les cas de façon adéquate, d augmenter des capacités de prise en charge des cas, d assurer des enterrements sûrs, de renforcer l engagement communautaire, de renforcer le support des partenaires internationaux. 42
Conclusion Les thérapies expérimentales et les vaccins semblent prometteurs pour l avenir mais, même si on arrive à prouver leur efficacité et leur innocuité, ils ne seront pas disponibles immédiatement dans des quantité suffisantes. Le risque d expansion de l épidémie appelle à la mise en œuvre puissante de mesure de contrôle et au développement et au déploiement rapide de nouveaux traitements et vaccins. 43
Point sur l actualité 44
Point sur l actualité Il existe également une flambée d Ebola en RDC (Afrique équatoriale) mais l origine du virus est différente de celle de l épidémie d Afrique de l ouest. Le 29 août, le Sénégal a confirmé son premier cas d EVD. 42 jours plus tard, il n y a pas eu de transmission du virus. Le 17 octobre, l OMS déclare la flambée d EVD au Sénégal terminée. Le 23 juillet : confirmation en laboratoire du 1 er cas d Ebola au Nigéria. Le 20 octobre 2014, l OMS déclare qu il n y a plus de transmission du virus au Nigéria. 23 octobre : un cas d EVD au Mali, importé de Guinée En Guinée, au Libéria et en Sierra Leone, le nombre de nouveaux cas continu d exploser. 45
Point sur l actualité OMS Août 2014 : Feuille de route pour la riposte au virus Ebola : objectif : mettre fin à la transmission de l EVD dans un délai de 6 à 9 mois et prévenir la propagation internationale. Septembre 2014 : Rapport sur la recherche des cas contacts pendant une flambée de maladie à virus Ebola 31 octobre 2014 : nouvelles directives sur les équipements de protection individuelle à destination des agents de santé 7 novembre 2014 : nouveau protocole de l OMS pour réduire la transmission du virus Ebola lors des inhumations => Publication de nombreux documents techniques 46
Point sur l actualité Vaccins : Actuellement : 2 essais vaccinaux coordonnés en Suisse par l OMS + développement d un vaccin au Canada. 23 octobre 2014 : Réunion de haut niveau de l OMS sur l accès aux vaccins contre l EVD : - Possibilité de produire 230 000 doses d ici avril 2015 pour GlaxoSmithKline et 5,2 millions de doses pour le 1 er trimestre 2015 par NewLink. - Vaccination prioritaire du personnel médical, du personnel de laboratoire, des équipes chargées des inhumations et des personnes chargées de nettoyer les installations tant que l approvisionnement est limité. 47
Point sur l actualité Traitements expérimentaux : ZMaap : Traitement californien prometteur, encore à l étude, composé d un cocktail de trois anticorps monoclonaux, disponible en quantité très limitée - 2 septembre : début d un essai clinique de phase I sur 70 volontaires sains - données empiriques : fin août 2 médecins et une infirmière travaillant au Libéria ont reçu le traitement : l état de l infirmière et d un médecin se sont améliorés en revanche, le 2 ème médecin est décédé TKM-110-802 : Traitement développé au Canada : molécule qui bloque à la fois une protéine d'enveloppe du virus et une enzyme (polymérase) nécessaire à sa multiplication. Quelques données chez l animal, aucune chez l homme. 40 doses disponibles. Favipiravir (T-705) : homologué en mars au Japon en tant qu antiviral contre la grippe. Il est actuellement en phase de tests cliniques aux Etats-Unis et un essai est prévu en Guinée à des doses supérieures à celles prescrites pour la grippe. Disponible en quantité importante. 48
Merci de votre attention 49
Point méthodologique : modélisation de la période d incubation La formule suivante : i : indice des individus j : indice des jours d expositions pour chaque individu ϒ : fonction de densité de probabilité de la distribution gamma de paramètres α et β dij : délai enregistré entre l exposition et les 1ers symptômes à été utilisée pour adapter la distribution gamma à la durée des expositions. Remarque : un demi-jour a été ajouté à chaque délai d exposition pour tenir compte du fait que chaque délai avait été arrondi à un nombre entier de jours. 50
Point méthodologique : estimation du taux de reproduction Modèle de base sous-jacent : L incidence quotidienne a été approchée par un processus de Poisson suivant l'équation : I(t),(t=0,,T) : incidence de début de la maladie à l instant t ω : distribution de l intervalle sériel Rt : taux de reproduction au temps t Il est ensuite possible de calculer la probabilité d observer k cas avec un début des symptômes à l instant t, conditionnellement à l incidence jusqu au temps t-1 : avec La probabilité L de la série temporelle observée (du temps 1 à T), conditionnellement à l incidence observée au temps 0 est : Cette probabilité étant connue, une distribution de Rt peut être obtenue. 51