Motilité et domiciliation cellulaires

Motilité et domiciliation cellulaires 1. Définitions & Généralités 2. Rôles physiologiques 3. Mécanismes moléculaires 4. Chimiotaxie/domiciliation

1. Définitions & Généralités Motilité Cellulaire Aptitude à effectuer des mouvements spontanés ou réactionnels avec consommation d énergie MoBilité versus MoTilité La mobilité: capacité d'un élément à être en mouvement La motilité: propriété biologique des cellules à produire des mouvements Migration cellulaire Lorsque le mouvement induit un déplacement, on parle de migration cellulaire

1. Définitions & Généralités Déplacement cellulaire au sein - du milieu extracellulaire (org. unicellulaires) ; flagelles ou cils (bactéries, protozoaires, spermatozoïdes) - des milieux intercellulaires (org. pluricellulaires) ; «reptation» (macrophages, lymphocytes, fibroblastes, ostéoblastes ) Mécanismes différents en fonction des cellules dépendants d'un apport énergétique Mécanismes cruciaux pour les cellules Org. unicellulaires : échapper aux prédateurs, attraper des proies Org. pluricellulaires : embryogenèse, défense immunitaire, cancer

1. Définitions & Généralités Clef de la formation et du maintien des fonctions des organismes pluricellulaires. * développement embryonnaire * cicatrisation * défense de l'organisme. Les anomalies de migration cellulaire ont des conséquences embryologiques, des maladies vasculaires, des formations de tumeurs et de métastases.

1. Définitions & Généralités Deux causes de déplacements «Origine externe» Microenvironnement «Origine interne» Déplacement autonome en milieu liquide (organisme unicellulaire) Influence chimique Influence physique Chimiotaxie (soluble) Durotaxie (gradient de rigidité) Haptotaxie (solide, MEC) Mécanotaxie (forces de tension mécanique) Nécrotaxie (apoptose, attractant ou répulsif) Molécules qui attirent (chimiokines), reconnaissent (intégrines & sélectines), collent (protéines d adhérences)

1. Définitions & Généralités Vitesse des cellules en mouvement Spermatozoïde Vitesse (µm/s) 10-2 10-1 1 10 10 1 10 2 Globule blanc Fibroblaste Neurone (croissance)

2. Rôles physiologiques Développement embryonnaire Formation d un organisme multicellulaire Prolifération Spécialisation Interaction Migration Alberts 21-1

2. Rôles physiologiques Développement embryonnaire Précurseurs de la crête neurale Crête neurale Tube neural MIGRATION AGREGATION DIFFERENCIATION Alberts 19-23

Nature 432:324 2. Rôles physiologiques Cicatrisation - Réparation tissulaire - Régénération Epithélium normal au repos Production & migration de nouvelles cellules Réparation d une plaie

2. Rôles physiologiques Inflammation http://www.uic.edu/classes/bios/bios100/lecturesf04am/inflammation01a.jpg

2. Rôles physiologiques Dérèglement de la physiologie : tumorigenèse & métastases Nature 432:324 & M/Sc 2007:23

3. Mécanismes moléculaires Migration sur un support solide Points d ancrage Filaments intermédiaires Filaments d actine et protéines associées Voir cours D. Cappellen

Alberts 16-85 3. Mécanismes moléculaires Migration sur un support solide Actine Lamellipode Substrat 1 Protrusion Contraction Myosine Mouvement d actine dépolymérisée 2 Fixation Contacts focaux (intégrines) 3 Traction

3. Mécanismes moléculaires Protrusion, fixation, traction Forces engendrées par la polymérisation d actine Filopodes Unidimensionnels. Faisceaux de filaments fins et dynamiques Lamellipodes Bidimensionnels en feuillets. Réseau de filaments croisés orthogonalement dont le plan est parallèle au support Pseudopodes Tridimensionnels. Projection d un gel d actine

3. Mécanismes moléculaires Protrusion, fixation, traction Lamellipodes de fibroblastes en culture Les cellules adhérentes exercent des forces de traction sur le substrat

3. Mécanismes moléculaires Protrusion, fixation, traction Dépolymérisation de l'actine-adp par cofiline 1 2 Transport de l'actine-atp par profiline Réassemblage sur le front d avancée Nucléation médiée par ARP (Actin-Related Protein) poussant la Mb en avant Alberts 16-90

3. Mécanismes moléculaires Protrusion, fixation, traction Actine G + Profiline Allongement rapide Actine G Allongement inhibé Actine G + Thymosine Alberts 16-90

3. Mécanismes moléculaires Protrusion, fixation, traction Profiline Cofiline Thymosine

3. Mécanismes moléculaires Protrusion, fixation, traction Matrice extrac Intégrines Actine Vinculine Actine Actinine, taline filamine Vinculine Alberts 19-12

3. Mécanismes moléculaires Protrusion, fixation, traction Forces engendrées par la myosine II Avant Myosine en rouge : rétraction arrière Arrière Alberts, 16-93

3. Mécanismes moléculaires Signal externe F. Croissance Adhésion M.E.C. Filopodes Lamellipodes Adhésion focale & fibres de stress Renouvellement d actine Assemblage filament d actine Points focaux Lodish 10-18

3. Mécanismes moléculaires «Désadhésion» Mal connu : protéolyse des structures adhésives, compétition RGD, diminution de la rigidité membranaire, génération de forces de détachement RGD L-arginine, glycine, L-aspartique Signal RGD Dégradation matrice Intégrine

3. Mécanismes moléculaires Locomotion par flagelle Spermatozoïde, seule cellule humaine cellule mobile par flagelle Utilisation de structures spécialisées (microtubules et dynéine) : mouvement ondulatoire Alberts, 16-76A

3. Mécanismes moléculaires Locomotion par cils ou flagelles Axonème Rayon Etui central Microtubules Dynéine ext. Nexine L activation de la dynéine par ATP induit une torsion Nexine Membrane Dynéine int. Microtubules Alberts, 16-77

4. Chimiotaxie et domiciliation Chimiotactisme Eucaryotes assez grosses cellules: déplacement en fonction de la perception du gradient du facteur chimiotactique par des récepteurs de surface Neutrophile humain Dépôt d un peptide typiquement bactérien Il existe des récepteurs spécifiques pour les chimioattractifs et les chimiorépulsifs Alberts, 16-96

4. Chimiotaxie et domiciliation Nature Reviews Immunology 3:822 1 2 3 1 Roulement 2 Adhésion 3 Extravasation 4 Domiciliation Les polynucléaires «roulent» habituellement sur la paroi 4 du capillaire (sélectines). Sous l'effet des facteurs chimiotactiques, il expriment des molécules adhérence (intégrines) qui l'immobilisent et lui permettent de franchir la paroi

4. Chimiotaxie et domiciliation Chimiokines (N 40) : petites protéines de 6 à 15kd principalement sécrétées par les leucocytes Attirent des cellules cibles en fonction de leur concentration Chimiokines inflammatoires / chimiokines lymphoïdes CXCL ou CCL C CC (monocytes) CXC (neutrophiles) CX3C

4. Chimiotaxie et domiciliation Récepteurs aux chimiokines: CCR ou CXCR (N 17) 7 domaines transmembranaires couplés aux protéines G Un récepteur peut lier plusieurs chimiokines et vice et versa Induisent un remodelage du cytosquelette de la cellule cible

4. Chimiotaxie et domiciliation Liaison de phosphoinositides Dépolymérisation ADF/cofiline Séquestration Profiline Coiffe Gelsoline Croissance des filaments d'actine

4. Chimiotaxie et domiciliation Actine Gelsoline Activée / Ca 2+ élevé Coiffe l'extrémité (+) du filament d actine (extrémité de polymérisation et évite sa re-polymérisation Gelsoline Filamine

Cellule migrant Origine du facteur chimiotactique Gradient de concentration de phosphatidyl inositol Polymérisation d'actine Dépolymérisation d'actine

4. Chimiotaxie et domiciliation Signalisation par cytokine : hydrolyse du PIP2 membranaire Profiline Thymosine PIP2 Actine

Conclusion Migration cellulaire partie intégrante de la vie tissulaire A la formation de l embryon rôle principal, formation des organes Comprendre permet de faire le lien entre anomalies de formation (homéogènes ou anomalies de migration) A l âge adulte, rôle principal : défense de l organisme & cicatrisation Comprendre permet d optimiser la défense et la réparation des blessures et infections En pathologie, inversement, bloquer la migration anormale des cellules tumorales est un facteur de gravité des cancers (métastases) Comprendre permet d envisager de rechercher des marqueurs de mobilité potentielle et/ou de lutter contre cette mobilité