Le traitement chirurgical du cancer bronchique non à petites cellules

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1 Série «considérations chirurgicales pour le pneumologue» Coordonnée par V. Ninane et G. Decker Le traitement chirurgical du cancer bronchique non à petites cellules P. de Leyn 1, G. Decker 1, 2 1 Hôpital universitaire de Leuven, Leuven, Belgique. 2 Chirurgie Thoracique, Centre Hospitalier Luxembourg, Luxembourg. Tirés à part : P. de Leyn Hôpital universitaire de Leuven, Herestraat 49, 3000 Leuven, Belgique. Paul.deleyn@uz.kuleuven.ac.be Réception version princeps à la Revue : Retour aux auteurs pour révision : Réception 1 ère version revisée : Acceptation définitive : Résumé Introduction La chirurgie reste la meilleure option thérapeutique à visée curative pour les stades précoces de cancer bronchique non-à-petites-cellules (CBNPC). Cet article analyse la situation actuelle et les perspectives de la chirurgie du CBNPC. État des connaissances L intervention chirurgicale débute par stadification peropératoire qui comprend une dissection systématique des ganglions hilaires et médiastinaux et se poursuit par une résection complète, déterminant majeur du pronostic. Perspectives La stratégie d économie du parenchyme pulmonaire explique le développement de lobectomies souvent élargies avec bronchoplastie (sleeve) en remplacement de la pneumonectomie. La thoracoscopie a une place dans la stadification invasive du cancer bronchique et la résection des CBNPC périphériques T1N0 (lobectomie thoracoscopique vidéo-assistée) avec des résultats en terme de survie pour ces petites tumeurs périphériques au moins aussi bons qu après chirurgie ouverte. En cas d atteinte ganglionnaire médiastinale (N2), un traitement systémique d induction est administré dans la plupart des centres et les répondeurs ont une survie significativement améliorée par rapport aux non-répondeurs. La re-stadification médiastinale après traitement d induction reste pour le moment très imprécise. Pour les tumeurs localement avancées (ct4), de nouvelles techniques et approches chirurgicales rendent réalisables des résections carénaires, vertébrales ou de la veine cave avec une morbidité et mortalité acceptable mais des études complémentaires sont nécessaires. Conclusions Une sélection rigoureuse des patients, une technique chirurgicale méticuleuse avec une prise en charge per- et postopératoire adéquate ont permis de réduire la morbidité et la mortalité de la chirurgie du CBNPC. L évolution des techniques chirurgicales et la multidisciplinarité devraient permettre d améliorer encore les résultats de ce traitement qui reste associé aux meilleures chances de guérison. Mots-clés : Cancer bronchique Chirurgie Chimiothérapie Thoracoscopie SPLF, tous droits réservés 971

2 P. De Leyn, G. Decker Surgical treatment of non-small cell lung cancer P. De Leyn, G. Decker Summary Introduction Surgery remains the best option for curative treatment of early stages Non-small cell lung cancer (NSCLC). In this article we review the current status and future perspectives of surgical treatment of NSCLC. State of art An important part of the surgical procedure is the final determination of the staging with evaluation of the resectablity of the tumor and its nodal status. This requires a systematic hilar and mediastinal nodal dissection and a complete resection that remains a major prognostic factor. Perspectives In order to preserve pulmonary function, lobectomies with the use of broncho- or arterioplasty have been developed with reduction in the number of pneumonectomies. For peripheral T1N0 NSCLC, videoassisted (VATS) lobectomy has become technically feasible with survival, in non-randomised studies, at least as good as the survival after open resection. While VATS has a clear role in staging of lung cancer, its role in the treatment of lung cancer however remains debatable. In case of involved mediastinal nodes (N2 disease) induction therapy is given in many centers and patients with mediastinal downstaging have a significantly better survival than nonresponders. Restaging of the mediastinum is at the moment far from accurate. In case of locally advanced tumour (ct4), new surgical techniques and approaches make resection of carina, vena cava superior, vertebrae feasible with acceptable morbidity and mortality but additional studies are required. Conclusions Surgery remains the treatment of choice for curative treatment of NSCLC. The evolution of surgical techniques and the use of multimodality treatment further improve the results of surgical management. Rigorous patient selection, meticulous surgical technique and adequate peri- and postoperative management can keep operative morbidity and morbidity acceptable. Key-words: Lung cancer Surgery Chemotherapy Thoracoscopie. Paul.deleyn@uz.kuleuven.ac.be Introduction Le cancer bronchique est la première cause de mortalité par cancer. Globalement, 80 % des nouveaux cas de cancer bronchiques sont de type non à petites cellules (CBNAPC). Malheureusement, la plupart des cas sont diagnostiqués à un stade avancé et seulement 15 % des patients présentent lors du diagnostic une maladie localisée au poumon. Pour les patients à un stade précoce de la maladie (stades I et II) ainsi que pour des patients sélectionnés ayant une maladie localement avancée (stade IIIa) la résection chirurgicale complète de la tumeur reste le meilleur espoir de guérison. La survie du patient après résection chirurgicale dépend du stade anatomopathologique définitif de la tumeur. Cet article discutera l étendu de la résection pulmonaire et des curages ganglionnaires, la place de la chirurgie dans le cancer localement avancé, la place de la thoracoscopie dans le traitement du cancer bronchique, la morbidité et mortalité actuelle des résections pulmonaires ainsi que du rôle éventuel de traitements adjuvants après une résection complète du cancer bronchique. Étendue de la résection chirurgicale Résection pulmonaire Résections anatomiques Il est bien établi qu une résection anatomique (lobectomie ou pneumonectomie) est préférable à une résection limitée ou «à la demande» de la tumeur pulmonaire car ces dernières ont un taux supérieur de récidives locales et une moindre survie à long terme. Les termes résection «en-coin» ou «à la demande» se réfèrent à une résection du parenchyme pulmonaire comportant la tumeur qui est non anatomique, c est-à-dire qui ne suit pas les divisions anatomiques lobaires voire segmentaires. Le parenchyme pulmonaire y est réséqué en sectionnant à travers des structures bronchiques, vasculaires et lymphatiques, laissant donc en place des structures pouvant augmenter le risque de récidive locale. Le Lung Cancer Study Group a rapporté la première étude prospective contrôlée multicentrique et randomisée qui a comparé la lobectomie avec des résections plus limitées pour des tumeurs non à petites cellules T1N0 [1]. Seules des tumeurs T1N0 étaient incluses dans l étude. Le chirurgien devait avoir la conviction que la tumeur était complètement réséquable au moyen d une résection «en coin». Pendant l intervention le traitement était tiré au sort entre une lobectomie ou une résection limitée mais macroscopiquement complète. Au total sur 247 patients éligibles, 122 patients ont eu une résection limitée et 125 ont bénéficié d une lobectomie. Le taux de récidive par patient et année était de 0,101 dans le groupe résection limitée contre 0,057 dans le groupe lobectomie. Cette différence de 75 % était statistiquement significative. Le délai jusqu à la récidive était également 972

3 Le traitement chirurgical du cancer bronchique non à petites cellules Fig. 1. Lobectomie avec bronchoplastie du lobe supérieur droit. significativement différent. La fonction respiratoire n a pu être évaluée chez tous les patients. Néanmoins à 6 mois, la fonction respiratoire était significativement meilleure dans le groupe avec une résection plus limitée. Cette différence s est ensuite significativement estompée à 12 et 18 mois de suivi. La survie était identique dans les deux groupes jusqu à 48 mois. À partir de là, la survie était meilleure dans le groupe ayant eu une lobectomie. D autres études plus petites ont étudié la même question [2, 3]. Dans la plupart de ces études, les patients qui ont eu une résection limitée avaient une mauvaise fonction respiratoire ou une comorbidité importante. Dans l étude de Pittsburgh rapportée par Landreneau, 41 patients atteints de cancer non à petites cellules ont eu une résection limitée par voie ouverte, 60 % une résection limitée par voie thoracoscopique et 118 patients ont eu une lobectomie avec lymphadénectomie [2]. La survie à 5 ans était respectivement de 58 % et 65 % après résection non-anatomique ouverte et thoracoscopique contre 70 % après lobectomie ouverte (p = 0,02). Il faut souligner que les décès non liés au cancer étaient plus fréquents après résection limitée (38 %) qu après lobectomie (18 %). Une étude japonaise a comparé des petites tumeurs T1 traitées par résection limitée ou par lobectomie. Il n y avait pas de différence en terme de fonction respiratoire préopératoire ni en morbidité liée au geste chirurgical. La survie globale à 5 ans était de 93 % après segmentectomie contre 88 % dans le groupe lobectomie. Il n y avait pas de différence significative en terme de mortalité due au cancer bronchique ni en récidive tumorale [3]. Néanmoins, cette étude n était pas randomisée et la taille des tumeurs était significativement plus grande dans le groupe des patients traités par lobectomie que dans celui traité par segmentectomie, ce qui a pu favorablement influencer les résultats du groupe segmentectomie. Sur la base de ces études, nous devons conclure que la résection anatomique (lobectomie) reste le standard du traitement chirurgical du cancer bronchique même pour des tumeurs T1 de moins de 3 cm de diamètre. Il est cependant évident que pour des patients, qui sur le plan fonctionnel, ne pourraient tolérer une lobectomie, une résection non-anatomique est justifiée pour des tumeurs de moins de 3 cm ou toute autre tumeur localisée dans le tiers extérieur (périphérique) du parenchyme pulmonaire. Classiquement, chaque fois qu une lobectomie ne permet pas une résection complète, une bi-lobectomie voire pneumonectomie s imposait pour les patients qui avaient une réserve respiratoire suffisante pour un tel geste. Actuellement ces résections parenchymateuses majeures peuvent souvent être évitées par une lobectomie avec bronchoplastie (sleeve resection). Lobectomie avec bronchoplastie (Sleeve lobectomy) Quand la tumeur envahit l origine d une bronche lobaire, une lobectomie simple est insuffisante. Dans ce cas une pneumonectomie peut être évitée et une résection complète obtenue au moyen d une lobectomie élargie emportant la division bronchique envahie suivie d une réimplantation du lobe restant sur la bronche souche. Il s agit d une lobectomie avec bronchoplastie ou sleeve lobectomy. La bronchoplastie la plus souvent réalisée est la bronchoplastie du lobe superieur droit (fig. 1). Ce type de résection peut également être pratiqué quand des ganglions N1 sont fixés à l origine de la bronche lobaire à réséquer. Une sleeve lobectomie semble adéquate pour environ 5 à 8 % de toutes les résections pour cancer bronchique. La réalisation des lobectomies avec bronchoplastie diminue le nombre de pneumonectomies avec des résultats oncologiques similaires. Ainsi, dans notre centre pendant la période , 648 résections majeures pour cancer bronchique non à petites cellules ont été réalisées, dont 287 pneumonectomies (44 %) [4]. En comparaison, en 2002 et 2003, seules 15,6 % de ces résections étaient des pneumo SPLF, tous droits réservés 973

4 P. De Leyn, G. Decker nectomies. L avantage est qu après une lobectomie avec bronchoplastie, les patients bénéficient d une meilleure qualité de vie car ils gardent une meilleure réserve respiratoire qu après pneumonectomie. Par ailleurs, une résection subséquente reste plus souvent possible si une nouvelle tumeur primitive devait ultérieurement apparaître. Particulièrement après chimio- ou radio-chimiothérapie d induction, une pneumonectomie devrait être évitée aussi souvent que possible car dans ce contexte elle est grevée d un risque de mortalité élevé. Dans la mesure où, après un traitement d induction, un curage ganglionnaire radical est réalisé, ce qui entraîne une dévascularisation bronchique, la question se pose également de savoir si une résection lobaire avec bronchoplastie peut être réalisée en toute sécurité. Rendina et coll. [5] ont rapporté une série de 27 patients opérés par lobectomie avec bronchoplastie après traitement d induction. Des complications majeures sont survenues chez 11 % des patients et il n y a eu aucun décès post-opératoire. La survie à 4 ans dans cette série était de 39 %. Dans notre propre expérience de lobectomies et bronchoplasties après traitement d induction aucune mortalité n est à signaler. Sur la base de ces observations, nous croyons en la faisabilité des résections avec bronchoplastie après un traitement d induction systémique, mais le chirurgien doit garder à l esprit que souvent, l intervention est techniquement plus difficile dans ce contexte. La survie à 5 ans après lobectomie et bronchoplastie se situe entre 45 et 50 % [4, 6, 7]. Dans une étude rétrospective [4] nous avons analysé la survie des patients porteurs d un carcinome épidermoïde aux stades T2-3N0-1 après pneumonectomie ou après lobectomie avec bronchoplastie. Nous n avons trouvé aucune différence de survie puisque dans ce sous-groupe de patients la survie à 5 ans était de 48,1 % après pneumonectomie contre 50,2 % après lobectomie avec bronchoplastie. Okada et coll. [8] ont comparé la survie après lobectomie et bronchoplastie ou après pneumonectomie en fonction du stade d envahissement ganglionnaire. Un groupe apparié de 60 patients opérés par lobectomie avec bronchoplastie était comparé à un groupe similaire de patients pneumonectomisés. La mortalité opératoire était de 0 % dans le groupe avec bronchoplastie contre 2 % dans le groupe avec pneumonectomie. Une récidive locale est survenue chez 5 patients (8 %) après lobectomie et bronchoplastie versus 6patients (10%) après pneumonectomie. La survie à 5 ans était significativement meilleure après lobectomie et bronchoplastie (48 %) que pour les patients pneumonectomisés (29 %). Pour les patients ayant des métastases ganglionnaires N1 chez lesquels une résection complète peut être obtenue par l une ou l autre de ces techniques, la lobectomie avec bronchoplastie a également été recommandée plutôt que la pneumonectomie [9]. La même technique de bronchoplastie permet, chez des patients ayant une atteinte d une bronche souche (préférentiellement la droite) mais sans atteinte ganglionnaire de type N2, de procéder à une résection complète emportant la carène tout en réanastomosant le poumon restant (généralement le gauche). La faisabilité de ces résections carénaires étant notoires, leur morbi-mortalité en est néanmoins élevée [10]. Le curage ganglionnaire La détermination préopératoire du stade clinique est actuellement loin d être parfaite. Lors de la thoracotomie, le chirurgien a le rôle important d évaluer l extension locale de la tumeur mais également le degré d atteinte ganglionnaire. Ces deux facteurs pourront être décisifs pour décider quel type de résection devra (ou ne pourra pas) être réalisé. Aussi bien le stade ganglionnaire (N) que le stade tumoral (T) sont souvent sous-estimés en préopératoire et ce n est que lors de la thoracotomie que le stade précis de la maladie devient apparent. Si tout le monde est d accord sur le fait que la mise au point préopératoire devrait aboutir à la stadification clinique la plus correcte possible, l évaluation ganglionnaire médiastinale pendant le geste chirurgical reste controversée et très variable d un centre à l autre. Un sondage bien suivi parmi la majorité des chirurgiens faisant des résections pulmonaires au Royaume-Uni a montré que 45 % de ces chirurgiens ne prélèvent jamais des ganglions qui macroscopiquement paraissent grossièrement normaux alors que seulement 23 % procédaient à une résection systématique de tous les tissus ganglionnaires médiastinaux [11]. Il existe donc une grande variabilité dans l attitude face à l exploration ganglionnaire médiastinale. La pratique chirurgicale actuelle varie d une inspection visuelle du médiastin fermé jusqu au curage médiastinal radical et systématique. La connaissance précise de la technique opératoire de chaque centre est importante si on veut analyser ses résultats thérapeutiques à la lumière des données de la littérature. En général, le terme «échantillonnage» (sampling) signifie que seuls les ganglions manifestement anormaux sont enlevés. «L échantillonnage systématique» (systematic sampling) signifie que, aux niveaux ganglionnaires spécifiés par l auteur, les ganglions sont systématiquement biopsiés. Le curage ganglionnaire médiastinal complet (mediastinal lymph node dissection) indique que tous les tissus contenant des structures ganglionnaires sont systématiquement réséqués aux stations ganglionnaires indiquées par l auteur. La stadification intra-thoracique est essentielle pour : évaluer l exactitude de la stadification préopératoire ; identifier et classer correctement des groupes de patients ayant un pronostic différent ; comparer les résultats de différents protocoles thérapeutiques ; promouvoir une utilisation rationnelle des traitements adjuvants disponibles dans le futur. Il est évident que la méthodologie actuelle de stadification clinique préopératoire n est pas optimale. Ceci est notamment illustré par le fait que dans notre centre, malgré une attitude de mise au point maximale du médiastin, 14 % des patients avaient une atteinte N2 inattendue (unforeseen) au moment de la thoracotomie [12]. Durant cette période, une médiastinoscopie cervicale était systématiquement réali- 974

5 Le traitement chirurgical du cancer bronchique non à petites cellules sée sauf chez les patients porteurs d un carcinome épidermoïde ct1-t2 sans adénopathie médiastinale significative au CT-scan. Dans la série du Brompton, bien qu une médiastinoscopie était réalisée chaque fois que le CT-scan montrait des ganglions médiastinaux élargis, une atteinte ganglionnaire N2 «inattendue» ou «imprévisible» était trouvée lors de 25 % des thoracotomies [13]. Chez environ un tiers des patients, les ganglions médiastinaux sont atteints alors que les ganglions hilaires ou intra-pulmonaires ne le sont pas [14]. Ces «sauts» de relais ganglionnaires (skip metastasis) s expliquent probablement par des lymphatiques sous-pleuraux qui se drainent directement vers le médiastin. Ceci a été suggéré par les travaux de Riquet et coll. [15] qui avaient injecté un colorant bleu dans les lymphatiques pleuraux d un segment pulmonaire. Un passage direct du colorant vers les ganglions médiastinaux a été observé à droite chez 22 % des sujets et à gauche chez 25 %, le plus fréquemment en cas d atteinte lobaire supérieure. Ces connexions lymphatiques directes avec le médiastin, par des voies souvent superficielles, sous-pleurales expliquent donc les sauts métastatiques qui rendraient nécessaire le curage ganglionnaire systématique même lorsque les ganglions interlobaires et hilaires sont indemnes. Une large variabilité technique semble aussi exister dans la technique de stadification peropératoire et même la désignation des aires ganglionnaires semble souffrir d une large variabilité entre observateurs. Dans l étude de Watanabe [16], 424 aires ganglionnaires ont été excisées chez 41 patients opérés par thoracotomie pour un cancer non-à-petites cellules. De façon indépendante, deux chirurgiens devaient attribuer les ganglions aux différentes aires ganglionnaires de la carte de Naruke [17]. Le choix de ces positions était ensuite analysé. Dans 68,5 % seulement des ganglions, la position attribuée par les deux observateurs était concordante. La variabilité entre les observateurs était lourde de conséquences puisque pour 34 % des patients elle aboutissait à un stade N1 pour l un des observateurs alors que l autre classait ces mêmes ganglions comme N2. La variabilité dans les techniques d échantillonnage ou de curage ganglionnaire et celle dans l interprétation de la localisation ganglionnaire ne doit être perdue de vue quand on veut interpréter différents résultats chirurgicaux dans la littérature. Les résultats de l étude IALT (international adjuvant lung trial) viennent récemment d être présentés [18]. Dans cette étude une chimiothérapie adjuvante à base de Cisplatine donnait un avantage de survie à 5 ans de 5 % après résection chirurgicale complète. Le sous-groupe ayant le plus bénéficié du traitement adjuvant est le groupe IIIA. Une stadification opératoire précise est donc requise afin de pouvoir bien sélectionner les patients pour un tel traitement adjuvant. Une question importante est également de savoir si le curage médiastinal influence la survie. Dans la seule étude prospective randomisée, le curage médiastinal radical n a amélioré ni la survie, ni le taux de récidives [19]. Néanmoins dans le sous-groupe des patients pn1 et pn2 qui n avaient une atteinte que d un seul niveau ganglionnaire, la survie était meilleure après lymphadénectomie radicale qu après simple échantillonage ganglionnaire. Dans une étude non-randomisée comparant l échantillonnage ganglionnaire systématique au curage radical, la survie était meilleure après curage radical [20]. Mais ceci ne s appliquait que pour des interventions à droite et des patients aux stades II et IIIA. La principale critique que l on puisse faire de cette étude repose sur le fait qu il s agissait d une étude multicentrique étudiant l effet de la chimio-thérapie adjuvante. Sur 190 chirurgiens participants, 131 n ont inclus qu un seul patient dans l étude ce qui en limite très fortement la validité. Même s il n est donc pas formellement prouvé qu un curage ganglionnaire médiastinal améliore la survie ou le taux de récidives, il est généralement admis que la résection complète d un cancer bronchique requiert une résection pulmonaire adéquate et un curage ganglionnaire médiastinal. Le curage systématique permet sans aucun doute d obtenir une stadification chirurgicale plus précise et donc une classification plus précise des patients en stades histologiques I, II et IIIA définitifs (ptnm), ce qui devrait se traduire par une amélioration de la survie dans chacun de ces stades. Depuis une réunion internationale de consensus organisé par l International Association for the Study of Lung Cancer à Londres en 1996, la façon de procéder est appelée «curage systématique» ou systematic nodal dissection [21]. Ce geste est réalisé lors de la thoracotomie, dans le but de mieux stadifier la tumeur, et consiste à réséquer et examiner de façon systématique les ganglions médiastinaux, hilaires et lobaires. La tumeur primitive étant jugée réséquable, on débute par le curage médiastinal avant la résection pulmonaire. Il est recommandé de disséquer tous les ganglions médiastinaux, au moins trois niveaux doivent être disséques, et toujours les ganglions sous-carénaires. Idéalement, pour les ganglions médiastinaux, du côté droit, les niveaux 2R (paratrachéal haut), 4R (trachéo-bronchique), 7 (sous-carénaire), 8 (para-oesophagien) et 9 (ligament pulmonaire inférieur) sont réséqués. À gauche, les ganglions des niveaux 4L, 5 (fenêtre aorto-pulmonaire), 6 (para-aortique), 7, 8 et 9 sont réséqués [22]. Dans notre propre expérience comme dans celle de beaucoup d autres équipes, ce curage systématique est réalisable sans aucune morbidité ou mortalité surajoutée [23, 24]. Une autre approche est de faire le curage ganglionnaire en fonction de la localisation bronchique de la tumeur pulmonaire. Ceci est inspiré par le travail de Naruke [17] et reflète le drainage principal de la tumeur. Ceci inclut pour les tumeurs du lobe supérieur droit les ganglions 4R (trachéobronchique), pour la tumeur du lobe moyen les ganglions 7 (sous-carénaires), pour la tumeur du lobe inférieur droit les ganglions de l aire 7 (sous-carénaire), 8 (para-oesophagien) et 9 (ligament pulmonaire inférieur). À gauche, en cas de tumeur du lobe supérieur les ganglions 4L, 5 (fenêtre aortopulmonaire) et 6 (para-aortique), pour les tumeurs du lobe inférieur les ganglions 7, 8 et SPLF, tous droits réservés 975

6 P. De Leyn, G. Decker Impact thérapeutique d une atteinte ganglionnaire N1 découverte en peropératoire Les règles chirurgicales du cancer bronchique prévoient la résection des ganglions hilaires et inter-lobaires afin de déterminer plus précisément l étendue de la résection requise. Une atteinte ganglionnaire hilaire peut obliger à une résection plus étendue que la lobectomie initialement prévue. Quand de tels ganglions envahissent l artère pulmonaire ou la bronche intermédiaire ou souche, une lobectomie élargie avec plastie de la bronche et/ou de l artère pulmonaire voire une pneumonectomie peut devenir inévitable. Pour des tumeurs situées dans les lobes supérieurs, il est généralement admis qu en cas d atteinte des ganglions à l origine du lobe ou même des ganglions hilaires, la résection pourra être complète au moyen d une lobectomie supérieure pour autant que celle-ci emporte tous ces niveaux ganglionnaires. Pour des tumeurs des lobes inférieurs la controverse persiste sur l étendue de la résection en cas d atteinte des ganglions à la racine lobaire [24]. Ces ganglions se trouvent sur la bronche intermédiaire ou l artère pulmonaire au niveau de la grande scissure. Pour une tumeur lobaire inférieure droite, en pareille situation, la plupart des centres réalisent une bi-lobectomie inférieure (c est-à-dire emportant les lobes inférieur et moyen) si la réserve respiratoire du patient le permet. Dans le passé, beaucoup d entre nous ont systématiquement réalisé une pneumonectomie quand les ganglions le long de la bronche intermédiaire étaient envahis. Actuellement, beaucoup de centres [25] ont adopté la stratégie d une lobectomie avec curage ganglionnaire quand les ganglions positifs n envahissent aucune structure et qu une résection complète peut donc être obtenue. Quand les ganglions sont fixés sur la bronche, une lobectomie de type sleeve, plutôt qu une pneumonectomie est actuellement préconisée comme traitement de choix. Dans l importante série de Deslauriers et coll. [9] comparant rétrospectivement la survie de 184 patients opérés par lobectomie et bronchoplastie avec celle de pneumonectomies réalisées dans le même centre, pour les patients ayant une atteinte N1, la survie après lobectomie-bronchoplastie était significativement meilleure qu après pneumonectomie (survie médiane 5,1 ans versus 2,8 ans ; p = 0,008) [26]. Pour les patients aux stades 1 et 2 ainsi que pour ceux classés pn0, la survie après lobectomiebronchoplastie était également significativement meilleure, illustrant l effet bénéfique de l épargne de parenchyme pulmonaire fonctionnel. Impact thérapeutique d une atteinte ganglionnaire N2 découverte de façon inattendue en peropératoire Aussi rigoureuse que soit la mise au point préopératoire du médiastin, la découverte d une atteinte N2 inattendue au cours de la thoracotomie reste toujours possible. Au Royal Brompton Hospital, la pratique du curage systématique a ainsi pu révéler une atteinte N2 chez 25 % des patients. Durant la thoracotomie, la maladie N2 était macroscopiquement visible chez 16 % des patients alors que chez 9 % l atteinte était identifiée seulement par l examen histologique de ganglions d apparence normale [13]. Durant la même période, notre taux de «maladie N2 inattendue» était de 14 %. Depuis lors, l utilisation systématique du PET-scan a modifié notre bilan préopératoire d extension. Grâce à sa valeur prédictive négative très élevée pour l atteinte médiastinale, le PET-scan a permis d abaisser notre taux de N2 «inattendus» en dessous des 10 % [27]. Les patients restants présentent généralement une atteinte N2 très limitée et toujours réséquable, avec comme conséquence que, si de façon générale la chirurgie première pour des patients avec une atteinte N2 est peu utile, ceux qui ont une telle atteinte N2 «inattendue» représentent un sous-groupe de patients qui souvent profitent d une résection primaire. Plusieurs auteurs ont ainsi rapporté des taux de réséquabilité élevés (87,4 % dans notre centre) et des taux de survie à 5 ans au-delà de 20 % en cas de résection complète et ce, sans aucun traitement adjuvant [12, 28]. Le PET-scan et sa valeur prédictive négative élevée et à défaut de PET-scan, la pratique de médiastinoscopie cervicale systématique, permettent une sélection telle que les seules atteintes N2 «inattendues» persistantes sont minimes et généralement limitées à l atteinte intra-capsulaire d une seule aire ganglionnaire. Dans ces conditions, on peut donc procéder à la résection car l atteinte ganglionnaire médiastinale «inattendue» est quasiment toujours réséquable et ne requiert que rarement un élargissement de la résection pulmonaire initialement prévue. Ce n est que dans les cas exceptionnels où la résection complète des ganglions N2 serait techniquement impossible que nous refermons la thoracotomie sans résection pulmonaire, pour ensuite administrer une chimiothérapie d induction suivie de radiothérapie voire éventuellement d une résection chirurgicale ultérieure en cas de réponse favorable. Rôle actuel de la thoracoscopie dans le traitement du cancer bronchique Il est évident que la thoracoscopie vidéo-assistée joue un rôle important dans le bilan invasif de stadification du cancer bronchique non-à petites cellules. Ainsi, des ganglions suspects de la fenêtre aorto-pulmonaire sont aisés à biopsier par thoracoscopie. Dans cette indication, la thoracoscopie représente une alternative attrayante à la médiastinotomie antérieure car elle a l avantage de permettre de mieux visualiser les structures vasculaires ou le nerf phrénique. La thoracoscopie est également utile pour le diagnostic d épanchements pleuraux quand la thoracocentèse n a permis aucun diagnostic et elle permet également une résection facile de nodules périphériques indéterminés quand un diagnostic histologique est souhaité. La résection pulmonaire par thoracoscopie est devenue faisable grâce aux avancées technologiques des années 1980 et 1990, comme l adjonction de systèmes vidéo de plus en plus performants, l amélioration progressive des optiques et 976

7 Le traitement chirurgical du cancer bronchique non à petites cellules caméras, le développement d instruments chirurgicaux dédiés à ces techniques et l essor des agrafeuses mécaniques endoscopiques. Actuellement, la lobectomie par thoracoscopie vidéo-assistée est généralement réalisée en s aidant d une petite incision accessoire (utility incision) mesurant 5 à 8 cm et la plupart des chirurgiens préconisent l absence de recours à l écartement costal. Le rôle de la thoracoscopie dans le traitement du cancer bronchique reste très débattu. Les avantages potentiels sont une moindre douleur, une moindre perturbation de la fonction pulmonaire et une moindre dépression des cytokines d où une meilleure préservation des fonctions immunitaires. Néanmoins, ces hypothèses ne sont soutenues à ce jour par aucune donnée convaincante d études prospectives randomisées. Bien que la lobectomie thoracoscopique soit techniquement difficile, sa faisabilité a été prouvée par plusieurs centres. Les survies après lobectomie thoracoscopique pour cancers de stade I ont été rapportées par plusieurs auteurs comme étant au moins aussi élevées qu après lobectomie par thoracotomie classique [29]. Sugi et coll. [30] ont rapporté une étude prospective de cancers bronchiques NSCLC de stade clinique I par lobectomie thoracoscopique (n = 48) versus lobectomie conventionnelle (n = 52). La survie à 5 ans était de 90 % dans le groupe thoracoscopique versus 85 % dans le groupe thoracotomie conventionnelle. Walker et coll. [31] ont réalisé 159 lobectomies thoracoscopiques pour des stades cliniques I et II. Tous les patients ont eu une médiastinoscopie cervicale préalable et la taille maximale des tumeurs était de 5 cm. La survie à 5 ans des patients au stade pathologique I était de 77,9 % contre 51 % pour le stade II. Une récidive fut identifiée chez 36 patients (22,6 %) et elle était locale pour neuf d entre eux. Ces chiffres sont en réalité au moins aussi bons que les résultats classiquement obtenus après lobectomie ouverte. D autres centres ont rapporté des résultats de survie aussi bons [32]. Une meilleure survie dans l option thoracoscopique pourrait s expliquer par une moindre immunodépression post-opératoire. Pour ces motifs, nous pensons qu une lobectomie par thoracoscopie vidéo-assistée se justifie actuellement pour des patients ayant une tumeur périphérique de stade I et pour lesquels un bilan par PET-scan et/ou médiastinoscopie ne retient aucun argument pour une atteinte hilaire ou médiastinale. La technique opératoire reste encore un défi et nécessite une longue courbe d apprentissage. Les potentiels avantages de l approche thoracoscopique en termes de meilleure survie ou de moindre douleur ou morbidité doivent encore être démontrés par des études randomisées. La chirurgie des stades avancés de cancer non-à petites cellules Les patients ayant une atteinte ganglionnaire médiastinale ipsilatérale (N2) et ceux ayant une tumeur T4 sont potentiellement réséquables. Ils sont regroupés sous le stade IIIA. Traitement chirurgical de l atteinte N2 Les patients ayant une atteinte des ganglions médiastinaux ipsilatéraux ou sous-carénaires ont un mauvais pronostic. Même si, techniquement, leur tumeur est souvent opérable, la survie à 5 ans est très faible. Pearson a ainsi opéré un groupe sélectionné de patients avec des ganglions positifs à la médiastinoscopie cervicale [33]. Les patients ayant une atteinte extra-capsulaire et ceux avec une atteinte des ganglions paratrachéaux hauts étaient exclus. Au total seul un cinquième des patients avec une médiastinoscopie positive furent opérés. Malgré cette sélection importante, une résection complète n a pu être obtenue que chez 64 % des patients et la survie à 5 ans des patients opérés n était que de 9 %. Dans une série japonaise rapportée par Funatsu et coll. [34], 117 patients ont été opérés malgré une atteinte N2. Une résection complète n a été obtenue que chez 11 % des patients, une résection incomplète a été réalisée chez 66 % et aucune résection chez 22 % d entre-eux. La survie à 5 ans des patients réséqués n était que de 6 %. Dans une telle situation où une résection ne permet d obtenir qu une probabilité de survie dépassant à peine le risque de mortalité opératoire, il est évident que la recommandation de ce traitement chirurgical impose la plus grande prudence. Le seul sous-groupe de patients avec atteinte N2 qui peuvent bénéficier d une résection chirurgicale primaire est celui des patients ayant une atteinte N2 «inattendue» ou imprévisible. Chez ces patients le CT-scan et/ou la médiastinoscopie ne montre aucune adénopathie envahie et ce n est que lors de la thoracotomie qu une atteinte ganglionnaire inattendue est détectée. Ce cas de figure peut concerner jusqu à 25 % des patients et la fréquence dépendra en réalité de la précision du bilan préopératoire et de l étendue de la dissection ganglionnaire peropératoire. Le sous-groupe de patients avec N2 inattendu peut profiter d une résection chirurgicale primaire comme l ont démontré plusieurs auteurs qui ont rapporté des taux de réséquabilité et de survie à 5 ans élevés atteignant 25 à 30 % en cas de résection complète [12, 17]. En Amérique du nord et Europe de l ouest, beaucoup de centres administrent une chimiothérapie ou chimio-radiothérapie d induction aux patients présentant une atteinte N2. Les avantages théoriques de cette approche dite «néoadjuvante» sont nombreux. La réduction du volume tumoral afin d en augmenter la réséquabilité et l élimination de micrométastases à distance sont les principaux buts de cette stratégie et l explication de ces avantages potentiels aux patients contribue à leur faire accepter la chimiothérapie. La littérature contient beaucoup d études non-randomisées de phase II de patients très sélectionnés traités par chimio- et/ou chimioradiothérapie suivies d une résection chirurgicale. Les résultats de ces études de phase II suggèrent que l approche néo-adjuvante pourrait améliorer les taux de réséquabilité et de survie par rapport à l approche chirurgicale seule [35]. Huit petites études randomisées étudiant les traitements adjuvants pour le stade IIIa ont été publiées. Une analyse 2004 SPLF, tous droits réservés 977

8 P. De Leyn, G. Decker exhaustive de ces séries dépasse le cadre de cet article. Les deux études les plus connues sont celles de Rossell et celle de Roth [36-39] et une description détaillée de toutes ces études vient récemment d être publiée [40]. Beaucoup de doutes persistent autour de ces études de phase III. Ceux-ci proviennent surtout du fait que souvent le bilan pré-traitement n incluait aucune mise au point invasive des ganglions médiastinaux (pas plus que de PET-scan), que les patients inclus pouvaient avoir des pronostics très divers (T3N0 et T3N1) et que la plupart de ces études ont inclus un nombre très faible de patients. Une interrogation majeure provient d une large étude randomisée européenne comparant chimiothérapie d induction suivie de chirurgie versus chirurgie seule, dans laquelle un bénéfice pour le bras chimiothérapie est suggéré pour les stades I et II mais pas pour les patients ayant une atteinte ganglionnaire médiastinale (stade IIIa) [41]. Le status des ganglions médiastinaux après chimiothérapie d induction constitue un important facteur pronostique des patients opérés après une telle chimiothérapie. Les patients présentant une guérison (downstaging) de leur atteinte médiastinale semblent avoir une bien meilleure survie que les patients dont l atteinte ganglionnaire N2 persiste. Bueno et coll. ont ainsi rapporté que les patients rétrogradés à une atteinte pathologique N0 avaient une survie à 5 ans de 35,8 % contre seulement 9 % de survie pour ceux dont l atteinte ganglionnaire persistait après chimiothérapie [42]. Le bilan clinique de réponse au traitement d induction demeure un problème majeur. Actuellement, la réévaluation des ganglions médiastinaux après chimiothérapie d induction est loin d être adéquate. Le CT-scan a été démontré comme tout à fait non fiable [43] et aussi bien le re-pet-scan que la remédiastinoscopie ont une précision de moins de 70 % [44, 45]. Sur la base de ces observations et en attendant des données plus larges de survie des patients avec atteinte N2 persistante, notre politique reste celle d explorer chirurgicalement tous les patients semblant répondeurs ou stables et de procéder à la résection avec curage ganglionnaire médiastinal radical chaque fois qu une résection complète semble faisable, indépendamment du fait que les ganglions médiastinaux demeurent positifs lors de la thoracotomie. La chirurgie pour les tumeurs T4 L extension tumorale T4 est généralement considérée comme inopérable. L atteinte T4 inclut l envahissement tumoral de la veine cave supérieure, l aorte, les vaisseaux pulmonaires intra-péricardiques, la trachée ou la carène. L envahissement du péricarde, la présence de métastases pleurales, d épanchement pleural ou péricardique malin mais également la présence de nodules satellites dans le même lobe que la tumeur primitive sont également considérés comme T4. Certaines de ces structures peuvent être réséquées et la chirurgie primaire pour traiter l envahissement de la veine cave supérieure, de la carène et des corps vertébraux a été décrite. Bien que la mortalité post-opératoire soit souvent relativement faible, la morbidité de ces interventions reste néanmoins significative [46]. Quand une résection complète peut être obtenue pour les tumeurs T4, des survies à 5 ans de 25 % peuvent être atteintes. L absence d atteinte ganglionnaire et le caractère complet de la résection sont les principaux facteurs pronostiques. De nouvelles approches telles que la voie trans-manubriale [47] et de nouvelles techniques (comme la vertébrectomie en bloc) rendent une résection complète possible dans 85 % des tumeurs T4 par envahissement du corps vertébral [46]. Dans la série de l institut Montsouris, la survie globale à 2 et 5 ans des tumeurs envahissant le corps vertébral était de 54 % et 25 % contre 73 % et 30 % après résection complète. Il est important de noter que 16 des 26 patients de cette série avaient reçu une induction par chimiothérapie. Plusieurs études ont montré, pour les tumeurs T4, la faisabilité d une radio-chimiothérapie d induction suivie d une résection chirurgicale. Stamatis et coll. [48] ont rapporté une série de 56 patients de stade IIIB traités par chimio-radiothérapie d induction. La moitié de ces patients était IIIB du fait d une tumeur T4. La réséquabilité était de 59 % et 27 patients (48 %) avaient une résection complète. La mortalité post-opératoire était de 2,9 % et la morbidité opératoire était de 50 %. Dans une étude japonaise récente [49], 27 patients de stade IIIB ont été traités par chimio-radiothérapie d induction. Vingt-deux patients avaient une atteinte clinique T4. Le taux de résection de cette série était de 81 %. La survie obtenue de 77 % à un an et 56 % à 3 ans est très prometteuse si on tient compte d une mortalité dans cette série de 4% pour un taux rapporté de complications de 36 %. Dans l étude Southwest oncology trial, d excellents résultats ont été rapportés pour la chimio-radiothérapie d induction pour des tumeurs de Pancoast [50]. Des patients avec des cancers non-à-petites cellules T3-4NO-1 de l apex pulmonaire ont été traités par deux cures de Cisplatine et Etoposide combinées à une irradiation de 45 grays. Le taux de résections complètes subséquentes était de 90,4 %. Chez 32 patients (36 %), une réponse pathologique complète a pu être constatée et il est important de noter que, chez 15 de ces patients, la tomographie computérisée ne suggérait aucune réponse tumorale. Après un suivi moyen de 3 ans, la survie globale de cette série est de 55 % et la survie à 3 ans après résection complète est de 70 %. Les rechutes surviennent principalement à distance, surtout au niveau cérébral. Ces résultats dépassent de loin ce qui a pu être obtenu par chirurgie primaire seule puisque dans la série historique du Memorial Sloan-Kettering Cancer Center, les taux de résection complète étaient de 64 % pour des tumeurs de Pancoast T3NO et 39 % pour les tumeurs T4N0. La survie actuarielle à 5 ans était de 46 % pour les T3N0 et 13 % pour les tumeurs T4N0 [51]. La littérature indique donc que la chimio-radiothérapie d induction semble être le traitement de choix pour les tumeurs de Pancoast T3-T4 N0-1. Dans des atteintes IIIB potentiellement réséquables également, la chimio-radiothérapie d induction suivie d une résection chirurgicale semble faisable [52]. 978

9 Le traitement chirurgical du cancer bronchique non à petites cellules Néanmoins, en l absence d études contrôlées prouvant une supériorité de schémas d induction associant la radiothérapie à la chimiothérapie par rapport à la chimio-induction seule, il nous semble que la lourdeur de ces schémas d induction impose actuellement leur utilisation à l intérieur de protocoles d études. Il est important de noter par ailleurs que même des patients ne montrant pas de réponse tomodensitométrique au traitement d induction méritent d être explorés chirurgicalement car la possibilité d une résection complète versus une nonréséquabilité ne peut pas toujours être prédite par les techniques d imagerie qui sont actuellement à notre disposition. Morbidité et mortalité après résection pulmonaire Malgré des progrès importants dans la mise au point préopératoire, l anesthésie, les techniques chirurgicales et les soins postopératoires, la chirurgie de résection pulmonaire reste grevée d une morbidité et mortalité opératoires. Cette morbidité dépend de l étendue de la résection pulmonaire, de la nécessité de résections associées comme la paroi thoracique ou la carène mais aussi de l âge et des comorbidités préexistantes du patient, telle que la présence ou non de bronchopneumopathie chronique obstructive [53]. Il est bien démontré que la pneumonectomie droite a une morbidité et mortalité plus importante qu une pneumonectomie gauche. Les causes exactes de cette différence restent méconnues mais sont sans doute liées au fait que le poumon droit est plus grand que le poumon gauche et que des résections complexes telles que les résections de la carène sont plus souvent réalisées du côté droit. Quand le moignon bronchique de pneumonectomie gauche est coupé court, il se rétracte vers le médiastin où il est entouré de tissus bien vascularisés. Ceci peut contribuer à expliquer que les fistules bronchopleurales surviennent plus rarement à gauche qu à droite. D autres facteurs influencent les résultats chirurgicaux. Ainsi, il n y a aucun doute que les interventions chirurgicales réalisées après thérapie «néo-adjuvante» comportent plus de défis techniques pour le chirurgien thoracique et requièrent une surveillance post-opératoire plus attentionnée. Après traitement d induction, des mortalités opératoires de 0 à 17 % après chimiothérapie seule et 4 à 15 % après chimioradiothérapie ont été rapportées [52]. Martin et coll. [54] ont rapporté l expérience du Memorial Sloan Kettering Cancer Center de 394 résections après traitement d induction dont une radiothérapie dans 18 % des cas. La mortalité globale de la série était de 4,6 %. Elle était de 2,4 % après lobectomie et atteignait 11,3 % après pneumonectomie. Les pneumonectomies droites après traitement d induction avaient une mortalité particulièrement élevée dans cette série (23,9 %). D autres auteurs ont confirmé une morbidité opératoire augmentée, surtout en cas d induction par chimioradiothérapie alors que certains centres n ont à l inverse pas trouvé d augmentation de la mortalité [52]. Ces résultats sont par ailleurs influencés par l expérience de chaque centre. La littérature démontre bien que les hôpitaux ayant un grand volume annuel de résections pulmonaires ont de meilleurs résultats que les hôpitaux à faible volume. Une étude aux États-Unis a classé les hôpitaux selon leur volume d activité croissant, depuis un faible volume (moins de 9 résections/an pour cancer bronchique) jusqu à un grand volume (plus de 67 résections/an). Les patients des hôpitaux à grand volume d activité avaient moins de complications postopératoires (20 % contre 44 %) et une moindre mortalité à 30 jours (3 % contre 6 %) que ceux des hôpitaux à faible volume d activité [55]. Birkmeyer et coll. [56] ont montré dans une autre étude que les différences absolues en taux de mortalité ajustés entre des hôpitaux à très faible volume et des hôpitaux à très fort volume d activité sont au-delà de 5 % pour une pneumonectomie et 2 % pour une lobectomie. Rôle du traitement adjuvant après résection complète Puisque même après une résection d apparence complète la survie à 5 ans des patients n est que d environ 40 %, des traitements adjuvants par radiothérapie et chimiotérapie ont été proposés. Dans la méta-analyse PORT [57], les données de patients issus de 9 études randomisées ont été analysées. Le rôle de la radiothérapie post-opératoire après une résection chirurgicale complète du cancer bronchique non-à petites cellules a été étudié. Une réduction globale de survie de 55 % à 48 % à 2 ans a été observée et l effet défavorable de la radiothérapie adjuvante prédominait pour les patients aux stades I et II. Le bénéfice d une chimiothérapie adjuvante a été démontré pour plusieurs types de cancer tels que le cancer mammaire, les cancers de l ovaire ou du colon. Pour le cancer bronchique, une méta-analyse publiée en 1995 [58] suggère qu une chimiothérapie adjuvante à base de dérivés du platine est associée à un gain de survie absolu de 5 % à 5 ans. Plusieurs groupes ont entrepris des études prospectives randomisées pour tester cette hypothèse. Dans une étude multicentrique italienne, patients avec des cancers non à petites cellules de stades I, II et IIIA étaient tirés au sort entre une chimiothérapie à base de Mitomycine, Vindésine et Cisplatine (MVP), toutes les 3 semaines (n = 606) ou l absence de traitement adjuvant après une résection chirurgicale complète de leur cancer (groupe contrôle n = 603). Aucune différence statistiquement significative de survie n était trouvée entre ces deux groupes. Cependant la toxicité de ce traitement était telle que seuls 69 % des patients avaient reçu les 3 cycles complets de MVP [59]. Une étude nord-américaine de l Intergroup a enrôlé 488 patients afin de comparer la radiothérapie adjuvante postopératoire seule avec la radiothérapie concomitante d une chimiothérapie à base d Etoposide et de Cisplatine. Ils n ont trouvé aucune différence de survie globale [60] SPLF, tous droits réservés 979

10 P. De Leyn, G. Decker L étude IALT [18] a randomisé patients après résection complète d un cancer bronchique non à petites cellules. 36,5 % avaient un stade I, 24,2 % un stade II et 33,9 % un stade III. La chimiothérapie consistait en du Cisplatine combiné à de l Etoposide (56 % des patients), de la Vinorelbine (27 % des patients), de la Vinblastine (11 % des patients) ou de la Vindésine dans 6 % des cas. Les patients recevant une chimiothérapie après une résection complète avaient une survie significativement plus longue que ceux qui n avaient pas reçu de chimiothérapie (44,5 % versus 40,4% à 5ans). Dans cette étude, le sous-groupe profitant le plus du traitment adjuvant était le stade IIIA, mais aucun sous-groupe ne bénéficiait pas de la chimiothérapie adjuvante par cisplatine. Les résultats de cette étude encouragent donc fortement l administration de 3 ou 4 cycles de chimiothérapie à base de Cisplatine à tout patient ayant eu une résection complète de son cancer bronchique non à petites cellules. Conclusions La résection chirurgicale reste le traitement de choix du cancer bronchique non à petites cellules de stades précoces. Une résection complète implique une résection anatomique (lobectomie ou pneumonectomie) et une dissection ganglionnaire systématique. Pour nombre de tumeurs centrales ou tumeurs avec ganglions N1 fixés, une lobectomie avec bronchoplastie est préférable à une pneumonectomie. Pour de petites lésions périphériques sans atteinte ganglionnaire au PET-scan et/ou une médiastinoscopie négative, une lobectomie thoracoscopique permet d obtenir une survie similaire à celle observée après chirurgie ouverte. Cependant, les avantages potentiels de la thoracoscopie pour le patient attendent toujours d être confirmés par des essais contrôlés randomisés. La résection primaire du cancer bronchique avec atteinte N2 est peu profitable pour le patient. Dans ce cas, une chimiothérapie d induction suivie d une résection en cas de réponse est devenue le traitement de choix. Seuls les patients dont l atteinte médiastinale a disparu sous l effet de l induction profitent réellement de cette chirurgie. Cependant, la réévaluation clinique de la réponse au traitement d induction par PET scan, CT scan et/ou re-médiastinoscopie reste trop imprécise. Pour les tumeurs de Pancoast et d autres T4 sélectionnés, un traitement d induction par chimio-radiothérapie suivi de résection chirurgicale améliore les taux de réséquabilité et de survie globale. La réponse au traitement comme la réséquabilité ne peuvent toujours pas être prédites par le CT-scan ou la résonance magnétique nucléaire. Pour ces raisons,tous les patients avec atteinte T4, stables ou répondeurs après chimio-radiothérapie d induction, devraient être explorés chirurgicalement. La chirurgie après traitement d induction est plus difficile et requiert une prise en charge post-opératoire attentive. Grâce à des techniques chirurgicales et post-opératoires méticuleuses, la mortalité et morbidité peuvent rester acceptables. La chimiothérapie néo-adjuvante comme la chimiothérapie adjuvante semblent améliorer le pronostic des cancers bronchiques de stades précoces. Les résultats d études randomisées en cours devront confirmer cela avant de pouvoir intégrer ces approches dans une pratique clinique journalière. Références 1 Ginsberg RJ, Rubinstein LV : Randomized trial of lobectomy versus limited resection for T1N0 non-small cell lung cancer. 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