Nausées, vomissements et soins de support en 2011

Nausées, vomissements et soins de support en 2011 Nouvelles lors des congrès de l ASCO, de la MASCC et du Symposium satellite de l AFSOS F. Scotté*, J. Gachet*, E. Kempf*, J. Medioni*, A. Morel*, S. Marsan*, S. Oudard* * Service d oncologie médicale, hôpital européen Georges-Pompidou, Paris. Q uels ont été les temps forts dans le cadre des nausées et vomissements induits par les chimiothérapies (NVIC), lors du congrès de l ASCO (American Society of Clinical Oncology) 2011 à Chicago? Le premier temps correspond bien entendu aux informations délivrées durant le congrès. Si le palonosétron, non encore disponible dans nos pharmacies hospitalières, a eu droit à quelques présentations, l aprépitant a encore une fois montré son importance et son impact dans le contrôle des NVIC. Le second temps est une première à l ASCO et pour l AFSOS (Association francophone pour les soins oncologiques de support), avec la tenue d un symposium satellite autour de la place des nausées et vomissements dans les soins de support. Ce symposium en langue française a regroupé des participants francophones de plusieurs contrées telles que le Québec ou la Belgique pour assister aux interventions d orateurs de renom comme Ivan Krakowski (président de l AFSOS, France), Matti Aapro (président d honneur de l AFSOS, Suisse), Mario Dicato (président du comité scientifique de l AFSOS, Luxembourg) et Richard Gralla Tableau. Recommandations antiémétiques MASCC ESMO 2009 (1). Chimiothérapies Phase aiguë Phase retardée Hautement émétisante Aprépitant + sétron + Moyennement émétisante AC Moyennement émétisante Non AC Faiblement émétisante Aprépitant + sétron + Palonosétron (sétron) + Dexaméthasone ou sétron ou dopamine Aprépitant à J2 et J3 + de J2 à J4 Aprépitant à J2 et J3 Dexaméthasone à J2 et J3 Rien Peu émétisante Rien Rien AC : anthracycline + cyclophosphamide. (ancien président de la MASCC [Multinational Association of Supportive Care in Cancer], États-Unis). Les temps forts du congrès de l ASCO La présentation de J.M. Brames, qui concernait l utilisation de l aprépitant dans les chimiothérapies sur plusieurs jours, est certainement le temps le plus important de cette année dans le cadre des NVIC. Cette étude a été présentée lors des 2 congrès de l ASCO et de la MASCC, en session orale. Les dernières recommandations MASCC/ESMO dans les NVIC ont été publiées en 2010 (tableau) [1]. Elles proposent en traitement prophylactique antiémétique, dans les chimiothérapies hautement émétisantes (HEC) [du type cisplatine], un schéma associant sétron à J1, corticoïdes de J1 à J4 et aprépitant 125 mg à J1, puis 80 mg à J2 et J3. La chimiothérapie est alors administrée sur une journée (J1). L aprépitant est donc donné le jour de la chimiothérapie et les 2 jours suivants (J2 et J3). Aucune étude n avait à ce jour été réalisée dans le cadre des chimiothérapies sur plusieurs jours, comme le cisplatine sur 3 ou 5 jours. On sait que ce type de chimiothérapie reste hautement émétisant, bien que la dose soit répartie sur plusieurs jours, et la question du traitement préventif restait posée. L objectif principal de l étude randomisée versus placebo, menée auprès de 60 patients traités par cisplatine sur 5 jours dans le cadre de tumeurs germinales, a été d évaluer l intérêt de l ajout d aprépitant sur 5 jours pour la prévention des nausées et vomissements aigus (J1 à J5) et retardés (J6 à J8) (Brames JM et al., abstr. 9013). Le schéma de l étude a été critiqué au regard des jours d administration de l aprépitant (début à J3 et non dès J1) et des corticoïdes (20 mg à J1 et J2, 620 La Lettre du Cancérologue Vol. XX - n 10 - décembre 2011

rien de J3 à J5 et reprise avec des doses adaptées de J6 à J8), bien que les résultats aient été très significativement en faveur du bras testé. Le contrôle des événements émétiques a été très élevé dans cette étude, avec des chiffres de 80 % en phase aiguë et de 92 % en phase retardée. Il est probable que ces résultats auraient été encore meilleurs si les modes d administration de l aprépitant comme du corticoïde avaient été plus cohérents. Lors de la discussion, des échanges nourris ont eu lieu avec certains des grands experts internationaux du domaine (S. Grunberg et R. Gralla). Ces derniers, bien que critiques vis-à-vis du schéma, ont reconnu l importance de l effort mené pour répondre à la question cruciale de la prévention des NVIC dans les chimiothérapies sur plusieurs jours. Les résultats de cette étude apportent, au-delà du simple accord d expert, une justification à proposer l utilisation de l aprépitant chaque jour de chimiothérapie, et jusqu à 2 jours après la fin de celle-ci, dans le cadre des HEC sur plusieurs jours. Une étude présentée par G. Morrow (abstr. 9012) a également été très critiquée par les experts. L orateur présentait les résultats d un essai évaluant l intérêt du palonosétron, bientôt à disposition en Europe, sur le symptôme nausées induites par une chimio thérapie hautement comme modérément émétisante. Le schéma compliqué et inadapté de cette étude à 4 bras, utilisant des traitements hors recommandations dans les indications de chimiothérapies modérément émétisantes (MEC) et de HEC (un dopaminergique), n a pas permis de montrer d apport supplémentaire du palonosétron. Des critiques virulentes ont été émises lors de la phase de discussion, qualifiant de secondaires les résultats de l essai. Il est pourtant important de rappeler l intérêt principal de cette étude, dont l objectif était d évaluer le symptôme nausées. Ce symptôme, mal voire non évalué, mérite d avoir une définition claire. La présentation de G. Morrow, connu pour ses nombreuses publications dans le domaine de la fatigue, a eu l intérêt de proposer une méthode d évaluation des nausées, sous forme d une échelle de mesure. La conclusion des différentes discussions se résume probablement en la nécessité de mener des études correctes sur de larges cohortes de patients, afin de mieux contrôler les nausées. Il est donc fondamental que chacun puisse s approprier une méthode d évaluation de ce symptôme. Qu est-ce que ce palonosétron? Il s agit d un antiémétique de la famille des sétrons, qui a montré un bénéfice supérieur aux autres produits de sa famille contre les nausées et vomissements en phase retardée (J2 à J5), dans le cadre de MEC (anthracyclines, carboplatine, oxaliplatine, irinotécan, etc.). L étude rétrospective de M.A. Blazer et al. (abstr. 9079) a rappelé l importance d un protocole antiémétique adapté dans les chimiothérapies à base d oxaliplatine et d irinotécan. Les auteurs ont comparé les échecs des traitements antiémétiques d une période précédant la mise sur le marché du palonosétron et d une période lui faisant suite. Une amélioration significative a été enregistrée par rapport au protocole standard sétron-corticoïde à J1, mettant en avant une supériorité du palonosétron sur les autres molécules de sa famille. L analyse en sous-groupes des 405 patients a permis de montrer un avantage pour les patients âgés de plus de 50 ans, avec un contrôle antiémétique supérieur à 50 %. Dans le cadre du traitement des patients âgés de moins de 50 ans, le bénéfice apporté par le palonosétron comparativement à un sétron standard a été significatif (p < 0,001). On rappelle que le palonosétron, bien que non encore disponible sur le marché en France, est déjà intégré aux recommandations sur les anti émétiques des MEC non AC (anthracyclines + cyclophosphamide). L aprépitant semblerait avoir d autres particularités Le prurit lié au tropisme cutané des effets indésirables de nombreuses thérapies ciblées est souvent difficile à soulager avec les traitements traditionnels. L utilisation détournée de l aprépitant avait initialement fait l objet d une étude de cas. Des patients sous erlotinib ont eu une amélioration de leur prurit en utilisant l aprépitant au long cours, donné en raison de la présence de récepteurs NK1 dans les kératinocytes (2). L étude pilote présentée lors de l ASCO 2011 est venue démontrer l intérêt de ce traitement dans le cadre du prurit déclenché au cours de l utilisation de différentes thérapies ciblées, inhibiteurs de tyrosine kinase comme anticorps monoclonaux inhibant l Epidermal Growth Factor (Santini D et al., abstr. 9078). L aprépitant a été donné dans cette étude aux doses de 125 mg à J1, 80 mg à J3 et 80 mg à J5, avec un bénéfice majeur (réponse à 88 %) dans le cadre du traitement par cétuximab et erlotinib, et avec une évolution des EVA (échelles visuelles analogiques) utilisées pour quantifier la sévérité du prurit, qui passaient en moyenne de 8 (extrêmes de 7 à 10) à 2 (extrêmes de 0 à 6). Abonnezvous en ligne! Bulletin d abonnement disponible page 639 www.edimark.fr La Lettre du Cancérologue Vol. XX - n 10 - décembre 2011 621

La prescription d aprépitant n a pas eu besoin d être renouvelée au cours du traitement ciblé. On attend à présent des essais plus larges, randomisés versus contrôle, et corrélés à la pharmacocinétique en raison des interactions possibles sur la voie du CYP3A4. Symposium AFSOS lors de l ASCO 2011 Le symposium de l AFSOS, à Chicago, a été un temps fort pour les soins de support et la francophonie. Cette réunion a été un temps d échanges remarqué au niveau international, qui a amené une importante visibilité de l association, comme du thème abordé. Après un bref rappel sur l AFSOS, effectué par l auteur de cet article, le président, I. Krakowski, a développé le thème de l organisation des soins de support dans le contexte des NVIC. Puis il a interrogé l auditoire sur l existence de référentiels et de procédures utilisés dans les différents centres. Il a enfin rappelé la définition et les enjeux des soins de support. Les troubles digestifs, dont font partie les nausées et vomissements, ont été pris en compte dans le cadre de la circulaire de la DHOS (direction de l'hospitalisation et de l'organisation des soins) et de la description des besoins en soins de support (3). L impact péjoratif des NVIC sur la qualité de vie a été mis en avant lors de la présentation de G. Morrow et al. (Barbour SY et al., abstr. 9091), qui ont rappelé l importance des nausées retardées, 2 fois plus fréquentes que les nausées aiguës, lors des MEC et des HEC. I. Krakowski a par la suite démontré l importance d une organisation des soins de support dans les centres et proposé un guide pour sa mise en place : s adapter aux contraintes des systèmes de santé pour assurer les soins de supports en oncologie en impliquant des référents dans les services (notamment les pharmaciens) et dans les réseaux de soins ; définir les niveaux de risque émétique et les référentiels à utiliser pour chaque traitement anticancéreux ; choisir et s approprier par équipe un référentiel commun ; identifier les freins et les solutions (disponibilité ou non pour l écoute et la rédaction des référentiels, organisation des soins infirmiers, surcoûts, défaut de formation et de connaissance) ; savoir déléguer les tâches aux nouveaux métiers par les prescriptions déléguées et les ordonnances collectives (rôle des pharmaciens et des infirmières). Il a enfin insisté sur l importance de l éducation thérapeutique intégrée à la loi HPST (Hôpital, patients, santé, territoires) et l importance de la mission affichée par l AFSOS dans ce domaine, ainsi que sur l impact de l éducation thérapeutique sur l observance et la non-observance en cancérologie. Seule la mise en place d une réelle organisation autour des différents partenaires qui prennent en charge les patients peut améliorer l observance et le contrôle des toxicités au cours des traitements. L intervention de P. Miller et al. (abstr. 6068) lors de cet ASCO, qui a défini différents groupes de patients acceptant ou non de payer sur leurs fonds pour mieux lutter contre les NVIC, a alors été discutée. Pour mieux s organiser contre les NVIC M. Aapro, figure incontournable des soins de support au niveau international, a par la suite traité du contrôle des NVIC dans le cadre des traitements adjuvants des cancers du sein. La perception des symptômes éprouvés au cours des traitements diffère entre soignants et patients. La réalité montre que les patients éprouvent beaucoup plus de symptômes que ne le perçoivent leurs soignants (4, 5). C est pourquoi les groupes de travail des différentes sociétés savantes ont décidé d œuvrer autour de recommandations dans le cadre des NVIC et des nausées et vomissements induits par la radiothérapie (NVIR). Après un rappel des recommandations d utilisation des antiémétiques, M. Aapro a rappelé l importance de la place de l aprépitant. Il a ensuite fait un focus sur l arrivée du palonosétron et sur son intérêt pour réduire l utilisation de la corticothérapie, avec des résultats d efficacité en termes de contrôle antiémétique et de qualité de vie identiques entre 2 bras de traitements, l un avec palonosétron et corticothérapie de J1 à J3, l autre avec palonosétron et corticothérapie uniquement à J1 (6). Il a ainsi abordé le thème à la mode du tout en un jour, cher à S. Grunberg, notamment autour du fosaprépitant (aprépitant injectable à 150 mg à J1) [7]. L éventualité d un futur standard antiémétique utilisant à J1 uniquement le fosaprépitant 150 mg i.v. en association avec le palonosétron 0,25 mg i.v. et la corticothérapie a alors été évoquée. Pour en revenir à l actualité, les recommandations de l AFSOS pour les antiémétiques des MEC, dans le cadre notamment de Saint-Paul-de-Vence, ont ensuite été rappelées, en particulier ce qui concerne l utilisation de procédures identifiées dans les services, comme l avait mentionné auparavant I. Krakowski. 622 La Lettre du Cancérologue Vol. XX - n 10 - décembre 2011

Recommandations en prophylaxie primaire MEC à risque élevé (femme jeune, anxieuse, anthracycline ou carboplatine) Phase aiguë : aprépitant + sétron + corticoïde Phase retardée : aprépitant Autres MEC Phase aiguë : corticoïde + sétron Phase retardée : corticoïde seul Recommandations en prophylaxie secondaire MEC à risque élevé (femme jeune, anxieuse, anthracycline ou carboplatine) Phase aiguë : aprépitant + sétron + corticoïde + ajout d anti-d2 (type dompéridone) Phase retardée : aprépitant + ajout de corticoïde Autres MEC Phase aiguë : corticoïde + sétron + ajout d aprépitant Phase retardée : corticoïde + ajout d aprépitant. R. Gralla, de New York, est déjà intervenu à plusieurs reprises lors de symposiums organisés en partenariat avec l AFSOS. Cet expert en soins de support, notamment dans le domaine des nausées et vomissements, a été président de la MASCC. Lors de ce symposium, il a traité de la question de l utilisation des antiémétiques au cours de traitements par carboplatine. Sa démonstration a commencé par un focus sur la prévention avec le cisplatine. Un triplet thérapeutique associant sétron, corticoïde et aprépitant est à présent classiquement admis dans les différentes recommandations, depuis les études pivotales de phase III sur l utilisation de l aprépitant, qui ont montré des résultats très significatifs en faveur du bras sous aprépitant (8, 9). Le gain apporté par l aprépitant a permis de fixer comme référence un bénéfice attendu de 10 %, avant de recommander l utilisation d un nouvel agent antiémétique en prévention. R. Gralla a par la suite insisté sur la place des facteurs de risque, et notamment de l âge, dans la détermination du gain à attendre. Ce dernier a été supérieur pour les femmes, en phases aiguë et retardée, dans les études pivotales précitées. L étude PN130 de B. Rapoport, évaluant l impact de l ajout de l aprépitant au doublet classique (sétron + corticoïde) dans le cadre d une étude randomisée sur les MEC, a montré un gain de 14 % (donc supérieur à 10 %) en faveur de l aprépitant dans la cohorte de patients traités par carboplatine (figure) [10]. Par ailleurs, le bénéfice obtenu était comparable à celui relevé avec le cisplatine, 84 % des patients ne souffrant pas de vomissements lors des 2 phases de traitement. Le propos s est alors orienté vers l impact des recommandations, et notamment celles de la MASCC, qui ont permis un contrôle supérieur des NVIC, si l on compare les phases avant et après publication des recommandations. Cette étude, non publiée à ce jour, a été présentée lors des congrès de la MASCC (O Kane et al., Proc MASCC 2009). Enfin, reste la question en vogue cette année de la monodose, à la suite des résultats de S. Grunberg et al. (7). Pour R. Gralla, il convient aujourd hui d intégrer la triple association sétron + corticoïde + aprépitant comme standard de prévention antiémétique dans les chimiothérapies à base de carboplatine. M. Dicato, également très influent dans le milieu international des soins de support et membre actif de l AFSOS, a ensuite pris la parole pour traiter de la protection antiémétique dans le cadre des chimiothérapies dans les cancers colorectaux. Les différentes recommandations disponibles (MASCC/ ESMO, NCCN [National Comprehensive Cancer Network]) ont une nouvelle fois été rappelées, prouvant l importance fondamentale d une parfaite connaissance de celles-ci afin d aborder correctement la prise en charge de nos patients. M. Dicato a ainsi évoqué le cas clinique d un patient de 62 ans, traité par FOLFOX en adjuvant d un cancer colorectal de stade III mal contrôlé par un doublet sétron + corticoïde : la question de l ajout d aprépitant à ce doublet s est posée, notamment au moment de la récidive et du traitement par FOLFIRI. Aurait-il été nécessaire de renforcer le doublet avec de l aprépitant lors des cycles suivants de FOLFOX? Fallait-il proposer le triplet à ce patient dès le premier cycle de FOLFIRI (l irinotécan faisant également partie des MEC)? Quelle est la place pour un triplet à forte dose Sans vomissements (%) 100 80 60 40 20 0 Δ = 11 % p = 0,0006 Δ = 14 % p = 0,0165 Δ = 7 % p = 0,32 83,4 84,3 81,9 72,6 74,6 70,0 Δ = 7 % p = 0,28 87,0 80,0 Tout cancer sauf sein Carboplatine Oxaliplatine Autres chimiothérapies Protocole standard Protocole avec aprépitant Figure. Résultats de l étude PN 130 sur les chimiothérapies modérément émétisantes (10). La Lettre du Cancérologue Vol. XX - n 10 - décembre 2011 623

délivré sur 1 seul jour tel que celui qu avait présenté S. Grunberg lors de l ASCO 2007 (abstr. 9111)? Pour l histoire, le patient avait eu un excellent contrôle antiémétique avec l ajout de l aprépitant lors de son traitement par FOLFIRI (alors qu il présentait des nausées et vomissements réfractaires sous FOLFOX). Ces questions restent aujourd hui en suspens, et les études à venir devraient permettre d y répondre. La qualité des présentations et l importance des messages transmis par ces experts ont permis de montrer l importance des soins de support et de leur organisation, notamment dans la prise en charge des NVIC. Un nouveau symposium avec intervention de collègues francophones est déjà en préparation. Gageons que l ASCO envisagera une nouvelle réunion en 2012 afin de permettre au plus grand nombre de francophones présents à Chicago de participer à cette rencontre. NVIC à la MASCC, Athènes 2011 Le symposium sur les antiémétiques, qui a lieu chaque année, a, comme toujours, rencontré un succès d audience. Si la seule réelle nouveauté cette année proposée lors de l ASCO et également à Athènes a été la présentation de J.M. Brames (abstr. 9013), les différents orateurs, modérés par M. Aapro, ont mis l accent sur certaines avancées majeures à venir : l évaluation et la prise en charge des nausées, tout d abord, avec la nécessité de correctement définir et évaluer ce symptôme mésestimé (G. Morrow et d autres avaient déjà eu ce propos lors des précédents congrès ASCO et MASCC) ; le développement de nouvelles molécules, ensuite, comme le rolapitant ou le netupitant, 2 nouveaux inhibiteurs de NK1 (famille de l aprépitant). Les 2 molécules aprépitant et palonosétron, testées dans de nombreuses études, montrent des résultats très intéressants. L aprépitant a permis ces dernières années de bouleverser le paysage antiémétique en limitant l impact de la toxicité à 10-15 % des patients, que ce soit en cours de HEC ou de MEC. La forme injectable en monodose (fosaprépitant), évaluée par S. Grunberg (ASCO et MASCC 2010), est certainement une piste importante dans le développement à venir de nouvelles recommandations, et les résultats ont été rappelés lors de cette session : l efficacité est identique pour un schéma monodose i.v. de fosaprépitant et un schéma standard oral sur 3 jours d aprépitant. Le palonosétron, utilisé aux États-Unis et intégré dans les recommandations de la MASCC (1), est depuis plusieurs années promis à une mise à disposition en France. Il a montré sa supériorité en comparaison des sétrons standard sur les vomissements retardés sous MEC. S. Grunberg et M. Aapro ont tous deux insisté sur les résultats d une étude en injection unique à J1, associant aprépitant, palonosétron et corticoïdes dans les HEC, avec 100 % de réponse complète sur les vomissements aigus. S. Grunberg a évoqué la possibilité de faire évoluer les recommandations dans l avenir en supprimant la dichotomie phase aiguë/phase retard pour ne maintenir que l administration d un protocole antiémétique à J1. Un nouveau domaine a également été mis en avant : les RINV (Radiotherapy-Induced Nausea and Vomiting), qui deviendront les NVIR (nausées et vomissements induits par la radiothérapie) en français. Des recommandations existent, mais sont souvent méconnues ou mal appliquées dans le milieu des radiothérapeutes, comme l a montré le Canadien K. Dennis, de Toronto. Ce symposium a su tenir en haleine l auditoire avec de nombreuses études à venir, malgré l absence de grande nouveauté cette année. De quoi alimenter de nombreux symposiums lors des futures MASCC Références bibliographiques 1. Roila F, Herrstedt J, Aapro M et al. Guideline update for MASCC and ESMO in the prevention of chemotherapyand radiotherapy-induced nausea and vomiting: results of the Perugia consensus conference. Ann Oncol 2010; 21(Suppl.5):v232-43. 2. Vincenzi B, Tonini G, Santini D. Aprepitant for erlotinibinduced pruritus. N Engl J Med 2010;363(4):397-8. 3. DHOS. Circulaire du 22/02/2005 ; Article 1.6.2 et annexe 4. 4. Grunberg SM, Deuson RR, Mavros P et al. Incidence of chemotherapy-induced nausea and emesis after modern antiemetics. Cancer 2004;100(10):2261-8. 5. Basch E. The missing voice of patients in drug-safety reporting. N Engl J Med 2010;362(10):865-9. 6. Aapro M, Fabi A, Nolè F et al. 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