Chimiothérapies dans les adénocarcinomes gastriques métastatiques

Chimiothérapies dans les adénocarcinomes gastriques métastatiques Stéphanie Lagarde, Hédia Brixi-Benmansour, Xavier Moncoucy, Olivier Bouché Hépato-gastroentérologie, CHU Robert Debré, avenue du général Koenig, 51092 Reims Cedex <obouche@chu-reims.fr> Bien que les cancers gastriques métastatiques soient chimiosensibles, leur pronostic reste mauvais avec une médiane de survie ne dépassant jamais un an dans les multiples essais thérapeutiques. À l inverse des cancers coliques, les indications d exérèse sont exceptionnelles. Les réponses objectives sont fréquentes, mais très rarement complètes et de courte durée. Après les résultats d études randomisées, il est acquis que les polychimiothérapies prolongent la durée de survie d environ 6 mois par rapport aux soins palliatifs, chez des patients sélectionnés en bon état général. Les polychimiothérapies sont plus actives que les monochimiothérapies mais avec un faible bénéfice en terme de durée de survie. De plus, elles sont souvent non applicables chez des patients plus altérés ou âgés que ceux atteints de cancers coliques. Parmi les nombreuses combinaisons testées, l association épirubicine-cisplatine-5fu continu (ECF) a le meilleur rapport efficacité/toxicité. L association LV5FU2- cisplatine, moins astreignante, est plus souvent prescrite. Le choix de la chimiothérapie palliative (LV5FU2, LV5FU2-cisplatine ou ECF) sera conditionné par l âge, le terrain, l état général, mais aussi le souhait du patient. Les nouvelles alternatives de polychimiothérapies incorporant l irinotécan ou le docétaxel font espérer des progrès grâce à l intégration de plusieurs lignes de chimiothérapie dans la stratégie thérapeutique palliative. La substitution du 5FU continu par la capécitabine orale d une part, et du cisplatine par l oxaliplatine d autre part, pourrait améliorer le confort des patients et leur tolérance aux traitements. La place des biothérapies reste à déterminer. Mots clés : adénocarcinome de l estomac, chimiothérapie palliative, 5FU, cisplatine, irinotécan, docétaxel Tirés à part : O. Bouché B ien que son incidence diminue spontanément et régulièrement depuis plus de 50 ans dans la plupart des pays, le cancer de l estomac reste fréquent, représentant la deuxième cause de mortalité par cancer dans le monde. En France, où il se situe encore au deuxième rang des cancers digestifs, le nombre de nouveaux cas est estimé à environ 7 000 par an, avec un nombre de décès annuel de 5 000 [1]. La fréquence évolue différemment en fonction des types de 99

cancer : l incidence des formes proximales (cancer du cardia défini par le centre de la tumeur situé à moins de 2 cm de la jonction œso-gastrique) et des formes diffuses, intégrant les linites, est en augmentation par rapport aux formes distales et intestinales. Les adénocarcinomes du cardia et du bas œsophage sont souvent inclus avec les cancers gastriques dans les essais thérapeutiques. En revanche, les métastases de linite sont souvent exclues des essais de phase II, car elles sont majoritairement péritonéales et donc non mesurables. Le pronostic reste péjoratif avec un taux de survie à 5 ans de moins de 20 %, tous stades confondus [2]. Le seul espoir de guérison est l exérèse complète de la tumeur primitive, mais plus de la moitié des cancers gastriques est diagnostiquée à un stade palliatif non résécable (métastatique ou inextirpable). Les indications de résection des métastases restant exceptionnelles, il existe une large place pour les chimiothérapies palliatives. Faut-il proposer une chimiothérapie ou un traitement symptomatique? Quatre essais randomisés ont montré qu une polychimiothérapie faisait mieux qu un traitement symptomatique chez des malades en bon état général [3-6] (tableau 1). Ces essais incluaient peu de patients, mais une méta-analyse récente, qui excluait l étude de Glimelius et al [3] en raison des cross over, a confirmé que l amélioration en terme de survie globale était statistiquement très significative : hazard ratio à 0,39 (IC 95 % : 0,28-0,52 ; p < 0,00001) correspondant à un gain de survie globale de 7 mois (médiane de 11 mois versus 4 mois) [7]. Cependant, la qualité de vie a seulement été évaluée dans l étude de Glimelius et al [3] avec une analyse critiquable : méthode d interprétation inhabituelle des données et observance médiocre aux questionnaires. Compte tenu de la toxicité des polychimiothérapies, le bénéfice en terme de qualité de vie n est donc pas formellement établi. Une analyse pronostique multivariée [8], chez plus de 1 000 patients traités par une polychimiothérapie, a retrouvé 4 facteurs péjoratifs indépendants : état général OMS 2 ou 3, métastases hépatiques, carcinose péritonéale, taux de phosphatases alcalines supérieur à la normale. La survie médiane variait de 12 à 4 mois en fonction du nombre de facteurs pronostiques présents. Il est donc licite de récuser l indication de la chimiothérapie en cas d état général altéré associé à un autre facteur pronostique péjoratif. Quelle chimiothérapie proposer? Les monochimiothérapies Un grand nombre de cytotoxiques possède une activité antitumorale vis-à-vis des cancers gastriques évolués avec des taux de réponse en monothérapie variant de 10 à 30 % mais des durées médianes de réponse n excédant pas 6 mois. Les molécules actives sont nombreuses : 5-fluorouracile (5FU), mitomycine C, anthracyclines, cisplatine, capécitabine, UFT, taxanes et irinotécan [7, 9]. Les taux de réponse de plus de 20 % attribués au 5FU, à la mitomycine C ou aux anthracyclines sont surévalués, tant les contraintes des études cliniques (critères de mesure des cibles, confirmation des réponses, précision de l imagerie médicale) ont évolué. En Asie, la monochimiothérapie par 5FU ou une de ses prodrogues orales, reste l un des standards. Des taux de réponse objective de 21 à 35 % et des survies médianes de 10 mois ont été constatées avec du 5FU seul [10] ou associé à de l acide folinique [11-13]. Les prodrogues orales du 5FU (capécitabine, UFT, S1), utilisées au Japon depuis plusieurs années, n ont pas d AMM en Europe dans cette indication. Elles permettent d obtenir des taux de réponse de 20 à 25 % avec des effets secondaires tolérables et surtout le confort de réduire les nombreuses hospitalisations inhérentes aux chimiothérapies intraveineuses. Tableau 1. Essais randomisés comparant chimiothérapie versus traitement symptomatique dans les cancers gastriques métastatiques Auteurs Protocole Nombre de patients Survie médiane (mois) Glimelius [3] ELF 31 8 Symptomatique** 30 5 Murad [4] FAMTX 30 9* Symptomatique 10 3 Pyrhonen [5] FEMTX 21 12* Symptomatique 20 3 Scheithauer [6] ELF 52 10* Symptomatique 51 5 *p<0,01.**chimiothérapieencasdeprogression chez 12 des 30 patients. 100

Le 5FU en monothérapie reste souvent la seule chimiothérapie applicable chez les sujets âgés, à l état général altéré, ou ayant des contre-indications au cisplatine et/ou à l épirubicine. Les polychimiothérapies actuelles : pas de standard incontesté Les années 1980 ont vu apparaître un nombre croissant de nouvelles associations cytotoxiques dites de deuxième puis de troisième génération avec l introduction du cisplatine ; cette molécule est l une des plus actives mais aussi l une des plus toxiques, notamment chez les patients gastrectomisés. Il a été confirmé dans une méta-analyse récente que les polychimiothérapies augmentaient les taux de réponse objective par rapport aux monochimiothérapies, mais sans gain important sur la durée de survie globale et sans évaluation fiable de la qualité de vie [7]. Les protocoles utilisés font une large place au 5FU, généralement associé au cisplatine et éventuellement à une anthracycline (tableau 2). Plusieurs schémas ont été étudiés et comparés, mais aucun ne s est réellement imposé comme standard. La première avancée fut sans doute la publication de l essai de l EORTC montrant la supériorité, en terme de survie, du protocole FAMTX (5FU, adriamycine, méthotrexate à forte dose) par rapport au protocole «historique» FAM, lequel associait le 5FU, à l adriamycine et à la mitomycine C [14]. Le FAMTX a longtemps été considéré comme la référence en Europe, mais deux essais lui ont été beaucoup moins favorables [15, 16]. Ce schéma, efficace dans des centres expérimentés, n est manifestement pas applicable en routine, du fait de son maniement difficile et de sa toxicité limitante. L avancée la plus probante en matière de chimiothérapie des cancers gastriques évolués est certainement due à l association épirubicine, cisplatine et 5FU en perfusion intraveineuse continue prolongée (protocole ECF). Dans l essai de phase III de Waters et al [15], l association ECF s est révélée supérieure au FAMTX en termes de taux de réponse, de survie sans progression et de survie globale. Malgré ces résultats récemment reproduits dans un essai versus mitomycine C, cisplatine et 5FU (MCF) [17], ce schéma n est devenu un standard que chez une minorité d Européens. En France, la perfusion continue de 5FU au long cours est souvent jugée trop astreignante en situation palliative compte tenu d une médiane de survie restant inférieure à 9 mois. Des essais de phase II ont établi la faisabilité de la substitution du 5FU continu par l uracile/tegafur (schéma ECU) [18] ou la capécitabine (schéma ECX) [19]. Les taux de réponse obtenus dans l analyse intermédiaire d un essai phase III évaluant le schéma ECX sont équivalents à ceux observés avec le 5FU en Tableau 2. Essais randomisés de phase III de chimiothérapies palliatives dans les cancers gastriques métastatiques Auteurs Protocoles** Nombre de patients Réponses objectives Survie médiane (mois) Wils [14] FAM 105 9 % 7,2 FAMTX 107 41 %* 10,5* Kim [20] FU 94 26 % 7,5 FAM 98 25 % 7,3 FUP 103 51 %* 9,2 Waters [15] FAMTX 130 21 % 6,1 ECF 126 45 %* 8,7* Ross [17] ECF 289 42% 9,4 MCF 285 44% 8,7 Vanhoefer [16] ELF 132 9 % 7,2 FUP 134 20 % 7,2 FAMTX 133 12 % 6,7 Ohtsu [10] FU 105 11 % 7,1 FUP 105 34 % 7,3 UFTM 70 9 % 6 Dank [30] ILF 170 32 % 9 FUP 163 26 % 8,7 Moiseyenko [34] DCF 227 37 %* 9,2* FUP 230 25 % 8,6 Sumpter [20] ECF 38 31% - ECX 40 35% - EOF 35 39% - EOX 43 48% - *p<0,05.**voirtexteetbibliographie pour le détail des protocoles. 101

perfusion continue (ECF) (40 % versus 38 %) [20]. C est pourquoi, bien que le schéma ECF soit considéré comme le standard «scientifique», son alternative moins astreignante ECX a été choisie comme bras de référence de l essai intergroupe français phase III FFCD-FNCLCC-GERCOR-AERO 0307. Après des résultats positifs en phase II, l association mensuelle du 5FU continu (1000 mg/m 2 /j de J1 à J5) au cisplatine (100 mg/m 2 à J1) (FUP), a été considérée comme un autre schéma standard potentiel de 3 e génération [21, 22]. L utilité du cisplatine en terme de rapport efficacité-tolérance reste cependant controversée. Des essais ont confirmé une augmentation significative des taux de réponse objective, mais sans amélioration significative de la survie globale ni de la qualité de vie, par rapport au 5FU seul [10, 23]. Dans un essai de l EORTC [16], l efficacité du FUP était modeste avec seulement 7 mois de survie globale. Cette efficacité moindre en phase III était vraisemblablement expliquée par des toxicités limitantes digestives et hématologiques. Plusieurs équipes ont modifié le schéma FUP avec des efficacités similaires et des toxicités diminuées en phase II : 5FU continu sur 4 jours remplacé par du LV5FU2 sur 2 jours et de l hydroxycarbamide (HLFP) [24] ; cisplatine à mi-dose (50 mg/m 2 ) tous les 14 jours associé au LV5FU2 [9, 25, 26] ou au schéma FUFOL hebdomadaire [11]. Dans une étude rétrospective, le schéma LV5FU2- cisplatine à 50 mg/m 2 est apparu aussi efficace que le schéma FUP avec une toxicité digestive moindre [26]. À l inverse du schéma FUP, l hyperhydratation encadrant l administration du cisplatine à mi-dose est réalisable en hôpital de jour. Quelle place pour les nouvelles polychimiothérapies de 4 e génération? Les cancers gastriques sont certes chimiosensibles, mais les réponses, rarement complètes, sont de courte durée et les traitements de rattrapage de 2 e ligne peu évalués [7, 9]. En dépit de 40 ans de recherche, l arsenal thérapeutique reste limité à trois molécules (5FU, cisplatine, épirubicine) qui ne permettent pas de dépasser une médiane de survie de 9 mois [7, 9]. L évaluation de nouveaux agents anti-néoplasiques (irinotécan, taxanes, oxaliplatine) fait espérer des progrès avec l intégration de plusieurs lignes de chimiothérapies dans la stratégie thérapeutique palliative (tableaux 2 et 3). Irinotécan Compte tenu des résultats prometteurs en monothérapie, l irinotécan a été associé au cisplatine, au 5FU, à l oxaliplatine ou à la mitomycine C [27]. Dans l essai FFCD 9803 phase II randomisé de sélection, le rapport efficacité/toxicité a été favorable au Tableau 3. Essais randomisés récents de phase II de chimiothérapies palliatives dans les cancers gastriques métastatiques. Auteurs Protocoles** Nombre Réponses objectives Survie médiane (mois) de patients Vanhoefer [11] FUc 24 heures hebdo 38 6 % 7 FUcFOL 24 heures hebdo 54 15 % 9 idem + C 54 37 %* 9,7 Bouché [12] LV5FU2 45 13 % 6,8 LV5FU2-C 44 27 % 9,5 LV5FU2-irinotécan 45 40 % 11,3 Pozzo [28] Irinotécan 56 32 % 6,9 ILF 59 42 % 10,7 Moehler [29] ILF 56 43 %* 10,8 ELF 58 24 % 8,3 Ajani [33] Docétaxel-C 76 26 % 10,5 Docétaxel-C-FU a 79 43 % 9,6 Roth [35] ECF 40 25 % 8 Docétaxel-C 38 18 % 11 Docétaxel-C-FU b 41 37 % 10,4 Thuss-Patience [36] ECF 45 36 % 9,7 Docétaxel-FU c 45 38 % 9,5 Al-Batran [40] FUcFOL24h-Oxali 41 39 % - FUcFOL24h-C 33 24 % - FUc:5FUenIVcontinu;C:cisplatine;Oxali : oxaliplatine. *p <0,05;**voir texte et bibliographie pour le détail des protocoles. a 750 mg/m2/j continu de J1à J5. b 300 mg/m2/j continu de J1 à J14. c 200 mg/m2/j continu de J1 à J21. 102

schéma bimensuel LV5FU2-irinotécan (IRIFU2) par rapport au LV5FU2-cisplatine avec un taux de réponse de 40 % et une survie médiane de 11 mois [12]. L association hebdomadaire de l irinotécan à l acide folinique et au 5FU continu sur 24 heures (schéma de l AIO dénommé ILF) a été étudiée dans deux essais de phase II dont l un de sélection versus irinotécan-cisplatine [28, 29]. Le profil de tolérance et d efficacité a fait choisir le bras ILF pour un essai de phase III versus FUP. Les résultats de cette phase III ne sont disponibles qu en résumé ; la différence en termes de survie sans progression et de survie globale n était pas significative (9 mois versus 8,7 mois), mais le profil de tolérance était favorable à l association ILF [30]. En pratique, le schéma bimensuel IRIFU2 apparaît moins contraignant pour les malades que le protocole hebdomadaire ILF [28-30], et moins toxique que l association 5FU bolus-irinotécan dénommée IFL [31]. Dans l étude FFCD, la moitié des patients avaient pu recevoir un traitement de deuxième ligne. C est pourquoi nous avons proposé d évaluer l association LV5FU2 simplifié plus irinotécan (FOLFIRI) en première et deuxième ligne dans un essai intergroupes français de phase III stratégique versus l association épirubicine-cisplatinecapécitabine (ECX) avec cross-over en cas de progression. Taxanes (docétaxel, paclitaxel) Les associations de taxanes au 5FU (TF), au cisplatine (TC), au 5FU-cisplatine (TCF) ou à l épirubicine (EPI- TAX) sont actives en phase II avec des taux de réponse globale de 30 à 55 %, mais au prix de toxicités souvent limitantes [32]. La combinaison à l oxaliplatine est en cours d évaluation. Un essai phase II de sélection a été favorable au schéma docétaxel-cisplatine-5fu continu sur 5 jours (DCF) par rapport au schéma docétaxel-cisplatine (DC) [33]. Le DCF a ensuite été comparé en phase III au FUP. Les résultats sont significativement en faveur du bras DCF pour le taux de réponse et la survie globale (9,2 mois versus 8,6mois; p = 0,02) [34]. Cependant, il est prématuré de considérer l association DCF comme un nouveau standard compte tenu de fréquentes toxicités sévères. Il n y a pas d impact défavorable des toxicités sur la qualité de vie, mais les données ne sont pas encore publiées in extenso. La modification de la dose et de la durée de perfusion du 5FU (300 mg/m 2 /j pendant 14 jours) dans le schéma TCF [35] ou la suppression du cisplatine dans le schéma DF (bithérapie docétaxel-5fu continu 200 mg/m 2 /j pendant 21 jours) [36] semble améliorer la tolérance avec une efficacité proche du DCF en phase II. Oxaliplatine L association bimensuelle de l oxaliplatine au 5FUacide folinique (FOLFOX) est active en phase II avec des taux de réponse globale de 38 à 45 % et une bonne tolérance à la dose de 85 mg/m 2 et 100 mg/m 2 [37-40]. Dans un essai de phase II randomisé, l oxaliplatine était au moins aussi actif que le cisplatine (39 % versus 24 %) avec une meilleure tolérance [40]. Un essai de phase III anglais est en cours, comparant cisplatine versus oxaliplatine en association à épirubicine-5fu (EOF) ou épirubicine-capécitabine (EOX) ; à l analyse intermédiaire, les taux de réponse étaient respectivement de 39 % et 48 % pour l EOF et l EOX [20]. Si ces résultats sont confirmés, l oxaliplatine deviendra une alternative moins toxique que le cisplatine. Nouvelles cibles et biothérapies ciblées Les progrès récents de la biologie moléculaire ont permis de préciser les voies de la cancérogenèse, tant au plan génétique que cellulaire, avec identification de marqueurs pronostiques et/ou prédictifs d une part, et de cibles thérapeutiques moléculaires surexprimées et/ou suractivées d autre part [41]. Les limites des chimiothérapies cytotoxiques ont réorienté les recherches vers des biothérapies dites cytostatiques ciblées, visant des événements cellulaires ayant un rôle majeur dans la cancérogenèse : prolifération, invasion, angiogenèse. Compte tenu des données précliniques, plusieurs cibles sont potentiellement intéressantes dans le traitement des cancers gastriques : famille des récepteurs de facteurs de croissance épidermiques (EGFR, HER2), RAF, invasion cellulaire, protéasome, angiogenèse et cyclooxygénase-2. Plusieurs biothérapies sont en cours de développement : anticorps (cetuximab, matuzumab) ou inhibiteur d EGFR (gefitinib, erlotinib), anticorps anti-vegf (bevacizumab), anticorps anti-her2 (trastuzumab), inhibiteur du protéasome (bortezomib), inhibiteur multicibles de VEGFR et EGFR (ZD6474). Le gène suppresseur RUNX3 possède un rôle clé dans la voie de signalisation TGF-bêta anti-proliférative et proapoptotique [42]. La réactivation de l anti-oncogène RUNX3 par des molécules inhibitrices des histones déacétylases est une autre voie de recherche prometteuse. Un essai de phase III évaluant un inhibiteur des métalloprotéinases, le marimastat, s est avéré décevant même si une étude de sous-groupe suggérait un faible bénéfice pour les patients prétraités par chimiothérapie [43]. En revanche, les premiers résultats de l associa- 103

Tableau 4. Protocoles de chimiothérapie palliative recommandés dans les cancers gastriques métastatiques d après les recommandations FFCD de 2005 [47] Protocoles* recommandés en fonction de l âge, de l état général et du terrain ECF [15] J1 : Épirubicine 50 mg/m 2 et Cisplatine 60 mg/m 2 IV puis 5FU 200 mg/m 2 /j en IV continu de J1 à J21 Tous les 21 jours LV5FU2-cisplatine [25] J1 : Acide folinique 200 mg/m 2 IV en 2 heures, puis 5FU 400 mg/m 2 IV bolus puis 5FU 600 mg/m 2 en IV continu pendant 24 heures. J2:idemàJ1 Cisplatine 50 mg/m 2 IVen1hàJ1ouJ2. Tous les 14 jours LV5FU2 [12] J1 : Acide folinique 200 mg/m 2 IV en 2 heures puis 5FU 400 mg/m 2 IV bolus puis 5FU 600 mg/m 2 en IV continu pendant 24 heures. Tous les 14 jours Protocoles* optionnels selon le terrain (hors AMM) IRIFU2 [12] J1 : Acide folinique 200 mg/m 2 IV en 2 heures puis 5FU 400 mg/m 2 IV bolus puis 5FU 600 mg/m 2 en IV continu pendant 24 heures. J2 : idem à J1 Irinotécan 180 mg/m 2 IV en 2 heures en Y de acide folinique à J1 Tous les 14 jours DCF [33, 34] J1 : Docétaxel 75 mg/m 2 et cisplatine 75 mg/m 2 IV puis 5FU 750 mg/m 2 /j en IV continu de J1 à J5 Tous les 21 jours FOLFOX 4 [39] J1 : Acide folinique 200 mg/m 2 IV en 2 heures puis 5FU 400 mg/m 2 IV bolus puis 5FU 600 mg/m 2 en IV continu pendant 24 heures. J2:idemàJ1 Oxaliplatine 85 mg/m 2 IV en 2 heures en Y de acide folinique à J1 Tous les 14 jours Essai thérapeutique phase III FFCD-FNCLCC-GERCOR-AERO 0307 ** ECX puis FOLFIRI vs FOLFIRI puis ECX *Voir bibliographie pour le détail des protocoles. ** Voir site www.ffcd.fr pour renseignements. tion de l anti-angiogénique bevacizumab à une chimiothérapie combinant irinotécan et cisplatine sont très encourageants avec un taux de réponse objective de 75 % (12/16 patients évaluables) [44]. Parmi les autres voies thérapeutiques, un vaccin anti-gastrine (G17DT) a déjà fait preuve de son activité [45]. Les recommandations de bonne pratique Deux documents récents de recommandations de bonne pratique sont disponibles : les Standards, Options et Recommandations (SOR) de la Fédération nationale des centres de lutte contre le cancer (FNCLCC) rédigés en 2003 [46] et les recommandations de la Fédération francophone de cancérologie digestive mises à jour en juin 2005 (FFCD) (tableau 4) [47]. Dans les SOR de 2003, il était considéré comme standard de proposer une chimiothérapie aux patients en bon état général dans le but d améliorer leur survie (niveau de preuve B1). En l absence de standard, les deux options proposées étaient soit une monochimiothérapie par 5FU-acide folinique, soit une polychimiothérapie par des combinaisons à base de 5FU et de cisplatine. Une polychimiothérapie était recommandée pour les patients en bon état général. Il était par ailleurs recommandé de poursuivre les essais thérapeutiques pour préciser l intérêt de nouveaux médicaments en première et seconde ligne. Dans les recommandations FFCD de juin 2005, il est proposé de choisir entre 3 chimiothérapies selon l âge, le terrain, l état général, l espoir de résécabilité mais aussi le souhait du patient informé : ECF (niveau B1), LV5FU2-cisplatine (niveau B2) ou LV5FU2 chez les sujets âgés avec contre-indication aux anthracyclines ou au cisplatine (niveau B2). Dans l attente d une AMM, trois schémas alternatifs comportant irinotécan, docétaxel ou oxaliplatine sont des options possibles chez les patients en bon état général : 1) LV5FU2-irinotécan (IRIFU2) en cas de contre-indication aux anthracyclines ou cisplatine (niveau B2) ; 2) docétaxel-cisplatine-5fu (DCF) à réserver aux patients en très bon état général (niveau B2) ; 3) LV5FU2-oxaliplatine (FOLFOX4) en cas de contreindication aux anthracyclines, au cisplatine et à l irinotécan (niveau D). Aucune publication ne permettant d affirmer qu un traitement de seconde ligne est efficace sur la survie et/ou la qualité de vie, l inclusion dans l essai intergroupe 104

phase III FFCD-FNCLCC-GERCOR-AERO 0307 est à privilégier (ECX puis FOLFIRI versus FOLFIRI puis ECX). Hors essai et en cas de bon état général, plusieurs options sont proposées par les experts après progression sous 5FU et cisplatine : LV5FU2-irinotécan (IRIFU2 ou FOLFIRI), épirubicine-docétaxel (EPITAX), 5FU continu-mitomycine C ou LV5FU2-mitomycine C. Perspectives et conclusions Malgré le déclin de la fréquence du cancer gastrique, l augmentation préoccupante des formes diffuses linitiques, moins chimiosensibles et de pronostic plus péjoratif, doit nous motiver à poursuivre les recherches tant sur le plan fondamental, que sur le plan de la prévention, du dépistage et du traitement avec inclusion des patients dans des essais cliniques [48]. L élargissement du panel de molécules de chimiothérapie et de biothérapie ciblée, plus efficaces et moins toxiques, permettra peut être de franchir enfin le cap des 12 mois de médiane de survie. Les progrès proviendront d essais thérapeutiques menés de pair avec des études biologiques sur prélèvements tissulaires et sanguins centralisés dans un Centre de Ressource Biologique. Beaucoup d espoirs sont fondés sur une meilleure sélection thérapeutique par des marqueurs issus d analyse génomique, pharmacogénomique ou protéomique pour aboutir à une thérapie à la carte, adaptée à chaque patient. Références 1. Bouvier AM, Remontet L, Jougla E, Launoy G, Grosclaude P, Buemi A, et al. Incidence of gastrointestinal cancers in France. Gastroenterol Clin Biol 2004 ; 28 : 877-81. 2. Faycal J, Bessaguet C, Nousbaum JB, Cauvin JM, Cholet F, Bideau K, et al. Epidemiology and long term survival of gastric carcinoma in the French area of Finistere between 1984 and 1995. Gastroenterol Clin Biol 2005 ; 29 : 23-32. 3. Glimelius B, Ekstrom K, Hoffman K, Graf W, Sjoden PO, Haglund U, et al. Randomized comparison between chemotherapy plus best supportive care with best supportive care in advanced gastric cancer. Ann Oncol 1997;8:163-8. 4. Murad AM, Santiago FF, Petroianu A, Rocha PR, Rodrigues MA, Rausch M. Modified therapy with 5-fluorouracil, doxorubicin and methotrexate in advanced gastric cancer. Cancer 1993 ; 72 : 37-41. 5. Pyrhonen S, Kuitunen T, Nyandoto P, Kouri M. Randomised comparaison of fluorouracil, epidoxorubicin and methotrexate (FEMTX) plus supportive care with supportive care alone in patients with non-resectable gastric cancer. Br J Cancer 1995 ; 71 : 587-91. 6. Scheithauer W, Kornek G, Hejnal M, Depish D, Raderer D, Huber H, et al. Palliative chemotherapy versus best supportive care in patients with metastatic gastric cancer : a randomized trial. Ann Hematol 1996 ; 73(suppl 2) : 181a ; (abstract). 7. Wagner AD, Grothe W, Behl S, Kleber G, Grothey A, Haerting J, et al. Chemotherapy for advanced gastric cancer. Cochrane Database Syst Rev 2005;2;[CD004064]. En résumé Plus de 50 % des cancers sont découverts à un stade inextirpable et/ou métastatique. Les polychimiothérapies prolongent la durée de survie d environ 6 mois par rapport aux soins palliatifs, chez des patients sélectionnés en bon état général. Les cancers gastriques sont chimiosensibles, mais les réponses, rarement complètes, sont de courte durée et les traitements de rattrapage de 2 e ligne peu évalués. L arsenal thérapeutique limité à trois molécules (5FU, cisplatine et épirubicine) ne permet d atteindre qu une médiane de survie globale de 9 mois. Le choix de la chimiothérapie palliative (LV5FU2, LV5FU2-cisplatine ou ECF) sera conditionné par l âge, le terrain, l état général, l espoir de résécabilité mais aussi le souhait du patient. En pratique, le schéma LV5FU2-cisplatine est plus souvent prescrit que le contraignant ECF. La monochimiothérapie par LV5FU2 reste souvent la seule possible chez la majorité des patients qui ont des contre-indications au cisplatine et à l épirubicine. L intégration de nouveaux agents (irinotécan, oxaliplatine, docétaxel ou prodrogues orales du 5FU) dans la stratégie thérapeutique fait espérer des progrès. Les biothérapies ciblées sont en cours d évaluation. Un essai inter-groupe français de phase III stratégique comparant LV5FU2 simplifiée-irinotécan (FOLFIRI) versus épirubicinecisplatine-capécitabine (ECX), avec cross-over en cas de progression, vient de débuter (FFCD-FNCLCC-GERCOR-AERO 0307). 8. Chau I, Norman AR, Cunningham D, Waters JS, Oates J, Ross PJ. Multivariate prognostic factor analysis in locally advanced and metastatic esophago-gastric cancer pooled analysis from three multicenter, randomized, controlled trials using individual patient data. J Clin Oncol 2004 ; 22 : 2395-403. 9. Wohrer SS, Raderer M. Hejna1 M. Palliative chemotherapy for advanced gastric cancer. 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