Prise en charge des carcinomes bronchiques selon le stade: le point de vue du chirurgien 1

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1 Schweiz Med Wochenschr 2000;130: A. Spiliopoulos, M. de Perrot Unité de thoracique, Département de, Hôpitaux Universitaires de Genève Prise en charge des carcinomes bronchiques selon le stade: le point de vue du n 1 Summary Stage-based management of bronchial carcinoma: the surgeon s view Surgery is the treatment of choice for non-small cell lung carcinoma (NSCLC) stage I and II. However, adjuvant or neoadjuvant chemotherapy may prove to be of benefit for stages IB and II. Treatment of non-small cell lung carcinoma stage IIIA remains controversial. Recently, neoadjuvant chemotherapy has shown excellent results in patients with metastases to mediastinal lymph nodes discovered at mediastinoscopy and, therefore, seems to be the treatment of choice for these patients. Patients with non-small cell lung carcinoma stage IIIB and IV may benefit from surgery in rare and extremely well selected cases. Keywords: stage; surgery; adjuvant treatment; neoadjuvant results Résumé Le traitement chirurgical des carcinomes bronchiques non à petites cellules est le traitement de choix pour les tumeurs de stades précoces. Toutefois, un traitement adjuvant ou néoadjuvant pourrait s avérer bénéfique pour les tumeurs de stades II, voire IB. Les tumeurs de stade IIIA restent l objet d une plus grande controverse. Actuellement, la chimiothérapie d induction lors de métastases ganglionnaires médiastinales semble donner d excellents résultats et devrait permettre d améliorer la survie de ces patients. Le traitement des tumeurs de stade IIIB et IV peut être chirurgical dans de très rares cas bien précis. Keywords: stade; ; traitement adjuvant; traitement néoadjuvant; résultats Introduction Le carcinome bronchique est une pathologie fréquente et agressive. Environ 3200 nouveaux cas sont recensés chaque année en Suisse et 80% d entre eux vont décéder dans les mois qui suivront le diagnostic [1]. Au cours de ces 20 dernières années, nous avons observé une augmentation des carcinomes bronchiques chez la femme, qui représente actuellement environ un tiers des patients opérés [2]. Parmi les thérapies actuellement à disposition, le traitement chirurgical offre la meilleure chance de cure aux patients atteints d une telle tumeur. Cependant, si le traitement chirurgical seule semble suffisant pour les tumeurs de stade IA, voire IB, les études tendent à démontrer qu un traitement combiné est supérieur au traitement chirurgical seul pour les stades plus avancés. Le but de cette article est de revoir la place du traitement chirurgical pour chacun des stades du carcinome bronchique non à petites cellules. 1 Relation principale à l Assemblée annuelle de la Société Suisse de Pneumologie (Morschach, juin 1999) Correspondance: Dr A. Spiliopoulos Unité de thoracique Hôpitaux Universitaires de Genève Rue Micheli-du-Crest 24 CH-1211 Genève

2 Schweiz Med Wochenschr 2000;130: Nr 19 Stade I Tableau 1 Survie à 5 ans des carcinomes bronchogéniques de stade IA et IB. Les tumeurs de stade I sont caractérisées par l absence de métastase ganglionnaire (T1N0 et T2N0). Elles ont été subdivisées en deux groupes A et B. Le stade IA inclut uniquement les tumeurs de 3 cm ou moins, sans infiltration de la plèvre viscérale ou de la bronche souche. Les tumeurs de stade IB sont soit d une taille supérieure à 3 cm, soit envahissent la plèvre viscérale ou la bronche souche à plus de 2 cm de la carène. Le pronostic est favorable avec une survie à 5 ans variant entre 57 et 80% pour les stades IA et entre 43 et 65% pour les stades IB (tab. 1). Hormis l infiltration pleurale et bronchique, la taille de la tumeur influence de manière significative la survie. Plusieurs études ont récemment démontré que la survie s abaissait progressivement pour des tumeurs s accroissant jusqu à 5 cm [8]. Ainsi, devrait-on peut-être s inspirer de la classification TNM du sein et subdiviser les tumeurs pulmonaires de stade I en plusieurs sous-groupes selon la taille de la tumeur. Par exemple, les tumeurs de type T1a (<1,5 cm), T1b (1,5 3 cm), et T1c (3,1 5 cm) devraient être différenciées des tumeurs de séries nombre de stade IA stade IB patients (T1N0) (T2N0) Mountain [3] % 57% Inoue et al. [4] % 65% de Perrot et al. [5] % 43% Naruke et al. [6] ,5% 52,7% Deneffe et al. [7] % 52% type T2 (>5 cm, ou infiltrant la plèvre ou la bronche souche). Cette classification pourrait avoir des répercussions, non seulement sur le pronostic, mais également sur la prise en charge chirurgicale, puisque les tumeurs classées T1a pourraient peut-être bénéficier d une segmentectomie avec biopsie ganglionnaire médiastinale par thoracoscopie au lieu de la lobectomie avec curage médiastinal habituellement recommandée [9]. Trois études ont analysé l utilité d un traitement adjuvant de radiothérapie ou de chimiothérapie après résection des tumeurs de stade I [10 12]. La radiothérapie n a pas eu d effet sur le taux de récidives, la majorité d entre elles étant à distance du site initiale [10]. Niiranen et ses collègues [11] ont, par contre, démontré qu un traitement de chimiothérapie postopératoire (cyclophosphamide, doxorubicine, cisplatine) améliorait la survie des patients avec une lésion tumorale de stade I. Ces résultats ne furent toutefois pas confirmés par le Lung Cancer Study Group, qui ne trouva aucune amélioration du taux de survie après un traitement de chimiothérapie adjuvant similaire [12]. Actuellement, nous considérons que le traitement chirurgical seul est recommandé pour ce groupe de patients. Cependant, à l avenir, la biologie moléculaire pourra peutêtre nous permettre d établir qu elles sont les patients qui sont à risque de développer des métastases et qui pourraient dès lors bénéficier d un traitement adjuvant [13]. Stade II Tableau 2 Survie à 5 ans des carcinomes bronchogéniques de stade IIA et IIB. 680 Les tumeurs de stade II (T1N1 et T2N1) sont caractérisées par la présence de métastases ganglionnaires intra-pulmonaires ou hilaires, mais sans métastases ganglionnaires médiastinales. A nouveau les tumeurs sont divisées en stade IIA (T1N1) et IIB (T2N1) en fonction des critères mentionnés précédemment. Les tumeurs envahissant la paroi thoracique sans métastase ganglionnaire (T3N0) ont une survie similaire séries nombre de stade IIA stade IIB patients (T1N1) (T2N1) (T3N0) Mountain [3] % 39% 38% Naruke et al. [6] ,6% 44,7% 42,9% de Perrot et al. [5] % 19% 15% Inoue et al. [4] % 42% 34% Read et al. [8] % 38% aux tumeurs avec métastases ganglionnaires hilaires et ont, par conséquent, été incluses dans le groupe des tumeurs de stade IIB. La survie des tumeurs de stade IIA varie entre 37 et 57% et celle des tumeurs de stade IIB entre 19 et 44,7% (tab. 2). De nombreuses études ont tenté de démontrer l utilité d un traitement adjuvant de radiothérapie et/ou de chimiothérapie pour les tumeurs de stade II. Récemment, une méta-analyse regroupant neuf séries randomisées a établi que la radiothérapie était inutile, voire délétère, pour les tumeurs de stade I et II [14]. La chimiothérapie quant à elle pourrait s avérer bénéfique afin de limiter les récidives à distance après résection des tumeurs de stade II. A Genève, nous administrons actuellement de façon randomisée un traitement adjuvant de

3 Schweiz Med Wochenschr 2000;130: Nr 19 chimiothérapie (cisplatine, vinblastine) aux patients avec métastases ganglionnaires intrapulmonaires ou hilaires (protocole IALT-«International Adjuvant Lung Cancer Trial»). Ce protocole qui incluera au total 3300 patients devrait permettre d améliorer la survie à 5 ans de 5 à 10%. Il faut mentionner que suite aux succès du traitement néoadjuvant pour les tumeurs de stade IIIA, quelques études proposent actuellement un traitement d induction de chimiothérapie pour les tumeurs de stade IB et II également. Stade IIIA Le stade IIIA inclue un large groupe de tumeurs présentant, soit des métastases ganglionnaires médiastinales homolatérales, soit une invasion directe des structures avoisinantes telles que le diaphragme, la plèvre médiastinale, le péricarde, ou la bronche souche à moins de 2 cm de la carène. Bien que les ganglions N2 regroupent les ganglions médiastinaux métastatiques du côté homolatéral à la tumeur, la limite entre ganglions hilaires et médiastinaux n est pas définie avec exactitude. L American Joint Committee on Cancer (AJCC) a récemment proposé que la ligne de réflexion pleurale se situe juste avant le départ de la bronche lobaire supérieure, permettant ainsi d avoir un point de repère fixe et reproductible entre les ganglions N1 et N2 [15]. La limite entre les ganglions homolatéraux (N2) et controlatéraux (N3) est également mal définie. Par exemple, le groupe de ganglions sous-carénaux est considéré comme homolatéral par les Américains et les Européens, tandis que les Japonais définissent les ganglions sous-carénaux au contact de la bronche souche contro-latérale comme controlatéraux (N3) [16]. La limite entre les ganglions N2 et N3 au niveau du médiastin supérieur se situe actuellement au niveau de la ligne médiane. Cependant, si l on considère les aires de drainage lymphatique, les tumeurs du poumon gauche se drainent effectivement tout d abord dans les ganglions para-trachéaux gauches, alors que les tumeurs du poumon droit se drainent sur la face antérieure et latérale gauche de la trachée en première intention. Ainsi, la limite entre les ganglions homo- et contro-latéraux devrait se situer au niveau du bord latéral gauche de la Tableau 3 Survie à 3 et 5 ans des carcinomes bronchogéniques de stade IIIA traité par chimiothérapie puis. séries nombre de patients survie à 3 ans survie à 5 ans Martini et al. [18] % 17% Sugarbaker et al. [19] 74 23% Elias et al. [20] 54 22% Burkes et al. [21] 39 26% Pujol et al. [22] 33 19% Rosell et al. [23] 30 23% Roth et al. [24] 28 56% Tableau 4 Type de traitement appliqué à l Hôpital Cantonal de Genève selon le stade TNM des carcinomes bronchiques. stade T1N0 T2N0 T3N0 T1 3N1 pt1 3N2 ct1 3N2 T4 NxM0/TxN3M0 traitement protocole de chimiothérapie adjuvante randomisée (IALT) radio-chimiothérapie adjuvante protocole de chimiothérapie néoadjuvante (SAKK) radiothérapie adjuvante si les ganglions N2 restent positif à l examen histologique protocole de radio-chimiothérapie néoadjuvante avec résection chirurgicale en cas de réponse clinique (EORTC) TxNxM1 considérée lors de métastase cérébrale ou surrénalienne unique c: ganglions médiastinaux (N2) découverts cliniquement avec diagnostic confirmé par médiastinoscopie p: ganglions médiastinaux (N2) découverts à l examen pathologique du curage ganglionnaire médiastinal N.B.: radiothérapie adjuvante si les marges de résection sont positives 681

4 Schweiz Med Wochenschr 2000;130: Nr 19 trachée pour les tumeurs pulmonaires droites [15]. Les tumeurs avec métastases ganglionnaires médiastinales sont certainement les tumeurs présentant la prise en charge la plus controversée. Bien que certains auteurs ne proposent pas de traitement chirurgical pour les tumeurs avec métastases ganglionnaires médiastinales découvertes cliniquement (cn2) et dont l histologie a été confirmée par médiastinoscopie [17], un traitement d induction de chimiothérapie avec ou sans radiothérapie semble actuellement donner de bons résultats (tab. 3). Plusieurs études comparant le traitement chirurgical seul au traitement chirurgical précédé d une chimiothérapie ont démontré une augmentation significative du taux de survie pour le deuxième groupe [23, 24]. La plus grande différence a été retrouvée dans l étude de Roth et collègues avec une survie à 3 ans passant de 15 à 56% [23]. Dans notre institution, nous suivons le protocole du SAKK («Swiss Group for Clinical Cancer Research») avec une chimiothérapie préopératoire à base de cisplatin et docetaxel. La radiothérapie est effectuée dans les suites postopératoires si les ganglions médiastinaux restent positifs malgré le traitement d induction de chimiothérapie (tab. 4). Actuellement, 10 patients ont été enrollés dans ce protocole avec de très bons résultats, puisque 8 d entre eux n avaient plus de tumeurs à l examen histologique des ganglions médiastinaux. Les patients présentant des ganglions médiastinaux métastatiques découverts fortuitement à l examen histologique du curage ganglionnaire (pn2), pratiqué systématiquement lors de la résection pulmonaire, vont bénéficier d un traitement de radio-chimiothérapie postopératoire. Stade IIIB Le traitement des tumeurs de stade IIIB est principalement médical, puisque les tumeurs envahissent, soit les ganglions médiastinaux controlatéraux (N3), soit le médiastin, le cœur, les gros vaisseaux, la trachée et/ou la carène, l œsophage, ou encore les corps vertébraux (T4). Dans quelques rares cas, un traitement chirurgical avec reconstruction vasculaire ou stabilisation osseuse est possible [25, 26]. Récemment deux études ont montré un bénéfice net avec un traitement d induction de radio-chimiothérapie suivi d un traitement chirurgical pour les tumeurs de stade IIIB [27, 28]. La survie qui se situe habituellement entre 15 et 20% était de 40% à 2 ans dans les deux séries. Ainsi, une étude multicentrique de phase II incluant les patients avec une tumeur de stade IIIB ayant répondu au traitement néoadjuvant (2 cycles de paclitaxel/carboplatin combinée à une radiothérapie de 45 Gy) a commencé dans notre institution sous l égide de l EORTC («European Organisation for Research and Treatment of Cancer»). Cependant, bien qu applicable aux patients avec métastases ganglionnaires médiastinales controlatérales, ce traitement d induction semble plus particulièrement prometteur pour les tumeurs de type T4. Stade IV Pour les tumeurs d emblée métastatiques, une approche chirurgicale se justifie pour les patients en bon état général, qui peuvent bénéficier d une résection complète à la fois de la tumeur primaire et de la métastase qui peut être synchrone ou métachrone. Il s agit de cas relativement rares de métastase cérébrale unique pour lesquelles il a été démontré que cette attitude agressive offrait une meilleure survie, un faible taux de récidive, et une qualité de vie supérieure au traitement radique seul [29, 30]. De même, lors de métastase surrénalienne unique, plusieurs auteurs ont démontré qu une approche chirurgicale pouvait également permettre d améliorer la survie, voire même d obtenir une rémission complète chez certains patients [31]. Conclusions Au cours de ces 20 dernières années, d énormes progrès ont été réalisés dans la prise en charge opératoire des patients atteints d un cancer pulmonaire [32]. Ainsi, par exemple l âge n est actuellement plus une contre-indication au traitement chirurgical [33]. Toutefois, le taux de résection des carcinomes bronchiques reste faible, puisque seul 25 à 30% des patients pourront bénéficier d un traitement chirurgical, les autres étant porteurs d une tumeur métastatique ou dépassée localement lors du diagnostic [5]. Ainsi, seul un diagnostic précoce, si possible à un stade encore asymptomatique, pourrait permettre à l avenir d améliorer la curabilité du carcinome bronchique. C est pour cette raison que nous soutenons 682

5 Schweiz Med Wochenschr 2000;130: Nr 19 les recommandations faites récemment par Strauss, Gleason, et Sugarbaker [34] et proposons une radiographie de thorax annuelle chez les patients ayant fumés plus de 20 unités paquet-année. Références 1 Bouchardy C, Fioretta G, de Perrot M, Obradovic M, Spiliopoulos A. Determinants of long-term survival after surgery for cancer of the lung. A population based study. Cancer 1999;86: de Perrot M, Licker M, Robert J, Spiliopoulos A. Time trend in the surgical management of patients with lung carcinoma. Eur J Cardiothorac Surg 1999;15: Mountain CF. Revision of the international system for staging lung cancer. Chest 1997;111: Inoue K, Sato M, Fujimura S, Sakarada A, Takahashi S, Usuda K, et al. Prognostic assessment of 1310 patients with non-small cell lung cancer who underwent complete resection from 1980 to J Thorac Cardiovasc Surg 1998; 116: de Perrot M, Licker M, Robert J, Spiliopoulos A. 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