Encadrement réglementaire

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1 Méthodologie de la Recherche Clinique Encadrement réglementaire Rappel des méthodologies d'études Parcours chercheur en réponse aux appels d'offres Recherche documentaire et analyse d'article Exploitation des bases de données nationales : PMSI CepiDC Assurance-Maladie 2012 Méthodologie Recherche Clinique - Ph. Aegerter 1

2 Elle est Recherche Clinique recherche médicale appliquée Génération / validation scientifique innovation avant diffusion Elle n est pas recherche fondamentale évaluation des soins Elle interfère avec épidémiologie biostatistique santé publique éthique 2012 Méthodologie Recherche Clinique - Ph. Aegerter 2

3 Les principes fondamentaux d éthique Le triple idéal éthique de la médecine La bienfaisance : pour le bien de l humanité en allégeant ses souffrances Le respect des personnes (liberté individuelle) : sujet (et médecin), vis-à-vis de toute contrainte non éthique La méthode : garantissant la qualité et la véracité des résultats L'éthique de la science La justice universelle : à l origine de la notion de santé publique 2012 Méthodologie Recherche Clinique - Ph. Aegerter 3

4 Principe d'autonomie de la personne Respect des personnes Traiter les individus comme agents autonomes Protéger les personnes dont l'autonomie est diminuée Indépendance du médecin Moyen : Information et Consentement Informer de manière appropriée le sujet potentiel La manière de divulguer est aussi importante Eviter d'influencer indument le sujet ou de le contraindre Pas de conflit d'intérêt Adéquation moyens - risques 2012 Méthodologie Recherche Clinique - Ph. Aegerter 4

5 Information et Consentement Obligation qui découle de principes fondamentaux du droit : l inviolabilité et l intégrité du corps humain Art CC : «Le corps humain est inviolable» Art CC : «Il ne peut être porté atteinte à l intégrité du corps humain qu en cas de nécessité médicale pour la personne. Le consentement de l intéressé doit être recueilli préalablement hors le cas où son état rend nécessaire une intervention thérapeutique à laquelle il n est pas à même de consentir.» Article L CSP «Aucune recherche biomédicale ne peut être pratiquée sur une personne sans son consentement libre et éclairé, recueilli après que lui a été délivrée l information prévue par l article L Le consentement est donné par écrit ou, en cas d impossibilité, attesté par un tiers. Ce dernier doit être totalement indépendant de l investigateur et du promoteur.» 2012 Méthodologie Recherche Clinique - Ph. Aegerter 5

6 Principe de bienfaisance Bienfaisance Protéger les personnes contre tout mal S'efforcer d'assurer leur bien-être Moyen : Evaluation balance bénéfice / risque Recueillir une information complète sur la recherche Etablir précisément les divers types de risque Informer le sujet de l'ensemble des risques et bienfaits Modulation de la protection selon B / R Gratuité et non brevetabilité, non-patrimonialité du corps humain, de ses éléments et produits Confidentialité, respect vie privée 2012 Méthodologie Recherche Clinique - Ph. Aegerter 6

7 Justice Equité dans le partage Principe de justice Moyen : Sélection des sujets Eviter de choisir uniquement des sujets indésirables» Etablir des critères médicaux explicites de sélection Si la recherche est à risque, ne pas la faire sur des populations qui n'en tireraient aucun bénéfice potentiel Populations spécialement protégées : femmes enceintes ou allaitantes, personnes privées de liberté, mineurs, sous tutelle, troubles mentaux, coma, urgence Dédommagement si accident 2012 Méthodologie Recherche Clinique - Ph. Aegerter 7

8 Principe de responsabilité Compétence de l'investigateur Pertinence scientifique du projet ( protocole ) Respect d'une méthodologie Procédures d'assurance qualité Faire ce qui a été écrit (protocole) Ecrire ce qui a été fait (traçabilité) Garantir la qualité et l'authenticité des résultats 2012 Méthodologie Recherche Clinique - Ph. Aegerter 8

9 Traduction dans la législation française 1983 : Comité Consultatif National d Ethique 1988 : Loi Huriet - Sérusclat : Lois de bio-éthique : Directive Européenne sur essais médicaments 2004 : Loi relative à la bio-éthique 3 1 Loi du 20/12/88 modifiée par les lois 90-86, 91-73, et Loi du 25/07/94. 3 Loi du 06/08/ Méthodologie Recherche Clinique - Ph. Aegerter 9

10 Législation française suite 2004 : Loi relative à la politique de santé publique 1 (révision Loi Huriet-Sérusclat) 2006 : Décret du 26/04/2006 (application depuis le 27/08/2006) Articles du Code de Santé Publique 2011 : Loi relative à la Bioéthique ? : décrets application Loi Jardé (Recherches impliquant la personne humaine) 1 Loi du 09/08/04 articles Loi n du 7 juillet Méthodologie Recherche Clinique - Ph. Aegerter 10

11 Types d'études Descriptive répartition d'un facteur observé ou état de santé Analytique = hypothèse liaison facteur observé état de santé? = Non Interventionnelle Mais : nature du facteur? moyens de mesure? Intervention = hypothèse liaison intervention état de santé? = Interventionnelle Mais : nature de l'intervention? interférence soin? 2012 Méthodologie Recherche Clinique - Ph. Aegerter 11

12 Objets d'études Etre humain Loi de Santé Publique Prélèvements et produits du corps humain Loi de Bioéthique Données Loi Informatiques et Libertés 2012 Méthodologie Recherche Clinique - Ph. Aegerter 12

13 Typologie des recherches 2012 Méthodologie Recherche Clinique - Ph. Aegerter 13

14 Recherche Biomédicale - RBM Loi Art L : Etudes organisées et pratiquées sur l être humain en vue du développement des connaissances biologiques et médicales Etudes organisées = procédures s écartant de la prise en charge habituelle (soin) du sujet Etre humain = sujet malade ou sain Développement des connaissances = expérimental Risque maximal protection maximale promoteur 2012 Méthodologie Recherche Clinique - Ph. Aegerter 14

15 RBM Nature de l'intervention? Produit de Santé (Art L du CSP) Les médicaments, les produits contraceptifs et contragestifs, les dispositifs médicaux, les produits sanguins labiles, les tissus et organes, les produits cellulaires, les cosmétiques, les microorganismes, les produits de tatouages Article R du CSP : essai Mdt = «tout essai clinique d un ou plusieurs médicaments visant à déterminer ou à confirmer leur effets cliniques, pharmacologiques et autres effets pharmacodynamiques ou à mettre en évidence tout effet indésirable ou à en étudier l absorption, la distribution, le métabolisme et l élimination dans le but de s assurer de leur innocuité ou de leur efficacité» Ou Hors Produit de Santé 2012 Méthodologie Recherche Clinique - Ph. Aegerter 15

16 RBM : PS ou HPS? Essai randomisé multicentrique évaluant l'intérêt de l'adjonction de Valproate de sodium intraveineux au traitement entiépileptique initial des états de mal généralisés convulsifs généralisés (VALSE) En France, le Valproate IV n a pas l autorisation de mise sur le marché pour les états de mal épileptiques Méthodologie Recherche Clinique - Ph. Aegerter 16

17 RBM : PS ou HPS? Etude des caractéristiques, de la prévalence et du pronostic de l'hypertension artérielle pulmonaire au cours de la drépanocytose Objectif: déterminer la prévalence de l'hypertension artérielle pulmonaire dans une population française atteinte de dréponocytose, la caractériser avec une étude hémodynamique complète (KT droit) Effet de la citrulline sur la puissance musculaire dans le cadre d'un programme d'exercice physique en EHPAD La citrulline est un complément alimentaire Méthodologie Recherche Clinique - Ph. Aegerter 17

18 Intervenants RBM - Obligations promoteur et personnes mandatées par lui investigateurs (médecins inscrits à Ordre) dont investigateur coordonnateur personnes participant à la recherche (volontaires sains ou malades) doivent être affiliées au régime de Sécurité Sociale ou bénéficier d un tel régime (CMU) doivent avoir exprimé un consentement éclairé écrit préalable à inclusion Documents Protocole (et modifications substantielles), note d'information formulaire de consentement, résumé des caractéristiques du produit (ou brochure investigateur), rapport final Circuit de validation préalable (Art L CSP) La recherche biomédicale ne peut être mise en œuvre qu après avis favorable du comité de protection des personnes mentionné à l article L et autorisation de l autorité compétente mentionnée à l article L Méthodologie Recherche Clinique - Ph. Aegerter 18

19 RBM Circuit de validation Préalable au démarrage Et en cas de modification substantielle Intervention Risque Assurance qualité Information Confidentialité 2012 Méthodologie Recherche Clinique - Ph. Aegerter 19

20 RBM ANSM (AFSSAPS) Demande d'autorisation d'essai Clinique (AEC) auprès de l'ansm portant sur des médicaments à usage humain Enregistrement EudraCT (EMEA) par le Promoteur = identifiant étude Préparation du dossier Dossier administratif (DA) Dossier sur l'essai clinique (DEC) Dossier Technique relatif aux produits utilisés (DT) Avis du CPP Instruction du dossier par l ANSM (Recevabilité/Evaluation) Traitement des questions Autorisation, max 60 js après recevabilité 2012 Méthodologie Recherche Clinique - Ph. Aegerter 20

21 RBM CPP Instances régionales indépendantes (40 en France) Membres bénévoles nommés par le Préfet ( médical Multidisciplinarité (14 membres, collège éthique, collège Dossier adressé par Promoteur admin, protoc, nifc, cv investigateurs, rcp, assurance, ansm Avis sur les conditions de validité de la recherche : Pertinence générale du projet Information, consentement & confidentialité ( niveau Indemnisation (bien-fondé & Adéquation objectifs / moyens Qualification investigateurs Avis favorable nécessaire au démarrage Défavorable si absence de réponse à 35 js 2012 Méthodologie Recherche Clinique - Ph. Aegerter 21

22 Gratuité de la participation Principe La participation aux recherches n'est pas rémunérable Mais ne doit pas être à la charge de la personne ou de l'asurrance-maladie Article 16-6 CC : «Aucune rémunération ne peut être allouée à celui qui se prête à une expérimentation sur sa personne, au prélèvement d éléments de son corps ou à la collecte de produits de celui-ci» anglo-saxon Différent du contrat Dérogations Dédommagement plafonné Registre des personnes volontaires pour la recherche biomédicale (VRB) 2012 Méthodologie Recherche Clinique - Ph. Aegerter 22

23 Information et Consentement L information doit être Claire : adaptée au patient et compréhensible Loyale : complète et sincère en particulier au sujet des risques Evaluation indépendante de la qualité de l'information Le consentement doit être Libre : aucune forme de contrainte Éclairé : information préalable Exprès : caractère explicite Écrit : formalisation dans un document signé 2012 Méthodologie Recherche Clinique - Ph. Aegerter 23

24 RBM NIFC Cas particuliers Mineur non émancipé Note d'information supplémentaire adaptée Accord de l'enfant et consentements 2 détenteurs de l'autorité parentale Majeur sous tutelle Note d'information supplémentaire adaptée Accord de la personne et consentement du tuteur légal Personne hors d'état d'exprimer son consentement éclairé Note d'information supplémentaire adaptée Accord de la personne et autorisation personne de confiance * Situation d urgence médicale, inconscient ou hors-d'état Autorisation d'une personne de confiance ou proche En leur absence documentée, inclusion possible (à noter dans le dossier) Dans tous les cas au réveil, consentement du sujet à la poursuite de l'étude + utilisation données * la personne de confiance autorise mais ne consent pas pour le sujet 2012 Méthodologie Recherche Clinique - Ph. Aegerter 24

25 Consentement 2012 Méthodologie Recherche Clinique - Ph. Aegerter 25

26 RBM CNIL Autorité administrative nationale indépendante veille à ce que les traitements de données à caractère personnel soient mis en œuvre conformément aux dispositions de la loi n du 6 janvier 1978 relative à l informatique, aux fichiers et aux libertés Caractère personnel : tout ce qui permet d'identifier directement ou indirectement une personne Responsable = Promoteur = organisme déclarant propriétaire des fichiers Soumet un dossier adapté à typologie recherche et données recueillies 2012 Méthodologie Recherche Clinique - Ph. Aegerter 26

27 CNIL et Recherche clinique 2012 Méthodologie Recherche Clinique - Ph. Aegerter 27

28 RBM CNIL - MR001 Procédure simplifiée méthodologie de référence RBM y compris pharmacogénétique, génomique, protéomique Engagement de conformité à la MR, unique par structure, actualisé et signé par son directeur APHR DRCD URC valable 5 ans pour toutes recherches MR001 traitées par structure Nécessite : consentemement, contrôle qualité / ARC Sont exclues études : identité complète, numéro SS, génétique identifiante, étude des comportements Identité : numéro et/ou code alphanumérique (initiales n p) 2012 Méthodologie Recherche Clinique - Ph. Aegerter 28

29 RBM Registre d'ec Exigence des éditeurs scientifiques Contrôler le biais de publication ANSM 2012 Méthodologie Recherche Clinique - Ph. Aegerter 29

30 Investigateur ( médecin ) Investigateur ( pharmacien Elaboration du protocole (avec méthodo, statisticien, ( multicentrique Conduite de l'étude (+ coordonnateur si Respect BPC Information des patients et signature consentement Inclusion Renseigner cahiers d'observation Recevoir Assistant Recherche Clinique (ARC), répondre aux audits Déclaration évènements indésirables (EIG) au promoteur Ecriture rapport, article 2012 Méthodologie Recherche Clinique - Ph. Aegerter 30

31 Rôles du Promoteur Promoteur Financement ( ARC ) Mise en place système assurance-qualité Assurance et indemnisation Demande d'avis au CPP Demande d'avis à l'autorité de tutelle Déclaration EIG à l autorité de tutelle Suivi étude : modification, interruption Nature Public : CHU, INSERM, ANRS Privé : Laboratoire industriel, Association Méthodologie Recherche Clinique - Ph. Aegerter 31

32 Recherche en Soins Courants - SC Loi Art L Recherches visant à évaluer les soins courants, autres que celles portant sur les médicaments, lorsque tous les actes sont pratiqués et les produits utilisés de manière habituelle mais que des modalités particulières de surveillance sont prévues par un protocole, obligatoirement soumis à l avis du comité mentionné à l article L Peut comporter une randomisation Intervenants : gestionnaire (peut être l'investigateur) Documents : protocole, note information 2012 Méthodologie Recherche Clinique - Ph. Aegerter 32

33 Interprétation Soins Courants les stratégies médicales, objets de la recherche au regard de la population concernée, devront être utilisées de manière habituelle il devra exister un consensus professionnel relatif aux stratégies médicales faisant l objet de la recherche (ni stratégie innovante ni obsolète) lorsque la recherche porte sur une combinaison de stratégies médicales, aucune des stratégies soumises à la comparaison ne devra, en l état des connaissances, être considérée comme étant supérieure à l autre / sécurité / efficacité les produits utilisés le cas échéant au cours de la recherche, qui ne peuvent pas être des médicaments doivent être utilisés dans des conditions d utilisation conformes à leur destination et leur utilisation en pratique courante ; les actes pratiqués et méthodes utilisées conformes à la pratique courante les modalités particulières de surveillance ne doivent comporter que des risques et des contraintes négligeables et doivent être décrites dans un protocole : par ex randomisation, suivi spécifique, examens supplémentaires non invasifs (imagerie), prélèvement de sang 2012 Méthodologie Recherche Clinique - Ph. Aegerter 33

34 Conséquences du caractère courant Information Le patient doit être informé (note info visée / CPP) Peut exprimer son opposition Pas de consentement écrit trace dans le dossier médical Pas de dispositions spécifiques pour les personnes vulnérables (information délivrée au tuteur, parent, proche, p. de confiance) Assurance : celle de l établissement responsable des soins (art L ) Assurance qualité : pas obligatoire mais recommandé (données) Financement : Soins courants Assurance-Maladie extra gestionnaire 2012 Méthodologie Recherche Clinique - Ph. Aegerter 34

35 SC Circuit de validation Préalable au démarrage Et en cas de modification substantielle Intervention - Risque Document spécifique SC CPP Information Confidentialité 2012 Méthodologie Recherche Clinique - Ph. Aegerter 35

36 SC CPP Dossier adressé par Gestionnaire Admin (N Afsssaps), protoc, note info, cv investigateurs, Document spécifique permettant au comité de s'assurer que le projet porte sur l'évaluation de soins courants Avis sur les conditions de validité de la recherche : Pertinence générale du projet Caractère négligeable des risques et contraintes liées à la recherche Information, confidentialité Adéquation objectifs / moyens Avis favorable nécessaire au démarrage Le CPP peut reclasser le dossier Défavorable si absence de réponse à 35 js 2012 Méthodologie Recherche Clinique - Ph. Aegerter 36

37 SC CCTIRS - CNIL Comité Consultatif sur le Traitement de l Information en matière de Recherche dans le domaine de la Santé Unique, national, 15 membres nommés/ministre Avis sur : méthodologie de la recherche, nécessité du recours à des données à caractère personnel et pertinence vs objectif Concerne : Recherches hors RBM (SC, RNI), ATU Recherches traitant l'identité complète des participants Étude des comportements Recherche génétique identifiant les personnes par leurs caractéristiques génétiques Inutile si monocentrique 2012 Méthodologie Recherche Clinique - Ph. Aegerter 37

38 Deux phases SC CCTIRS - CNIL CCTIRS : dossier papier Avis Délai de réponse 1 mois En cas d urgence, peut être ramené à 15j A défaut, avis favorable Avis favorable nécessaire préalable à CNIL CNIL : dossier électronique Autorisation * Délai de réponse 2 mois (renouvelable 1 fois) A défaut, autorisation rejetée * Si monocentrique : déclaration normale 2012 Méthodologie Recherche Clinique - Ph. Aegerter 38

39 Recherches non interventionnelles RNI Observation (Art L alinéa 1 et R du CSP) aucune procédure supplémentaire de diagnostic ou de surveillance simple prise de sang destinée à la recherche, même en dehors du suivi du patient, n est pas une procédure supplémentaire Possibilité de ré-utilisation d'éléments biologiques à des fins différentes de celles qui ont justifié le prélèvement Pas de promoteur Circuit de validation préalable selon usage + - données + - collection biologique 2012 Méthodologie Recherche Clinique - Ph. Aegerter 39

40 Collection biologique Collecte de prélèvements biologiques (ou dérivés) sur sujets identifiés et sélectionnés selon caractéristiques Finalité = recherche ou soin, info + consentement Ré-utilisation pièces opératoires ou changement finalité, info + non-opposition Conservation soumise à déclaration : CPP : qualité de l information des participants, modalités de recueil du consentement, pertinence éthique + scientifique Avis à transmettre Ministère de la Recherche ARS (si collecteur = établissement de santé) 2012 Méthodologie Recherche Clinique - Ph. Aegerter 40

41 Collection biologique Collecte de prélèvements biologiques (ou dérivés) sur sujets identifiés et sélectionnés selon caractéristiques Finalité soin ou recherche, avec consentement Ré-utilisation pièces opératoires ou changement finalité, si non-opposition Conservation soumise à déclaration 2012 Méthodologie Recherche Clinique - Ph. Aegerter 41

42 Produits du corps humain Lesquels sont-ils concernés par la loi de Bioéthique sur l'utilisation des produits? cheveux ongles poils larmes pus sueur mycose dents salive urine selles lait maternel bactérie 2012 Méthodologie Recherche Clinique - Ph. Aegerter 42

43 Produits du corps humain Exclus cheveux ongles poils dents bactérie mycose Concernés larmes sueur salive urine selles lait maternel pus 2012 Méthodologie Recherche Clinique - Ph. Aegerter 43

44 RNI sur collection seule Sans données associées ou totalement anonyme 2012 Méthodologie Recherche Clinique - Ph. Aegerter 44

45 RNI sur collection seule Avec données associées à caractère personnel 2012 Méthodologie Recherche Clinique - Ph. Aegerter 45

46 Observation, enquête RNI sur données Utilisation de données déjà collectées Si changement de finalité obligation d'informer les sujets par écrit sans obligation de succès (décret 9 mai 1995) Procédure unitaire CCTIRS CNIL : déclaration normale 2012 Méthodologie Recherche Clinique - Ph. Aegerter 46

47 Confidentialité Respect du secret médical Garantie de l'anonymat Identification spécifique à la recherche Non intégralement nominative : code, initiales Traitement informatisé des données Information des sujets Rappel des droit d'accès, rectification, opposition Identifier le responsible à contacter Spécifier si données génétiques 2012 Méthodologie Recherche Clinique - Ph. Aegerter 47

48 Génétique Informatique et Libertés Mention explicite consentement éclairé et exprès des personnes concernées pour tout prélèvement identifiant CSP (article L , alinéa 1) examen des caractéristiques génétiques d une personne entrepris à des fins médicales ou de recherche ne peut avoir lieu sans avoir au préalable obtenu son consentement Si RBM Ajouter mention génétique au consentement ou dédoubler consentement (1 RBM, 1 génétique) preciser les gènes ou à défaut, le domaine, les fonctions explorées Hors RBM : consentement spécifique 2012 Méthodologie Recherche Clinique - Ph. Aegerter 48

49 Bonnes Pratiques Cliniques Garantie : qualité, authenticité, éthique Investigateur Locaux Recrutement Assistant de Recherche Clinique ( inclusion respect loi (ICE) et protocole (critères contrôle qualité données contrôle produits Déclaration EIG AC Standardisation ICH 2012 Méthodologie Recherche Clinique - Ph. Aegerter 49

50 En résumé! Recherche clinique Interventionnelle Non interventionnelle Recherche biomédicale (Article L du CSP) Soins courants (Art. L du CSP) Collections biologiques Sur l être humain Observationnelle ex : suivi de cohorte (Art. L du CSP) Sur les données Produits de santé - Médicaments - Dispositif Médical Non produits de santé Si collection biologique Changement de finalité Collections (direct sang) Changement de finalité Afssaps + CPP DGS + CPP Afssaps Si produits de santé CPP CPP Ministère de la recherche ARS CER (si publication) CNIL : Méthodologie de Référence MR 001(Engagement de conformité) CCTIRS CNIL : Déclaration Unitaire (Demande d autorisation) 2012 Méthodologie Recherche Clinique - Ph. Aegerter 50

51 Phase III 2012 Méthodologie Recherche Clinique - Ph. Aegerter 51

52 Phase IV 2012 Méthodologie Recherche Clinique - Ph. Aegerter 52

53 Evaluation diagnostique Domaines d intervention diagnostique 2012 Méthodologie Recherche Clinique - Ph. Aegerter 53

54 Evaluation stratégies thérapeutiques 2012 Méthodologie Recherche Clinique - Ph. Aegerter 54

55 Epidémiologie interventionnelle Intervention en population 2012 Méthodologie Recherche Clinique - Ph. Aegerter 55

56 Pour en savoir plus Claudot et coll. Recherche en épidemiologie clinique : quelles règles appliquer. Revue d Epidemiologie et de Sante Publique ; 56: Recommandations ADELF Bonnes pratiques épidémiologiques. Revue d Épidémiologie et de Santé Publique ; 56S : S121 S CNIL : CCTIRS : eudract.emea.europa.eu/ 2012 Méthodologie Recherche Clinique - Ph. Aegerter 56

57 DRCD Promoteurs institutionnels : appels d offre ministère : phrc inserm drrc, cic fondations Industriels du médicament (leem) ( CRO ) Sociétés de services 2012 Méthodologie Recherche Clinique - Ph. Aegerter 57