28/02/11 JANIN Delphine pharmacocinétique LADET Marine Suite du cours sur L'ABSORPTION Le système lymphatique : partout dans notre organisme. Il existe des capillaires lymphatiques organisés en réseau. Le système lymphatique se regroupe pour être déversé au niveau d'une des veines caves. Il diffère du système sanguin par l'absorption des lipides (PA liposolubles) au niveau des capillaires lymphatiques. Au niveau du mésentère on l'appelle la citerne de Pecquet. 2.1.1.3. Effet de premier passage hépatique L'effet de premier passage hépatique : c'est une perte de PA par destruction au niveau du foie avant son arrivée dans la circulation générale. Les capillaires veineux passent par le foie avant de rejoindre le reste de l'organisme. Le PA absorbé au niveau intestinal passe par le foie, il peut y être métabolisé ou détruit, il y en aura donc moins qui ira dans la veine cave et donc dans la circulation sanguine. Cet effet est très variable d'un PA à l'autre : de 0 à 99%. On utilise pourtant cette voie car elle est facile même si la posologie est fortement modifiée. Au niveau du poumon, plus rarement, il peut exister pour certains PA un effet de passage pulmonaire car le poumon est aussi un lieu de destruction. 2.1.1.4. Facteurs de variations de l'absorption La vidange gastrique (passage de l'estomac à l'intestin) Rôle important pour les PA qui sont absorbés au niveau de l'estomac. Une vidange gastrique plus rapide conduit à une diminution de l'absorption. Rôle de certains de médicaments : (cf graphique) Ceux qui accélèrent la vidange gastrique : ex. du métoclopramide utilisé comme antiémétique donc à prendre avant le repas (évite vomissement). Le paracétamol utilisé avec du métoclopramide est absorbé beaucoup plus rapidement. Ceux qui ralentissent la vidange gastrique : anticholinergiques. Le paracétamol pris avec un anticholinergique sera absorbé plus lentement.
Rôle du patient : La vidange gastrique est ralentie si le patient est en position allongée. La vidange gastrique est ralentie si l'exercice physique est intense et elle est accélérée si l'exercice physique est modéré. La vidange gastrique est ralentie quand la température est élevée (ex : si le patient est fiévreux.) Rôle de l'alimentation : La vidange est ralentie si l'alimentation est riche en lipides Rôle des pathologies : La vidange gastrique est ralentie en cas d'ulcères gastriques. ph gastrique L'alcalinisation de l'estomac va induire une diminution de l'absorption de PA basiques (cf équilibres acido-basiques) et augmente celle des PA acides comme aspirine et AINS. Ceci est à l'origine d'une interaction médicamenteuse avec les pansements gastriques et les anti-acides. (Cf schéma tétracycline) La tétracycline avec la cimétidine (anti-acide) : ralentissement de l'absorption. La tétracycline avec du gel d'hydroxyde d'aluminium et du magnésium : aucune absorption, l'antibiotique n'a donc pas d'effets. Il faut absolument prendre les pansements gastriques et les anti-acides avec un délais minimum de 2h avant de prendre d'autres médicaments. La présence d'aliments : L'effet est variable selon le PA (agit sur la vitesse et la quantité) L'absorption est non modifiée, ralentie ou accélérée, augmentée ou diminuée. Certains PA utilisés dans le traitement de l'ostéoporose nécessitent une prise à jeun (prise en se levant et attente d'1h avant le petit déjeuner.) L'âge Chez le nouveau-né et le nourrisson : l'absorption est modifiée mais dépendant du PA. Chez la personne âgée : dans 99% des cas, l'absorption est diminuée. Les maladies : Les maladies du tractus gastro-intestinales : les ulcères Les maladies cardiaques : les insuffisances cardiaques conduisent à diminution du débit sanguin donc absorption diminuée et ralentie. L'insuffisance cardiaque est une défaillance de la fonction pompe du cœur qui n'assure plus un débit sanguin suffisant aux organes. 4 stades : stade 1 vie quotidienne perturbée (escaliers, exercies physiques diminués) stade 4 par moments, la personne ne peut même plus soutenir une conversation à cause du débit sanguin cérébral trop faible (elle s'endort). Pathologie mal traitée, seule remède = greffe cardiaque. Les mécanismes des ces facteurs de variations : Augmentation ou diminution de la solubilisation du PA (cf effets du ph) Augmentation ou diminution des transports via les transporteurs. Ex : prise de Vit D qui favorise l'absorption de calcium. La complexation du PA qui va conduire à une diminution ou une augmentation de l'absorption. Ex : le calcium + tétracycline.
2.1.1.5. Les avantages de la voie orale Voie facile à utiliser, Bien acceptée, Économique à la production et à la mise en œuvre (pas besoin d'infirmière pour prendre un comprimé). Relativement sûre et peu dangereuse (le surdosage provient forcément d'un acte volontaire et un lavage d'estomac est possible.) 2.1.1.6. Les inconvénients PA actifs détruits par les sucs gastriques mais la galénique a permis la production de médicaments gastro-résistants. (ne pas couper, croquer, sucer) PA ayant une saveur désagréable : mais capsule pelliculée. PA agressifs pour la muqueuse gastrique : ex des AINS PA protéiques hydrolysés par la voie digestive (insuline, hormones, héparine...) L'effet de premier passage hépatique. 2.2.2. VOIE SUBLINGUALE Absortion au niveau de la cavité buccale sous la langue 2.2.2.1 Les caractéristiques Au niveau de la bouche, ph faiblement acide, épithélium très mince et richement vascularisé. Les PA peuvent être absorbés de façon importante et rapide. Absence d'effet de premier passage hépatique, les veines sous la langue se jettent dans la veine cave supérieure donc évitent le foie. Le PA passe directement au niveau de l'od et va dans la circulation générale. 2.2.2.2 Les mécanismes Diffusion passive : voie quasiment réservée aux dérivés nitrés utilisés dans le traitement de l'insuffisance coronaire (coronaire = vaisseaux qui irriguent le cœur; insuffisance cardiaque = défaut d'apport de sang au niveau du coeur, entraîne des crises d'angor (douleur thoracique) voire l'infarctus du myocarde. PA sous forme de spray (car absorption doit être rapide pour crises d'angor) + comprimés. Voie aussi utilisée pour les allergènes : désensibilisation. 2.2.2.3 Avantages Simple, économique, sûre et évite l'effet de premier passage hépatique. 2.2.2.4 Inconvénients Problème de goût et peu de molécules concernées. 2.1.3. La voie rectale absortion au niveau de la muqueuse rectale 2.1.3.1 Les caractéristiques épithélium simple, surface relativement faible (1m²) mais compensée par le fait que le PA reste un temps long au niveau de l'ampoule rectale. Vascularisation par les veines hémorroïdes supérieures et moyennes qui vont se jeter dans la veine porte. Le sang va passer au niveau du foie donc PA subit l'effet de premier passage. Mais le sang
transite aussi par les veines hémorroïdes inférieures qui vont directement dans la veine cave et donc le PA ne subira pas l'effet de premier passage hépatique. Cette voie évite donc partiellement l'effet de premier passage hépatique. 2.1.3.2 Les mécanismes Majoritairement la diffusion passive. L'absorption n'est pas constante à chaque prise : inconstance de l'absorption 2.1.3.3 Avantages Voie simple, plus ou moins bien acceptée selon les cultures (pas envisageable au Japon), très utile pour les bébés et enfants. 2.1.3.4 Inconvénients L'utilisation doit être restreinte dans le temps du fait des risques d'irritation de la muqueuse rectale. Inconstance de l'absorption. 2.2 VOIES PARENTERALES 2.2.1 Voie avec effraction de la barrière cutanée. 2.2.1.1 Voie IntraVeineuse (IV) Pas d'absorption car administration directement au niveau du sang. Avantages Voie rapide, qui permet un apport court lors de l'injection et prolongée lors de perfusion. Voie permettant d'administrer volumes importants (PA peu solubles). Evite l'effet de premier passage hépatique selon les sites d'administration. Inconvénients Voie dangereuse : transmission de virus, risque de choc. Voie couteuse à la production (solution stérile et apyrogène) et à l'administration (matériel + personnel). Mal acceptée, difficultés d'administration répétée, contourné par la mise en place de chambre implantatoire (traitement des cancers) 2.2.1.2 Voie IntraArtérielle (IA) Voie exceptionnelle essentiellement utilisée pour le diagnostic. Pas d'absorption. 2.2.1.3 Voie IntraMusculaire (IM) Caractéristiques Diffusion à partir du point d'injection puis absorption via les capillaires sanguins (petites molécules) et lymphatiques (grosses molécules lipidiques). Site d'injection : quart supéro extérieur de la fesse et le bras (cf schéma) Muscles richement vascularisés donc absorption rapide. Selon le site on peut éviter l'effet de premier passage hépatique. Avantages Ceux de la voie IV sauf que c'est moins douloureux et possibilité d'administrer de solutions ET des suspensions et même des suspensions huileuses.
2.2.1.4 Voie SousCutanée (SC) La plus utilisée, diffusion à partir du point d'injection et absorption via les capillaires sanguins et lymphatiques. Voie moins rapide car tissu sous cutané moins vascularisé que tissu musculaire. Voie permettant d'éviter l'effet de premier passage hépatique. Voie permettant une administration de courte durée par injection (ex : l'insuline, l'héparine) et administration par perfusion : l'hypodermolyse utilisé dans les soins palliatifs (permettant d'accompagner la fin de vie). Site d'administration : au niveau des parties abdominales, partie supérieure des cuisses et le haut des bras. (cf schéma) 2.2.1.5 Voie IntraDermique (ID) Utilisée pour les vaccins et la désensibilisation. Injection plus en surface (dans le derme). 2.2.2 Voie avec administration dans les séreuses. Une séreuse est une membrane ayant la forme d'un sac sans ouverture qui entoure un ou des organes. Entre la membrane séreuse et les organes il existe un liquide. Ex : le péricarde (qui entoure le cœur), le péritoine (qui englobe l'ensemble des viscères abdominaux). 2.2.2.1 Voie Intra Péritonéale (IP) Rapide du fait de la forte vascularisation mésentérique. 2.3 VOIES TRANSMUQUEUSES (sauf voies entérales) 2.3.1 Voie transcutanée Il faut qu'il y ait absorption du PA pour qu'il atteigne la circulation générale. Elle nécessite des dispositifs particuliers : dispositifs transdermiques = patchs ou des systèmes doseurs pour pommade ou gel. Utilisée pour les dérivés nitrés (cf voie sublinguale), les morphiniques et les substituts de la nicotine. Peau = épiderme lui même constitué de 3 couches (couche cornée, couche de kératinocytes et couche germinative basale), derme très richement vascularisé (lieu de l'absorption) et hypoderme (nombreuses failles, glandes sudoripares, sébacées et follicules pileux) Caractéristiques Débit sanguin relativement faible, donc absorption lente. La peau peut constituer un réservoir de PA donc absorption prolongée. Mécanismes La diffusion passive malgré une faible perméabilité due à la couche cornée (barrière lipophile qui laisse passer les substances lipophiles). Puis le gel protéique hydrophile laisse passer les molécules hydrophiles. Ce sont quand même les grosses molécules lipophiles qui passent le mieux (dérivés nitrés, corticoïdes) ou les émulsions grasses. Possibilité d'un métabolisme (ex : l'œstradiol qui va être métabolisé par les estérases cutanées). Évite l'effet de premier passage hépatique.
Facteurs de variations de l'absorption La zone : absorption faible au niveau des mains où la couche cornée est très épaisse et importante au niveau des aisselles. Etat de la peau : lésion ou peau inflammée, absorption plus importante. L'âge : l'absorption transcutanée est beaucoup plus importante chez le nouveau-né et chez le nourrisson. Le massage : il favorise l'absorption. La température : plus la température cutanée est élevée, plus elle favorise l'absorption. Avantages Voie facile, permettant une libération prolongée (dérivés nitrés) Voie qui permet l'absorption des PA détruits par Voie Orale mais pas les protéines (héparine, insuline). Inconvénients Risques locaux d'irritation Risques de mésusages (mauvaise utilisation) Alerte sanitaire il y a 1 an pour rappeler le bon usage du patch pour le traitement de la maladie d'alzheimer : enlever le dispositif avant d'en mettre un autre, ne pas exposer les dispositifs transdermiques au soleil, appliquer sur une zone propre, changer la zone d'application, ne pas couper les patchs et les jeter dans une poubelle non accessible aux enfants et aux animaux domestiques.