Section des Unités de recherche Rapport du comité d'experts Unité de recherche : Génétique des Maladies Vasculaires UMR_S 740 de l'université Denis Diderot mars 2008
Section des Unités de recherche Rapport du comité d'experts Unité de recherche : Génétique des Maladies Vasculaires UMR_S 740 de l'université Denis Diderot mars 2008
Rapport du comité d'experts L'Unité de recherche : Nom de l'unité : Génétique des Maladies Vasculaires Label demandé : UMR_S INSERM N si renouvellement : U740 Nom du directeur : Mme Elisabeth TOURNIER-LASSERVE Université ou école principale : Université Denis Diderot Paris 7 Autres établissements et organismes de rattachement : INSERM Date(s) de la visite : 10 mars 2008 2
Membres du comité d'évaluation Président : Mme Anne EICHMANN, Paris Experts : Mme Miika VIKKULA, Bruxelles Expert(s) représentant des comités d évaluation des personnels (CNU, CoNRS, CSS INSERM, représentant INRA, INRIA, IRD ) : Mme Gervaise LOIRAND, Nantes, représentante des CSS de l INSERM Aucun des membres du CNU sollicité n était disponible à la date de la visite Observateurs Délégué scientifique de l'aeres : M. Serge ADNOT Représentant de l'université ou école, établissement principal : Mme Anne JANIN, Université Paris 7 Représentant(s) des organismes tutelles de l'unité : Mme Danielle MURCIANO, chargée de mission de l INSERM 3
Rapport du comité d'experts 1 Présentation succincte de l'unité Nombre de chercheurs statutaires (hors PH) : 2 Nombre d enseignants-chercheurs statutaires : 3 Nombre d ITA et d IATOS : 4 Nombre de doctorants : 2 Nombre d enseignants-chercheurs et de chercheurs publiants : 5 sur 5 Nombre de doctorants ayant soutenu leur thèse depuis Janvier 2004 : 1 Durée moyenne des thèses soutenues depuis 4 ans : 3 ans 2 Déroulement de l'évaluation La structure et le fonctionnement de l unité, y compris les ressources humaines et financières ont été présentées par le responsable scientifique. Les activités scientifiques des quatre dernières années ainsi que les projets ont été présentés par les deux porteurs de projets majeurs, avec une participation d un post-doctorant et de deux chercheurs. Un entretien avec le personnel a eu lieu, le comité a ensuite délibéré. 3 Analyse globale de l unité, de son évolution et de son positionnement local, régional et européen Les activités de recherche menées dans l unité portent sur les maladies des petits vaisseaux cérébraux, à l origine d accidents cérébro-vasculaires chez l homme. L unité se distingue par un excellent positionnement au niveau national et international. Plusieurs mutations responsables des maladies héréditaires des petits vaisseaux cérébraux ont été identifiées par cette équipe, dont certaines sont déjà utilisées en clinique dans l aide diagnostique et la prise en charge des patients. Afin de comprendre les conséquences de ces mutations, des modèles murins avec délétions de ces gènes ont été générés, ainsi que des souris transgéniques exprimant les gènes mutés. Des modèles in vitro pertinents sont en cours d analyse pour améliorer la compréhension des mécanismes cellulaires et moléculaires à l origine des malformations vasculaires. L ensemble des activités effectuées et des projets se caractérisent par une très grande cohérence thématique. Des collaborations judicieusement choisies ont été engagées afin de mener à bien certains projets, notamment la recherche de gènes cibles. 4
4 Analyse équipe par équipe et par projet Le thème 1 «Cadasil Voie de signalisation Notch 3» est mené par 2 chercheurs (1DR2 INSERM et 1DR2 CNRS), 1 post-doctorant, 1 thésard (4 ème année), 1 étudiant Ingénieur et 2 ITA, qui ont produit 22 publications depuis 2002. Les programmes de recherche sont centrés sur la maladie autosomique dominante des petites artères cérébrales Cadasil, causée par des mutations du gène Notch3. Ils ont pour objectifs de définir le rôle de Notch3 dans les vaisseaux, d'étudier l'effet des mutations cadasil sur l'activité de Notch3 et d'explorer les mécanismes des lésions du parenchyme cérébral. Pour réaliser ses projets, l'équipe a, au cours des dernières années, développé ou obtenu des modèles murins transgéniques pertinents et mis en place des collaborations nationales et internationales en adéquation avec les questions posées. Les projets proposés s'inscrivent dans la continuité des travaux antérieurs et donc dans les compétences de l'équipe, tout en développant des approches expérimentales nouvelles (protéomique et transcriptomique). Le thème 2 «Angiomes caverneux cérébraux». Identification des gènes CCM et exploration du rôle de CCM2 dans l'angiogénèse cérébrale" est organisé autour d'un PU-PH, 1 PH, 1 post-doctorante (candidate eu concours CR1) et 2 ITA, et a donné lieu à une dizaine de publications depuis 2002. Les projets développés ont pour objectifs (i) d'identifier de nouveaux gènes CCM chez les patients qui ne portent aucune mutation sur les gènes CCM 1, 2 et 3 et (ii) de définir le rôle de CCM2 au cours de l'angiogénèse cérébrale et des conséquences fonctionnelles des mutations de CCM2 sur le développement de la pathologie par l'utilisation de modèles murins d'invalidation tissu-spécifique de CCM2. Ce projet s'inscrit parfaitement dans la démarche globale de l'unité, qui allie la recherche clinique et les modèles expérimentaux de la maladie humaine. Le thème 3 «Maladie des petites artères de cause inconnue» implique 3 PU-PH, 1 AHU, 1 DR2, 1 ITA et 1 étudiant en 1 ere année de thèse de sciences, et a donné lieu à une dizaine de publications depuis 2002. C'est un thème de recherche uniquement clinique, dont l'objectif est d'identifier les gènes impliqués dans les maladies des petites artères héréditaires d'origine inconnue. Il repose sur le recrutement réalisé par le laboratoire de génétique de l'hôpital Lariboisière qui reçoit chaque année 250 prélèvements sanguins pour le diagnostique moléculaire d'une maladie des petites artères cérébrales, aucune mutation connue n'étant détectée dans 80% de ces prélèvements. Ce projet conduira certainement à l'identification de nouveaux gènes importants pour l'angiogénèse cérébrale, dont les fonctions seront ensuite analysée dans l'unité de recherche. Ce projet d'amont "alimentera" ainsi les projets futurs de l'unité. 5 Analyse de la vie de l'unité En termes de ressources humaines et de management : Les coordonateurs des projets animent de façon satisfaisante leur projet et leur équipe. En termes de communication : Les membres de l'unité semblent, de façon générale, satisfaits de la communication interne dans l'unité. Les participations au congrès ainsi que les conférences sur invitation témoignent d'autre part de la participation active de l'unité à la communication externe. 5
6 Conclusions Points forts : Dans le contexte des maladies des petites artères cérébrales, l'unité possède une expertise et un savoirfaire uniques en France et reconnu internationalement. Les projets de recherche développés sont très cohérents et complémentaires au sein des différents thèmes de l'unité. Les coordonnateurs des thèmes démontrent une forte autonomie et une bonne capacité de management ; Grande cohérence thématique ; Forte transversalité avec une recherche clinique en génétique allant jusqu à la génération de modèles murins mimant les maladies étudiées, avec une perspective à moyen terme d un développement de stratégies thérapeutiques ; Collaborations pertinents établis, bonnes sources de financement extérieures (1 grant NIH de 4 ans et 1 grant Fondation Leducq de 5 ans) Points à améliorer : La grande qualité scientifique pourrait se traduire par un renforcement de l activité d enseignement. L'unité, qui comprend 4 HDR, devrait développer son implication en matière de formation, en particulier en renforçant l'accueil des doctorants. Recommandations : Le comité recommande également un recrutement de chercheurs afin de renforcer encore la masse critique de l unité ; Le comité a donné un avis extrêmement positif sur l activité et les projets en cours dans l unité. 6