- Marseille, le 21 juin 2013 - Chimiothérapie adjuvante d indication contreversée (sujets âgés, stade II) Thierry Lecomte Service d Hépato-gastroentérologie et de Cancérologie digestive - CHU de Tours Université François Rabelais
Deux questions essentielles pour la pratique non (encore) résolues Bénéfice d une chimiothérapie adjuvante chez les sujets âgés? Bénéfice d une chimiothérapie adjuvante pour les stades II?
Deux questions essentielles pour la pratique non (encore) résolues Bénéfice d une chimiothérapie adjuvante chez les sujets âgés? Bénéfice d une chimiothérapie adjuvante pour un sous-groupe de stade II?
Données épidémiologiques du cancer colorectal chez le sujet âgé Age médian de diagnostic : 70 ans (âge médian des pts de MOSAIC : 60 ans) Diagnostic en fonction de l âge : 65 ans : 75 % des cas 75 ans : 40 % des cas 75 ans : 15 % des cas Espérance de vie moyenne : à 60 ans : 24 ans (femme) / 20 ans (homme) à 80 ans : 10 ans (femme) / 8 ans (homme)
Spécificités du sujet âgé (1) Différences liées à l hôte : Différences physiologiques / pharmacologiques Poly-médications (interactions médicamenteuses) Co-morbidités plus fréquentes Différences liées à la tumeur : Anomalies de la méthylation de l ADN liée à l âge : cancer de phénotype moléculaire MSI «sporadique» (2/3 des cancers MSI) statut MSI associé à un meilleur pronostic (stade II et III)
Spécificités du sujet âgé (2) Importance de l environnement familial / social et de l état psychologique (isolement, dépression ) Prendre en compte d autres objectifs que la survie : Qualité de vie +++ Maintien d une autonomie Limiter la toxicité +++ Aigue (insuffisance médullaire) Chronique (neurotoxicité de l oxaliplatine)
Bénéfice d une chimiothérapie adjuvante dans le cancer colorectal du sujet âgé? (1) Peu de données spécifiques. alors que situation fréquente (70 % de stade II/III, y compris chez les sujets âgés) Age médian des pts de MOSAIC : 60 ans Données disponibles : Analyses de sous-groupes d essais pivots Analyses poolées d études Analyses de population Le bénéfice potentiel diminue avec l âge
Méta-analyse de 7 essais randomisés 5U IV + AF ou levamisole vs Observation Stades II et III 3350 pts, 15 % des pts > 70 ans, 0,7 % > 80 ans Survie sans récidive Survie globale 70 ans > 70 ans 70 ans > 70 ans Pas d interaction entre efficacité et âge Pas plus de toxicité (sauf neutropénies sévères) Sargent, NEJM 2001
Analyse poolée de 6 études randomisées ACCENT : 7 études randomisées, stade II /III 5-FU iv vs 5-FU oral ou 5U + CPT-11 ou 5-FU + Oxaliplatine 14 528 patients : 2 575 pts 70 ans Pour l ensemble des 6 études : Age Endpoint HR (95% CI) Exp v Control IV 5-FU/LV DFS * OS * < 70 0,85 [0,8-0,9] 0,87 [0,81-0,93] 70 1,05 [0,94-1,19] 1,08 [0,95-1,23] McCleary, JCO 2012
Etude de population N = 5500 patients ; stade III ; > 75 ans 45 % chimio. adjuvante avec ou sans oxaliplatine en situation de pratique clinique (hors étude) > 85 ans : 7 % des patients traités Chimio. adj. vs pas de chimio. Chimio. sans vs avec oxaliplatine HR : 0,6 ; 95% IC : 0,53-0,68 HR : 0,84 ; 95% IC : 0,69-1,04 Bénéfice d une chimiothérapie adjuvante chez les sujets âgés ; bénéfice limité de l ajout de l oxaliplatine Sanoff, JCO 2012
Le bénéfice de l ajout de l oxaliplatine n est pas certain chez les sujets âgés Analyse poolée de 3 études (MOSAIC, NASBP-07, XELOXA) Patients traités par oxaliplatine : analyse en fct de l âge Age Endpoint HR (95% CI) Oxaliplatine vs Control IV 5-FU/LV DFS * OS * < 70 N=5420 0,78 [0,71-0,86] 0,83 [0,74-0,92] 70 N=1119 0,94 [0,78-1,13] 1,04 [0,85-1,27] Stade III : pas de bénéfice à ajouter de l oxaliplatine chez les pts > 70 ans Mc Cleary, JCO 2012
En pratique, chez le sujet âgé Tenir compte des co-morbidités, de l environnement Abstention Surveillance? LV5FU2 (5FU oral) FOLFOX4 (XELOX) Evaluation gériatrique : Si nécessaire; non recommandée systématiquement Dépister la vulnérabilité / fragilité Outil de pré-screening (ONCODAGE) pour décider d une évaluation globale Si 5FU oral adapter les doses, éducation thérapeutique
Deux questions essentielles pour la pratique non (encore) résolues Bénéfice d une chimiothérapie adjuvante chez les sujets âgés : Peu de données Patients inclus sélectionnés Age médian des patients de MOSAIC : 60 ans Bénéfice d une chimiothérapie adjuvante pour les stades II?
Le cancer du côlon de stade II Environ 30 % des cancers du côlon Pronostic : Stade Survie à 5 ans Stade I > 90 % Stade II 85 % Stade III 70 %
Etude IMPACT B2 Analyse poolée de 5 études : 5-FU vs observation n = 1016 patients Survie sans récidive Survie globale NS NS Impact, JCO 1999
Stade II : bénéfice d une chimiothérapie adjuvante Etude QUASAR (1) N = 3329 patients Etude pragmatique Différents schémas à base de 5-FU Côlon et rectum (29 %) Radiothérapie péri-opératoire Stade I, II, III (8 % de stade III) Nombre moyen de ganglions analysés n = 6 Quasar, Lancet 2007
Stade II : bénéfice d une chimiothérapie adjuvante Etude QUASAR (2) Stade II : Taux actuariel de récidive HR : 0,84 IC 95 % : 0,68-1 P = 0,046 Survie globale HR : 0,77 IC 95 % : 0,54-1 P = 0,05 Bénéfice limité Quasar, Lancet 2007
Etude MOSAIC Sous-groupe des stades II N = 899 patients stade II - LV5FU2 vs FOLFOX Survie sans récidive Survie globale Sous-groupe des stades II : Pas de différence significative entre les 2 bras de traitement André, JCO 2009
Hétérogénéité du pronostic des cancers du côlon de stade II Cohorte américaine ( SEER) > 100 000 cancers coliques Stade II Survie spécifique à 5 ans Stade IIa (T3) 87 % Stade IIb (T4a) 80 % Stade IIc (T4b) 60 % TNM, 7th edition Gunderson, JCO 2010
Facteurs de mauvais pronostic des stades II Stade T4 Moins de 12 ganglions examinés Présence d embole vasculaire ou d engainements péri-nerveux Perforation, occlusion Tumeur peu différenciée
Essai MOSAIC Stade II «haut risque» T4, perforation, obstruction, peu différenciée, emboles veineux, moins de 10 ganglions analysés N = 569 patients Survie sans récidive Survie globale HR : 0,62; IC 95 % : 0,41-0,92 HR : 0,91; IC 95 % : 0,61-1,36 Tournigand, JCO 2012
En pratique, pour les stades II Importance d une évaluation correcte du stade valeur pronostique du nombre de ganglions examinés Ce que dit le TNCD : Référence : Si statut MSI ou absence de facteurs de mauvais pronostic : pas de chimiothérapie Si facteurs de mauvais pronostic pour les tumeurs MSS : pas de référence Options : Si facteurs de mauvais pronostic : une chimiothérapie peut être proposée aux pts en bon EG avec une tumeur MSS (LV5FU2, FOLFOX) (accord d'experts) En cas de statut MSI, une chimiothérapie n est pas recommandée (grade B)
Perspectives Bio-marqueurs pronostiques / prédictifs Signature génomique Coloprint, Oncotype DX Infiltrat lymphocytaire
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