VOIE PARENTERALE ET FORMES PHARMACEUTIQUES 1
VOIE PARENTERALE ET FORMES PHARMACEUTIQUES I. Définitions II. Historique III. Voies d administration de la voie parentérale III-1. Indications de la voie parentérale III-2. Voies d administration parentérales spécifiques IV. Formes galéniques administrées par voie parentérales IV-1. Définitions de la Pharmacopée Européenne IV-2. Physique des formes galéniques IV-3. Formulation- stabilité- incompatibilité 2
VOIE PARENTERALE ET FORMES PHARMACEUTIQUES I. Définition Voie parentérale : Parentéral du grec «para enteron» qui signifie : qui évite l intestin. II. Historique des formes injectables Animaux, intention plutôt guerrière Du siècle des lumières au dix-neuvième siècle - 1616 : mise en évidence de la circulation sanguine - 1843 : Claude Bernard : nutrition parentérale chez l animal par injection intra-veineuse de solutions de sucre, lait et blanc d œuf. - 1850 : première injection sous-cutanée : (invention de la seringue hypo-dermique) - fin du 19ème siècle : première administration intra-musculaire.(evite douleurs, oedèmes et infections) 3
En 1667 le français DENIS, philosophe et mathématicien, et son chirurgien EMMERETZ réussissent la première transfusion animal/homme afin de démontrer : "les effets que pouvait produire le mélange de sangs différents." 4
Au XVIIIème siècle Dominique ANEL, chirurgien de Louis XIV met au point une seringue de métal avec piston qu'il utilise pour injecter sur les plaies le baume d'arcaeus suif et graisse de porc- pour faciliter la détersion. 5
Développement des instruments nécessaires à l administration par voie injectable : - 1855 : Fick : première membrane d ultra-filtration (dé à coudre en céramique dans de la nitrocellulose en solution dans l éther). -1860 : Louis Pasteur : techniques de stérilisation (immersion dans l eau bouillante), découverte des conservateurs (chloroforme et acide salicylique). - 1880 : découverte de l isotonicité - 1884 : construction du premier autoclave - 1886 : première ampoule de verre scellable à la chaleur - 1896 : première seringue en verre. 20ème siècle : - rôle des pyrogènes, des radio isotopes, - génie pharmaceutique, - industrialisation et maîtrise de procédés, - formulations plus complexes, - méthodes d analyses plus performantes, - réglementations sur la production et l usage 6
III. Voies d administration de la voie parentérale III-1 Indications de la voie parentérale Objectifs : - assurer une dose administrée précise (ex : index thérapeutique du principe actif très étroit, ajustement au poids du patient ) - contrôler de façon précise certains paramètres pharmacologiques (ex : temps d action du médicament, C max en fonction du temps ) -assurer une compliance de l administration (en dose et dans le temps) - permettre l action de certains PA (pas absorbés par d autres voies, trop métabolisés ou dont la durée de vie dans l organisme est trop courte) - administrer des médicaments à des patients qui ne peuvent utiliser la voie orale (ex : inconscience, ablation d organes de l appareil digestif ) 7
III-1 Indications de la voie parentérale (suite) Objectifs : - atteindre l objectif désiré au niveau local sans générer de toxicité générale (ex : anesthésie locale ) - permettre un ré-équilibrage rapide des fluides biologiques en carence de constituants (ex : électrolytes, déshydratations, sous-nutrition ) PA formulé i.m., s.c. PA formulé i.v. Distribution PA tissus cibles Site d administration absorption Elimination PA dans le sang PA dans l urine ou autre sites 8
III-1 Indications de la voie parentérale (suite) Avantages : - Absence de 1er passage hépatique - Biodisponibilité = 100% - posologie précise et contrôlable - Effet rapide voire immédiat Grande utilisation en m. hospitalier Urgence : choc anaph., OAP (diurétique) - volume variable - Utilisation en cas de déglutition impossible - PA inactivés par sucs digestifs (insuline, héparine) - PA non absorbés par TGI - voie privilégiée si patient inconscients, non coopérants 9
III-1 Indications de la voie parentérale (suite) Inconvénients : - Risque d infection - Douleur à l injection - Irritation et sensibilisation au site d injection - Personnel qualifié - Prix de revient élevé 10
III-2. Voies d administration parentérales spécifiques Trois voies d administration principales : intra-musculaire, intra-veineuse et sous-cutanée. Autres voies : intra-artérielle, subconjonctivale, intra-oculaire, intra-thécale, intra-articulaire, intra-cérébrale, intra-abdominale, intra-dermique, intra-rachidienne, intra-cardiaque (i.m), intra-pleurale, intra-utérine, intra-péritonéale, intra-thoracique 11
Sites d injection pour anesthésie loco-régionale 12
III-2-1. Voie intramusculaire Définition : Injection directe dans un muscle relaxé Indications : - absorption rapide de grandes quantités de PA - administration i.v. est impossible (ex : solution huileuse). - administration prolongée après une seule injection (bolus) : plus pratique que perfusion intra-veineuse. Exemples de PA administrés par voie i.m. : lidocaine, diazepam, phénytoine, céphalosporines, aminoglycosides, sels insolubles de pénicilline, cortico-stéroides, narcotiques, stéroides contraceptifs Précautions : - éviter de toucher un vaisseau sanguin ou un nerf périphérique - quantité injectée dommages locaux du muscle. - micro-organismes, toxines ou particules présentes sur la peau 13
III-2-2. Voie intraveineuse Description : Injections ou perfusions dans une veine Indications : - administration rapide de grandes quantités de liquides, - pour les cas d urgences (effet pharmacologique immédiat), - garantir l administration d une dose exacte, - fournir une alimentation continue, les transfusions sanguines. Précautions : - génération de thromboses, - injection de micro-organismes, toxines, particules ou air, - injection simultanée (en perfusion) de 2 principes actifs ou formulations incompatibles, - extra vascularisation de l injection, - entraînement d une partie du système d injection dans la circulation sanguine (extrémité cassée de cathéter par exemple). 14
Cas de la perfusion : caractéristiques : - une injection continue intraveineuse de quantités précises, souvent importantes, de médicaments, solutés, produits sanguins, dans un but thérapeutique ou diagnostique, à un rythme régulier, étalé dans le temps; - des injections discontinues répétées, elle permet alors de respecter le capital veineux en évitant des ponctions veineuses répétitives. Objectifs : - apporter d eau et d électrolytes (sel, potassium, etc.) en quantité précise - rapidement : réhydratation, collapsus; - étalée dans le temps : alimentation intraveineuse. - Pour administrer un médicament rapidement et de façon continue : exemple Quinimax. 15
III-2-3. Voie sous-cutanée Description : Injection dans les tissus sous le derme Indications : - administration par voie orale impossible (dégradation, mauvaise absorption ou métabolisation du principe actif). - auto-administration (ex : insuline). L absorption : plus rapide et plus prédictive que par voie orale (moins de variations inter et intra-individuelles), mais moins rapide et moins prédictive que la voie intra-musculaire. Exemples d injections sous-cutanées : insuline, vaccins, narcotiques, épinephrine, vitamine B12, héparines, polysaccharides 16
III-2-3. Voie sous-cutanée Précautions : - Formulations trop acides, trop basiques, non isotoniques, irritantes ou inflammatoires ne doivent pas être administrées par voie sous-cutanée. - Les infections dues à l entraînement de corps étrangers lors de l injection (autoadministrations) Méthode : - volume inférieur à 1 ml jusqu à 2 ml. - sites d injection: abdomen, dos, haut du bras, hanches. 17
III-2-4. Voie intra-artérielle Description : Injection ou perfusion dans une artère qui amène à l organe cible. Indications : - diagnostic (injection de substances radio-opaques pour diagnostic par imagerie, radiographie ) -Ciblage d un organe précis (chimiothérapies du cancer). Précautions : - voie d administration dangereuse car produit très peu dilué dans la circulation, pas filtré par les poumons, les reins ou le foie avant contact avec l organe cible - donc :risques sérieux d infections, de réactions secondaires, de thromboembolisme, vasospasmes, ou gangrène, - dans le cas d injection d air, les complications peuvent être l ischémie ou l infarctus. 18
IV.Formes galéniques administrées par voie parentérales IV-1. Définitions de la Pharmacopée Européenne préparations parentérales selon la Pharmacopée Européenne : Elles sont toutes définies comme stériles et étanches, divisées en 5 catégories : - Les préparations injectables - Les préparations pour perfusion intraveineuse - Les préparations à diluer pour injection ou pour perfusion intraveineuse - Les poudres pour injection ou pour perfusion intraveineuse - Les implants - Les gels injectables 19
IV. Formes galéniques administrées par voie parentérales IV-1-1. Les préparations injectables Ce sont des solutions, suspensions ou émulsions ; les solutions sont limpides et pratiquement exemptes de particules. - les émulsions sont stables physiquement (elles ne déphasent pas), - les suspensions peuvent présenter une sédimentation qui doit être dispersible par agitation de façon à être suffisamment stable et homogène pour garantir l administration de la dose voulue. Stérile et essai des endotoxines - pyrogènes contrôle de taille des particules pour les suspensions 20
IV. Formes galéniques administrées par voie parentérales IV-1-2. Les préparations pour perfusion intraveineuse - Ce sont des solutions aqueuses ou des émulsions à phase externe aqueuse - elles sont stériles exemptes de pyrogènes et isotoniques au sang. - Les solutions sont limpides et pratiquement exemptes de particules, - les émulsions ne déphasent pas et la taille de leur particule doit être contrôlée dans les conditions d administration. 21
IV. Formes galéniques administrées par voie parentérales IV-1-3. Les préparations à diluer pour injection ou pour perfusion intraveineuse - solutions stériles, - diluées avant administration. Après dilution dans les conditions de leur administration, elles doivent satisfaire aux conditions prescrites pour les préparations injectables ou pour les préparations pour perfusion intraveineuse selon le mode d administration choisi. 22
IV. Formes galéniques administrées par voie parentérales IV-1-4. Les poudres pour injection ou pour perfusion intraveineuse - substances solides, stériles. après agitation avec le volume prescrit d un liquide stérile spécifié : soit une solution soit une suspension uniforme. Après mélange avec leur solvant d administration, elles doivent satisfaire. IV-1-5. Les implants - préparations solides, stériles. - libération des principes actifs sur une longue durée. 23
IV-2. Physique des formes galéniques IV-2-1. Les solutions - aqueuses, hydrophiles non aqueuses, huileuses ou organiques, - liquides, isotropes, homogènes, thermodynamiquement stables. - propriétés suivantes : - stériles, - pratiquement exemptes de particules - test des endotoxines, pyrogènes Si possible : isotoniques, de faible viscosité, à des ph proches de la neutralité et de composition la plus simple possible. mise au point : nombreuses études de formulation 24
IV-2-3. Les émulsions Ce sont des émulsions de type «Huile dans Eau» - La phase huileuse peut contenir de l huile, du principe actif, ou un solvant organique non miscible à l eau. - La phase aqueuse elle contient toujours de l eau mais aussi d autres constituants miscibles à l eau. - Elles sont non isotropes, hétérogènes et thermodynamiquement instables. Propriétés suivantes : stériles, de taille de particules contrôlée, endotox., apyr. 25
Les émulsions (suite) - Si possible leur phase aqueuse doit être isotonique et à des ph proches de la neutralité, - L émulsion doit être de faible viscosité, et de composition la plus simple possible. - très utilisées pour les indications nutritionnelles - très utilisées comme agents de diagnostic radiologique (bases d huiles iodées) - substituts du sang transporteur d oxygène (à base d huiles perfluorées). Ce sont aussi des formes qui demandent pour leur mise au point de nombreuses études de formulation. 26
IV-2-4 Les formes solides - poudres pures ou de mélanges de poudres cristallines ou amorphes, souvent obtenus par lyophilisation (ou cryodessiccation). - Ces formes doivent être stériles. - Les formes solides lyophilisées sont très courantes pour administrer les macromolécules biologiques qui sont souvent instables chimiquement en solutions aqueuses - la poudre à administrer est généralement accompagnée de son solvant de reconstitution qui est généralement une solution. 27
IV-3. Formulation- stabilité- incompatibilité Limitations du choix des excipients car : - Cahier des charges restrictif : - stérile (procédé), apyrogène - pas de particules si solution - isotonique si possible - tolérance, toxicité Etude de formulation longue et coûteuse nature proportion nouveau excipient 28
Formulation- stabilité- incompatibilité Solvants et co-solvants : - Eau : cf. catégories eaux inscrites à la Pharmacopée Combinaison avec d autres solvants : augmentation de la solubilité augmentation de la stabilité du PA Propylène glycol 0.2 à 75.2% Ethanol 0.6 à 80% Glycérol 1.6 à 70% p/v PEG (300,400) 50 à 65% Huiles 5 à 20% p/v DMA 6% p/v Alcool benzylique 29
CORDARONE 150 mg/3 ml amiodarone Solution injectable IV pour perfusion: Ampoules de 3 ml - Excipients : polysorbate 80, alcool benzylique, eau ppi. Précautions d emploi : - Pour des raisons galéniques, il ne faut pas utiliser de concentrations inférieures à 2 ampoules dans 500 ml. - Utiliser exclusivement le sérum glucosé isotonique. - N'ajouter aucun autre produit dans le liquide de perfusion. Mise en garde : L'amiodarone injectable doit être administrée par voie veineuse centrale. En effet, l'administration par la voie veineuse périphérique peut être responsable d'effets locaux à type de veinite. Localement : possible réaction inflammatoire à type de veinite en cas d'administration veineuse périphérique directe. 30
CORDARONE 150 mg/3 ml amiodarone Incompatibilités : L'utilisation de matériel ou de dispositifs médicaux en PVC plastifié avec du DEHP (di-2-éthylhexylphtalate) peut entraîner un relargage de DEHP en présence de la solution d'amiodarone injectable. Afin de minimiser l'exposition du patient au DEHP, il est recommandé de réaliser la dilution finale de l'amiodarone préalablement à la perfusion à l'aide de sets ne contenant pas de DEHP. 31
Formulation Agents tensioactifs : Rôles : Solubilisation Émulsification Agents mouillants Ex: Cremophor EL, déoxycholate de Na, phospholipides polysorbates (tween 20, twen 80) 32
Formulation Viscosifiants : CMC, CMC Na, acacia (agents de suspension) Agents chelatants : EDTA Na, DTPA (complexation des métaux lourds) Antioxydants, agents réducteurs : Acide ascorbique Métabisulfite de Na, bisulfite de Na Thoglycérol Agents antimicrobiens : alcool benzylique parabens Phénol 33
Formulation Tampons, ajustement du ph : - Tampons:phosphate, citrate et acétate (les + courants) - Ajustement du ph :mono- ou diéthanolamine (et formation du sel correspondant) protecteurs, isotonisants, remplissage : - Isotonisants : NaCl, dextrose - Acides aminés : stabilisants - PEG, PVP 34
Systèmes implantables à libération contrôlée Faciliter et optimiser le suivi du traitement par le patient Libérer l actif à un taux contrôlé Optimiser la relation dose réponse durée (minimiser les effets secondaires) Etre administré aisément sans chirurgie lourde Garantir l absence de complications médicales (suivi médical non nécessaire) Présenter le minimum de risque de mauvais usage Impossibilité d arrêter le traitement sans intervention médicale Etre facile à enlever par le personnel médical Etre simple à produire et peu onéreux. 35
Systèmes et principes Libération contrôlée par perméation de membrane Libération contrôlée par diffusion en matrice Libération contrôlée par érosion de matrice Libération contrôlée par pression osmotique 36
Exemple : Norplant 0,8 concentration de lévonorgestrel circulant (ng/ml) 0,7 0,6 0,5 0,4 0,3 0,2 0,1 0 0 1 2 3 4 Années après l insertion des implants 37
Analogues de la LH-RH disponibles en France sous forme d implant : Buséréline BIGONIST 6,3 mg, implant à effet prolongé, voie SC, toutes les 8 semaines Goséréline ZOLADEX implant à effet prolongé, voie SC, 3,6 mg toutes les 4 semaines ZOLADEX 10,8 mg toutes les 12 semaines - analogues synthétiques infiniment plus puissants que la LH-RH naturelle, - bloquent la libération de LH et donc la production de testostérone par les testicules. testicule 38
Exemple de Zoladex 39
IMPLANT Exemple du traitement du cancer de la prostate. LA CURIETHERAPIE Ex/ implantation interactive en 3D - logiciel (calcule de la dosimétrie en temps réel) au cours même de la mise en place des sources radioactives - traitement en une seule séance - grande précision de placement des grains 40
Les pompes implantables (intrathécale) - cathéter dans l espace intrathécal - relié à la pompe située sous la peau de l'abdomen - rechargée en milieu hospitalier par injection transcutanée - pathologie objectivable liée à la douleur - échec des autres traitements - intervention chirurgicale non envisageable résorption plus rapide métabolisation plus rapide durée d action plus courte danger: dépression respiratoire 41
Biomatériaux Implant urinaire Implant oculaire Implant orthopédique Implant dentaire Valve cardiaque Implant cochléaire Implant vasculaire + DM, Mb dialyse, etc. 42