Les apports de la pharmacie centrale des armées face au risque terroriste NRBC

Les apports de la pharmacie centrale des armées face au risque terroriste NRBC Pharmacien chef des services Pascal Favaro Trinôme académique Les nouveaux enjeux de la défense et de la sécurité nationale 15 mars 2017 Nimes

PLAN Un peu d histoire La PCA aujourd hui Les productions : thérapeutiques adaptées ou spécifiques La menace terroriste Les réponses de la PCA

Un peu d histoire La pharmacie centrale des armées de 1792 à aujourd hui

Après la bataille de Valmy (20 sept 1792) Sur l instigation des pharmaciens militaires PARMENTIER et BAYEN, La «Convention Nationale» crée en 1794 (3 Ventôse an II de la République) un «Un magasin de médicaments simples et un laboratoire où l on préparera les médicaments composés»

Fabrication de pommade Initialement située à Paris (et après plusieurs déménagements intra-muros), l établissement est transféré en 1931 au «Fort de Vanves» à Malakoff (banlieue parisienne) En 1971, la «Pharmacie Centrale de l Armée» est transférée au nord d Orléans, dans le camp militaire de Chanteau. C était alors une structure répartie sur 5 bâtiments. En 1973, l établissement prend son nom actuel de «Pharmacie centrale des armées» (PCA)

Années 1990 : un tournant pour le SSA. Des soins de plus en plus tournés vers les patients civils (hôpitaux militaires en 1997 fin de la conscription), des risques de contentieux croissants (syndrome Guerre du Golfe ) => Volonté de rentrer dans le cadre commun => Faire reconnaître les structures santé militaires dans le code de la santé publique => LOI no 94-43 du 18 janvier 1994 relative à la santé publique et à la protection sociale Art. 24. - L'article L. 595-2 du code de la santé publique est complété par un alinéa ainsi rédigé : «Ces dispositions s'appliquent à la Pharmacie centrale des armées dans le cadre de préparations nécessaires aux besoins spécifiques des armées en l'absence de spécialité pharmaceutique disponible ou adaptée»

Conséquences structurelles Octroi du statut d'établissement pharmaceutique à la PCA (code de la santé publique - art. L. 5124-8) => autorisation d ouverture et inspection par l Agence du médicament (ANSM) Jan 1997 : afin de répondre aux exigences de la réglementation pharmaceutique, la construction d une nouvelle usine est décidée (suite à une inspection l Agence du Médicament qui met en évidence des écarts par rapport aux «bonnes pratiques de fabrication») Déc 2000 à jan 2002 : travaux de construction Avril 2002 : autorisation administrative d ouverture

Stockage Production Laboratoire Administration Entrée unique

Conséquences en production Article L5124-8 Les dispositions des articles L. 5124-1 et L. 5124-2 à l'exclusion de celles du premier alinéa de ce dernier article, s'appliquent aux établissements de ravitaillement sanitaire du service de santé des armées chargés de l'importation, l'exportation et la distribution en gros de médicaments, produits et objets mentionnés à l'article L. 4211-1, ainsi qu'à la Pharmacie centrale des armées. Les médicaments, mentionnés à l'article précité, fabriqués dans cet établissement sont soumis aux dispositions de l'article L. 5121-8, à l'exclusion de ceux nécessaires aux besoins spécifiques des armées et destinés à pallier l'absence de spécialité pharmaceutique disponible ou adaptée. Abandon de plusieurs fabrications (d environ 70 produits fabriqués dans les années 90 à une trentaine aujourd hui)

La PCA aujourd hui Capacités industrielles multiformes 30 médicaments et réactifs 12 formes pharmaceutiques (comprimés, gélules, ampoules injectables, poches injectables en PVC ) 10 lignes de production Efficacité et réactivité dans des contextes de crise Une centaine de personnels du ministère de la défense (une dizaine de pharmaciens militaires) 18000 m2 de surface développée

Position de la PCA La PCA est un établissement du service de santé des armées donc appartenant au ministère de la défense, qui en fait le seul établissement de production pharmaceutique régalien en France. La PCA appartient à la chaîne du ravitaillement sanitaire (production, achat, stockage, constitution d unités médicales opérationnelles, distribution). Elle est placée sous les ordres de la direction des approvisionnements en produits de santé des armées.

Rappel sur l organisation du SSA Ministre de la défense Chef d Etat-major des armées Service de santé interarmées Armée de terre Marine Armée de l air Directeur central directions régionales Unités Centres médicaux des armées Hopitaux Institut de recherche Ecoles Ravitaillement

Organisation de la chaine ravitaillement au sein du SSA Direction centrale du service de santé des armées Organisation du dispositif Définition des procédures Contrôle de l exécution Centre de transfusion sanguine des armées Direction des approvisionnements en produits de santé des armées Conduit et met en œuvre Réalise les stocks Coordonne le ravitaillement Etablissements spécialisés Etablissements de ravitaillement sanitaire des armées Pharmacie centrale des armées Etablissement central des matériels Marseille Vitry-le -François

Les missions de la PCA Production de médicaments répondant à des besoins spécifiques des armées en l absence de spécialités pharmaceutiques disponibles ou adaptées (marché civil). En pratique : - développement et fabrication de «médicaments spécifiques» visant à subvenir aux besoins des combattants, des blessés ou des patients pris en charge en opérations et dans les structures SSA du temps de paix (HIA, CMA, CMIA ) - production également de médicaments répondant à des besoins de santé publique (plans nationaux comme PIRATOX [risque chimique], BIOTOX (risque biologique] et PIRATOM [risque nucléaire]). - en complément, production de «médicaments non spécifiques» susceptibles d être assimilés à des médicaments génériques. Permet d entretenir et de développer le potentiel des chaînes de production et de subvenir éventuellement en cas de crise à certains besoins des forces armées. - statut également de pharmacie à usage intérieur habilitée à fabriquer des préparations hospitalières et des produits officinaux divisés dispensés dans les HIA, CMA et UMO.

Les productions : thérapeutiques adaptées ou spécifiques spécificité par destination spécificité par présentation «N» «R» «B» «C» Forme galénique ou conditionnement Médicaments répondant à des besoins spécifiques des armées

Médicaments spécifiques par destination Antidotes pour agents chimiques de guerre -Pyridostigmine PCA 30 mg comprimé boîte de 30 comprimés (AMM) Affinité progressive, durable et réversible pour l acétylcholine estérase limitant ainsi la fixation des organo phosphorés Chaque combattant est doté d une boîte de pyridostigmine et de 2 «INEUROPE» -INEUROPE (AMM) : dispositif d auto injection pré rempli Trithérapie: -Atropine sulfate 2mg, pour lutter contre le syndrome muscarinique et nicotinique -Pralidoxime méthylsulfate 350mg, réactivateur de l acetylcholine estérase -Avizafone chlorhydrate 20mg, traitement des convulsions Lyophilisat à reconstitution immédiate

Médicaments spécifiques par destination Antidotes contre le risque nucléaire DTPA 40mg Pharmacie centrale des Armées Poudre pour inhalation Diéthyléne triamine pentaacétate de calcium trisodique Utilisés en cas de contamination par les radionucléides tels que plutonium Ca-DTPA 250mg/ml solution injectable, Ampoule de 4 ml (AMM) Iodure de potassium Pharmacie Centrale des Armées 65 mg Comprimé Prévention de l accumulation d iode radio actif au niveau de la thyroïde

Médicaments «spécifiques» Antidotes contre le risque biologique Doxycycline Pharmacie centrale des armées 100mg comprimé (AMM) Indications thérapeutiques : chimio prophylaxie du paludisme et infection par le bacille du charbon Conditionnement en pilulier protégeant de l humidité

Médicaments spécifiques par présentation Besoins de thérapeutiques opérationnelles MORPHINE (chlorhydrate) Pharmacie centrale des armées 10 mg solution injectable dispositif Uniject (dispositif d auto injection ) Traitement de la douleur à l avant Chlorure de sodium Pharmacie centrale des Armées 7,5 %, solution pour perfusion, hypertonique, poche de 250 ml Compensation du choc hémorragique

Médicaments spécifiques par présentation Besoins de thérapeutiques opérationnelles ATROPINE (sulfate) Pharmacie centrale des armées 2mg solution injectable en dispositif Uniject (dispositif d auto injection ) ATROPINE (sulfate) Pharmacie centrale des armées 2mg/ml solution injectable ampoules de 5ml, 10ml, 20ml (AMM) Traitement d un blessé contaminé «chimique» aux organophosphorés

Thérapeutiques conventionnelles Poches de perfusion Compresses alcooliques Sirop en unidoses Pommade

La menace terroriste Le NRBC est à l origine une préoccupation du champ de bataille. - La Première Guerre mondiale a appris aux combattants les dangers de l arme chimique et révélé les potentialités de l arme biologique ; - La fin de la Seconde Guerre mondiale a vu l avènement de la menace nucléaire, qui a plané tout au long de la guerre froide. Le NRBC a donc été d abord et depuis longtemps une problématique des militaires sur le terrain avant de se voir étendue au secteur civil dans le cadre de la menace terroriste. L évolution majeure des années 90 est la prise en compte de la menace radiologique, issue de la décomposition du bloc de l Est. Parallèlement, les attentats au sarin de la secte Aum Shinrikyo au Japon (1994 et 1995) illustrent la menace de l utilisation d agents chimiques ou biologiques par des terroristes. La menace nucléaire, radiologique, biologique et chimique (NRBC) devient intimement liée à celle de menace terroriste et ce risque devient un enjeu des efforts sécuritaires sur le plan intérieur.

Quelques exemples avérés ou suspectés 1/Agent RBC dispersé dans un lieu public dans l objectif de toucher directement la population civile En 1995, combinaison d explosif et de particules radioactives dans la banlieue de Moscou mais l engin a été désamorcé avant usage. En 1995, la secte Aum organise un attentat au sarin à Tokyo. Cinq attaques simultanées visent plusieurs lignes de métro passant par des sites stratégiques (notamment le siège du gouvernement). 12 morts et 5500 victimes. En 2000, un attentat au gaz irritant est commis dans une discothèque angolaise à Lisbonne. En 2003, explosion malveillante d un récipient contenant un mélange d acide chlorhydrique et d aluminium dans un des halls du Parc des expositions, porte de Versailles à Paris. En 2007, des attentats au chlore visent la population irakienne. Attentats suicide utilisant des transports de chlore piégés (combinaison artisanale d explosif classique et d agent chimique - dioxyde de chlore). En août 2009, un attentat au chlore, à caractère antisémite, est mené à Tucson en Arizona. 2/Agent RBC dispersé dans des produits de consommation (chaîne alimentaire, eau de consommation, produits de santé ) : En 1982, des médicaments empoisonnés au cyanure sont placés sur des rayonnages de six magasins de Chicago En 1984, en Oregon, la secte «Rajneeshee» contamine le buffet de salades d un restaurant avec des salmonelles En 2003, en Italie, des produits toxiques sont injectés à l aide d une seringue dans des bouteilles d eau. 3/ En 2001 : enveloppes au bacille du charbon aux Etats-Unis

Réponses des autorités en France Face au terrorisme NRBC, différents textes organisent le dispositif de prévention et de réponse depuis une dizaine d années : - circulaire n 700/SGDN/PSE/PPS du 7 novembre 2008 relative à la doctrine nationale d emploi des moyens de secours et de soins face à une action terroriste mettant en œuvre des matières chimiques ; - circulaire interministérielle n 007/SGDN/PSE/PPS du 8 octobre 2009 relative au dispositif interministériel d intervention face à la menace ou à l exécution d actes de terrorisme NRBC ; - circulaire du Premier ministre n 747/SGDN/PSE/PPS du 30 octobre 2009 définit la doctrine de l Etat pour la prévention et la réponse au terrorisme NRBC-E ; - plan gouvernemental NRBC n 10135/SGDSN/PSE/PPS/CD du 16/09/2010 issu de la fusion des plans Biotox, Piratox et Piratome) - circulaire n 750/SGDSN/PSE/PPS du 18/02/2011 relative à la découverte de plis, colis, contenant et substances suspectés de renfermer des agents radiologiques, biologiques ou chimiques dangereux ; - circulaire n 800/SGDSN/PSE/PPS du 18/02/2011 relative à la doctrine nationale d emploi des moyens de secours et de soins face à une action terroriste mettant en oeuvre des matières radioactives ; - circulaire n NOR/IOCA/A/11/04281C du 25/02/2011 (Ministère de l intérieur aux préfets) : déclinaison territoriale du plan gouvernemental nucléaire, radiologique, biologique et chimique.

Les «réponses» de la PCA à partir de quelques exemples Des productions déjà cédées au milieu civil (même si elles n étaient pas spécifiquement orientées vis-à-vis d un attentat terroriste) Un interlocuteur privilégié depuis 2007 : l EPRUS = > Santé publique France (2016) Une accélération des échanges avec les structures civiles de secours et de sécurité Mais un cadre réglementaire actuel qui ne permet pas de céder des médicaments «spécifiques aux armées» (sans AMM) à des tiers extérieurs au MINDEF

Antidote contre le risque radiologique Iodure de potassium Pharmacie Centrale des Armées 65 mg Comprimé Prévention de l accumulation d iode radioactif au niveau de la thyroïde Contexte Produit fabriqué depuis plus de 30 ans à la PCA. Besoin spécifique «historique» d EDF puis besoin de santé publique (relance de la demande avec l accident de Fukushima en 2011). Un dosage initial à 130 mg ayant évolué en comprimé quadrisécable de 65 mg, Etude en cours pour renouvellement de prise. Statut Médicament avec AMM depuis 1997 puis 2009 (65mg).

Antiviral - pandémie grippale de 2009 Phosphate d Oseltamivir Oseltamivir PG 30mg comprimé sécable Antiviral pandémie grippale Contexte Un besoin de santé publique. Produit fabriqué spécifiquement à la demande du ministère de la santé (DGS) /Vs Tamiflu (gélule à 75 mg, et poudre pour reconstitution en solution pour dosages 30, 45 et 60 mg laboratoire Roche) Indications identiques à celle du Tamiflu. Production : stock de sécurité DGS (80M de comprimés - mai 2009 ). Conditionnement (étui + notice + blister) de 5 comprimés. Activation de la production instantanée sur ordre DGS. Sous-traitance du conditionnement. Statut Médicament sans AMM, autorisation dérogatoire - article L3131-1 du CSP.

Antidote contre le risque chimique Sulfate d'atropine en solution injectable 40 mg/20 ml PCA (2mg/ml) Poursuite du traitement de l intoxiqué aux organophosphorés Contexte Médicament en dotation dans les formations hospitalières du SSA. Médicament susceptible d être employé dans les services civils d urgence (SMUR, pompiers ). Autres produits civils déjà disponibles mais avec dosages beaucoup plus faibles et en plus petit volumes - 0,5mg/ml en amp 1 ml). Un élément déclencheur : conférence internationale à Paris - COP21 en décembre 2015. Statut Autorisation dérogatoire arrêté du 14 novembre 2015 - L.3131-1 du CSP. Puis AMM.

L'arrêté du 14/11/2015 précise les raisons et le contexte 1. Accueil sur le territoire français de la 21e Conférence des parties de la Convention-cadre des Nations unies sur le changement climatique de 2015 (COP21) du 30/11 au 11/12/015. 2. Accueil sur le territoire français d'un sommet de chefs d'etat, préparatoire à la COP21. 3. Le risque d'attentats terroristes et le risque d'exposition aux neurotoxiques organophosphorés constituent des menaces sanitaires graves qui appellent des mesures d'urgence. 4. Aucun autre médicament adapté à la prise en charge en urgence n'est à ce jour autorisé en cas d'exposition de personnes à des neurotoxiques organophosphorés (insecticides organo-phosphorés, neurotoxiques de guerre et carbamates ) NB : note DGS du 16/11/2016 «actualisation des postes sanitaires mobiles» : dotation en atropine 40mg/20ml

Des demandes pour traiter des blessés en nombre La prise en charge de victimes d attentat s apparente à la prise en charge de blessés en phase de combat (typologie, nombre ) Exemple de demande : uniject de morphine dispositif polyvalent, très efficace pour traiter la douleur aiguë, par injection sous-cutanée de morphine. Non spécifique dans sa composition mais dans sa présentation qui permet de traiter rapidement de nombreux blessés

Des évolutions législatives prévues pour faciliter l accès aux antidotes sans AMM Ces mesures ont pour objet de permettre la mise à disposition de médicaments fabriqués par la PCA et n ayant pas d équivalents dans le secteur civil à des opérateurs extérieurs au ministère de la défense, dans des cadres très précis (secteurs spécifiques : EDF, AREVA, CEA...), services d aide médicale d urgence ou services hospitaliers.

Quelques illustrations et photos pour conclure

INEUROPE Prix GALIEN de la recherche pharmaceutique 2005

Production de formes orales (gélules)

Production d auto injecteurs

Production de solutés injectables

Production d ampoules de solutés injectables

Autoclaves (stérilisation)

Laboratoire de contrôle

Conclusion La pharmacie centrale des armées : un établissement étatique militaire de production pharmaceutique Un établissement spécialisé du Service de santé des armées ayant pour mission principale de fabriquer et développer des médicaments : - pour les besoins du soutien sanitaire opérationnel des armées, - et de plus en plus, pour des besoins de santé publique dans le cadre des plans gouvernementaux nationaux de sécurité sanitaire et des situations de crise. Un établissement unique concourant à la résilience de la Nation