Nouvelles approches des essais thérapeutiques à l heure de la médecine personnalisée Prof. Anthony Gonçalves Département d Oncologie Médicale Département de Médecine Moléculaire et Prédictive Institut Paoli-Calmettes Centre de Recherche en Cancérologie de Marseille IPC- INSERM 1068- CNRS 7258-Aix-Marseille Université SIRIC, Marseille
Emergence des thérapies ciblées = Thérapies ciblant des acteurs ou régulateurs majeurs de l oncogenèse = altérations génomiques somatiques CIBLE 1 - BCR-ABL - HER2 - EGFR - EGFR TKI e - ALK - Etc Modèles précliniques Molécule 1-2
Emergence des thérapies ciblées Clinical trials in advanced breast cancer 2007-2011, n=668 139 50 479 targeted therapies cytotoxics immunotherapies Dogan et al, Curr. Opinion Oncol, 2013
Emergence des approches de séquençage de nouvelle génération ( next generation sequencing ; NGS ) Parallélisation et massification du séquençage Amplification et immobilisation fragments DNA Analyses simultanées de plusieurs milliers/millions de séquences En un temps limité, compatible avec le temps clinique Mutations/SNPs, indels, CNV/CNA, translocations NGS ciblé ( Ion Torrent-PGM, Life technologies; MiSeq, Illumina) Exome ou Whole genome voire séquençage RNA
Emergence des approches de séquençage de nouvelle génération ( next-generation sequencing,ngs) Diminution des coûts Augmentation des génomes séquencés
Emergence des approches de séquençage de nouvelle génération ( next-generation sequencing,ngs) Exemple du cancer du sein : Très grande hétérogénéité inter-tumorale Nombreux événements moléculaires actionnables identifiés mais Fréquence faible dans une population donnée = une collection de maladie rare
Emergence des approches de séquençage de nouvelle génération ( next-generation sequencing,ngs) Les mêmes altérations moléculaires peuvent être rencontrées dans différentes localisations tumorales Et donc pourraient être candidates à des traitements identiques???
Essais cliniques de médecine personnalisée 3 modèles - Screening moléculaire ciblé et Essais paniers (Basket studies) - Essais de screening moléculaire haut débit (Umbrella studies) - Essais comparatifs ( proof of concept )
Essais cliniques de médecine personnalisée 1- Screening d une anomalie moléculaire (ciblé) dans une population de tumorale donnée
Screening rearrangement ALK Translocations ALK et crizotinib n= 1500 NSCL Taux de réponse = 57% N= 82 NEJM, 2010 Anaplastic Lymphoma Kinase Inhibition in Non Small-Cell Lung Cancer
Essais «Basket» Sein Taux de Réponse? 1 Altération moléculaire 1 thérapie ciblée spécifique Screening de x cohortes / pathologies N= 15-20 Poumon Ovaire Colorectal Taux de Réponse? Taux de Réponse? Taux de Réponse? Prostate Taux de Réponse? xxxxx
Étude de phase II, en ouvert, évaluant l efficacité du vemurafenib chez des patients atteints d un cancer porteur de la mutation BRAF V600 Ve-Basket CBNPC 8 Cohortes: cancer BRAF V600 positifs: Tumeurssolides(cohorte1 à 6) Myelome Multiple (cohorte 7) Autres tumeurs solides (cohorte 8) Toutes les mutation V600 BRAF Miseen évidencepar méthodelocale (technique utiliséeà préciser) Détection rétrospective optionnelle centralisée avec le test Cobas 4800 Ovaire Colorectal Cholangio -carcinome Sein Prostate Myelome Multiple Autres tumeurs solides vemurafenib (960 mg BID orally)
Projet Drug X 1 Programme Accès Sécurisé aux innovations thérapeutiques AcSé Comité Stratégique Diagnostic Moléculaire des cibles de X Plateformes INCA Groupe de travail Promoteur 2 Essai Clinique Phase 2 Comité Pilotage IDMC Projet Crizotinib Diagnostic Moléculaire ALK, MET, RON, ROS Plateformes INCA Groupe de travail Essai Clinique Phase 2 Comité Pilotage IDMC Projet Vemurafenib Diagnostic Moléculaire B-RAF Plateformes INCA Groupe de travail Essai Clinique Phase 2 Comité Pilotage IDMC Projet Drug Y 1 fournie par le laboratoire pharmaceutique 2 promoteur académique
Screening ciblé Très peu rentable On screene un très grand nombre de T Pour une ou quelques anomalies (mais en nombre limité) Peu de patients porteurs de l altération cible Peu de patients traités
2- Modèle screening moléculaire haut débit «Umbrella study» Populations prédéfinie Analyse à haut débit : CGH array Statut mutationnel Analyse spécifiques IHC FISH Comité multidisciplinaire FGFR1 FGFR2 FGF4 amp NOTCH amp PIK3CA / AKT / PTEN alteration Genetic instability VEGFA amplification PAK1 ampli Target discovery Andre et al. J Clin Oncol, 2011 Drug/Trial A Drug/Trial B Drug/Trial C Drug/Trial D Drug/Trial E Drug/Trial F Drug Trials X,Y
2-Modèle screening moléculaire haut débit 18 centres 5 plateformes Primary : > 30% of patients treated according to genomics
2- Modèle screening moléculaire haut débit = 25% Foie et GG > os, poumon = 70% = 46% = 13%
Modèle screening moléculaire haut débit Rare genomic alterations
Modèle screening moléculaire haut débit 48 patientes traitées 28 dans une étude de phase 1/2 43 évaluables 4 réponses objectives = 9% 13 réponses objectives + SD>16wks = 30%
Modèle screening moléculaire haut débit Faisabilité approche re-biopsique Faible % de traitement ciblé Dépendant du débit des analyses Dépendant de l accès aux molécules Dépendant de la population Faible activité antitumorale Population avancée Dépend de l activité des molécules associées
Modèle screening moléculaire haut débit Nombreux programmes en cours Toute tumeur solide en France MOSCATO (IGR) PROFILER (CLB) PERMED 01 (IPC)
Screening moléculaire PERMED 01 - IPC Tumeurs solides avancées Consentement génétique Biopsie en radiologie interventionnelle/chirurgie/endoscopie Screening moléculaire haut débit Mi-seq : panel ~ 500 gènes CGH arrays Molecular Tumor board = RCP Médecine Moléculaire et Prédictive (M2P)
RCP M2P (1) Production Oncologues Indication Consentement Biopsie Radiologues Valide la faisabilité Réalisation technique Oncogénétique Analyse constitutionnelle NGS(Mi-Seq) CGH arrays Bioinfos Biopathologie Oncologie Moléculaire Diagnostic Cellularité Congelation Biothèque Extraction ADN
RCP M2P (2) Interprêtation Y-a-t-il des altérations moléculaires? Oncologie Moléculaire Oncogénétique Sont-elles actionnables? Proposition thérapeutique? Oncologie Moléculaire Oncologie Médicale Oncologie Médicale Oncogénétique Pré-cliniciens In vitro Xenogreffes Essai thérapeutiqe spécifique Off-label?
Femme 35 ans 2010 = carcinome canalaire infiltrant de grade 3, RE+ / RP- / HER2-. mastectomie / curage axillaire (1 ganglion envahi). Chimiothérapie adjuvante par 3 FEC 100 / 3 TAXOTERE puis radiothérapie puis NOLVADEX. Eté 2012 récidive métastatique hépatique (confirmant le phénotype RE+ / RP- / HER2++ / FISH non amplifié.) TAXOL / AVASTIN /radio-fréquence hépatique, hormonothérapie par ENANTONE /ARIMIDEX. Reprogression en avril 2013 NAVELBINE / XELODA Puis Reprogression en fevrier 2014 : ERIBULINE. Septembre 2014 nouvelle progression : biopsie hépatique pour analyse génomique de type NGS et reprise d'une chimiothérapie par CARBOPLATINE / GEMZAR. Dec 2014 = progression métastatique. Exemple
Exemple
Exemple
Au total une amplification focale en 12q15 ciblant MDM2 une délétion homozygote de PTEN Inclusion essai TAKTIC (Inhibiteur Akt/S6)
Modèle screening moléculaire haut débit Patient au centre du processus Pourcentage élevé d anomalies potentiellement actionnables Mais Relevance des altérations observées? Lien biomarqueur/médicament? Faible accès aux molécules? Ne répond pas à la question : est-ce utile?
Est-ce utile? N distinct mutational profiles N ideal targeted therapies (X, Y, Z ) - N phase II studies testing (X, Y, Z ) - N randomized phase III studies comparing X, Y, Z to standard of care unrealistic?
Translocations ALK et crizotinib 4967 screenés 347 patients randomisés
3- Essais comparatifs de médecine personnalisée En cours en France SHIVA (clos) SAFIR 02 (en cours) MOST (en cours)
Patients réfractaires aux traitements standard 1000 screenés Consentement éclairé Biopsie tumorale + Prélèvement sanguin SHIVA Principe du protocole Ampliseq +Cytoscan HD + IHC Thérapeutique moléculaire ciblée basée sur le profil moléculaire Profil moléculaire Consentement éclairé R 200 randomisés Patient non éligible Staff de biologie moléculaire Patient éligible Chimiothérapie cytotoxique au choix du médecin référent Cross-over NON Thérapie ciblée approuvée pertinente OUI Le Tourneau et al. ESMO 2013 (#950)
SHIVA
SAFIR02 Breast Evaluation de l efficacité de la génomique à haut débit comme outil de décision thérapeutique pour les patientes porteuses d un cancer du sein métastatique Coordonnateur : Dr Fabrice André Gustave Roussy - Villejuif
AZ pipeline AZD2014 is an orally administered selective inhibitor of the kinase activity of mammalian target Of Rapamycin (mtor). mtor is a serine/threonine kinase belonging to the PI3K (PIKK) superfamily of kinases. AZD2014 inhibits signaling of mtor complexes, mtorc1 and mtorc2. AZD4547 is an oral, potent and selective inhibitor of FGFR-1, 2 and 3 receptor tyrosine kinases (enzyme and cellular phosphorylation endpoints), and has a significantly lower potency for inhibition of IGF1R and KDR. AZD5363 is an orally administered potent, selective inhibitor of the kinase activity of the serine/threonine kinase AKT/protein kinase B (PKB) that is being developed as a potential treatment for solid malignancies. AZD8931 is an oral, equipotent inhibitor against EGFR, erbb2 and erbb3, for the treatment of solid tumors. Selumetinib (AZD6244) is an orally administered potent, selective, uncompetitive inhibitor of MEK. Its activity may be primarily seen in tumors harbouring mutated RAS or RAF genes. Vandetanib (Caprelsa, ZD6474) is an oral, potent inhibitor of the tyrosine kinase activity of VEGFR (also known as kinase insert domain containing receptor-2) involved in angiogenesis, and also possesses activity against EGFR and RET tyrosine kinases involved in tumor cell growth. Bicalutamide (Casodex ) is an oral, non-steroidal antiandrogen, devoid of other endocrine activity. It binds to androgen receptors without activating gene expression, and thus inhibits the androgen stimulus. Olaparib (AZD2281) is an orally administered potent inhibitor of poly (ADP-ribose) polymerase enzyme (PARP). As a single agent, olaparib is active in tumours with defective components of homologous recombination that includes those with BRCA1-/- and BRCA2-/- mutations. 37
DESIGN DE L ETUDE Biopsie ou échantillon congelé de site métastatique: CGH Array Next Generation Sequencing Bras A: Traitement ciblé N=460 Cancer du sein métastatique Her2-négatif Hormonorésistant quand ER+ 2 lignes de chimiothérapie max Chimiothérapie : 6 à 8 cycles ou arrêté pour toxicité après 4 cycles Progression ou arrêt du traitement pour toxicité avant le 5ème cycle N=240 Anomalie ciblable identifiée PR or SD Pas d anomalie identifiée R 2:1 Non randomisés Bras B: Bras standard Continue la même chimiothérapie comme traitement de maintenance (ou pas de traitement anti cancéreux si le traitement a été arrêté pour toxicité) Pas de crossover
SAFIR02 Lung Evaluation de l efficacité de la génomique à haut débit comme outil de décision thérapeutique pour les patients porteurs d un cancer bronchique non à petites cellules (CBNPC) métastatique Coordonnateur : Pr Jean-Charles SORIA Gustave Roussy - Villejuif
DESIGN DE L ETUDE Biopsie ou échantillon congelé de la tumeur primitive ou de métastase: CGH Array Next Generation Sequencing N=230 AZD201 4 Bras A: Traitement ciblé AZD893 1 AZD454 7 Selumetini b AZD536 3 Vandetani b CBNPC métastatique ou localement avancé Pas de mutation EGFR Pas de translocation ALK Chimionaifousous 1ère lignede CT à base de platine(avec 2 cycles max.) N=650 Chimiothérapie 4 cycles Progression ou toxicité Anomalie ciblable identifiée PR or SD Pas d anomalie identifiée R 2:1 Non randomisés Bras B: Chimiothérapie standard de maintenance Pemetrexe d (non épider.) Pas de crossover Erlotinib (épider.)
Conclusions - Thématique explosive - France leader +++ - Challenges - Logistique de l accès à la tumeur -Nouvelles voies (biopsies liquides?) - Qualité des analyses moléculaires - Validité de la décision thérapeutique - Modèles pré-cliniques - Design statistique - Coût - Accès au médicament - Efficacité - Combinaisons de thérapies ciblées - Immunothérapie - Hétérogénéité intra-tumorale?