Dépression et rythmes circadiens

L Information psychiatrique 2007 ; 83 : 63-8 ACTUALITÉ Dépression et rythmes circadiens Symposium Euthérapie, XXVI es Journées de l Information Psychiatrique Marseille, 13 octobre 2006 Thierry Trémine* doi : 10.1684/ejd.2007.0082 Les liens entre l humeur et la période de la journée, les saisons, les époques de la vie, ont été remarqués de tout temps. Aristote disait que la mélancolie était l affaire de la tombée du jour, de l automne et du senium. Mais que n attribue-t-on pas à Aristote! Les Romains, obsédés par le temps qui passe, nous ont laissé les dérivés de la tarditas dans les langues romanes ; à l origine, le mot signifiait lenteur, puis il est devenu, au fil du temps et selon les langues, le retard, le tard de la soirée, le tard de la vie et même l automne. Le temps des philosophies ou des poètes peut ainsi rejoindre le temps des scientifiques, car la chronologie de la dépression redevient fortement d actualité. Le professeur Darcourt, qui présidait ce symposium, a rappelé l intérêt des recherches sur les liens entre dépression et rythmes circadiens. Les modifications du sommeil paradoxal dans les états dépressifs sont connues depuis longtemps ; cliniquement, la relation des troubles au nycthémère et les perturbations du sommeil dans les états dépressifs graves sont des notions classiques. Qu en est-il resté? La régulation du sommeil appartient au traitement habituel de la dépression. Les dépressions saisonnières, avec leur cortège clinique si particulier, peuvent bénéficier de photothérapie. La privation de sommeil a été utilisée dans les mélancolies avec un certain succès : un effet antidépresseur dans les premières 24 heures, dans 60 % des épisodes dépressifs majeurs ; cet effet ne se maintient toutefois pas lors de son interruption. Cependant, tous ces moyens thérapeutiques constituaient déjà autant de pistes ouvertes sur les liens existant entre mélatonine, rythmes circadiens et dépression. Le dossier redevient fortement d actualité du fait de nouvelles molécules, agissant via la mélatonine sur les rythmes circadiens et la dépression. *CHG Robert-Ballanger, bd Robert-Ballanger, 93602 Aulnay-sous-Bois Cedex Dépression et rythmes circadiens : une réalité clinique E. Haffen, D. Sechter (service de psychiatrie de l adulte, CHU de Besançon) Il aurait été étonnant que l équipe de D. Sechter de Besançon, cité horlogère, soit absente de ce débat sur le temps : rythmes circadiens, humeur, sommeil. Emmanuel Haffen a rappelé dans un premier temps les définitions des rythmes infradiens, circadiens et ultradiens, ainsi que de leurs variations quantitatives (fi gures 1 et 2). Les rythmes circadiens sont sous la dépendance d une horloge interne, le noyau suprachiasmatique situé dans l hypothalamus. Ils sont synchronisés par «les donneurs de temps» environnementaux, en particulier l alternance lumière/obscurité dans laquelle la mélatonine joue un rôle particulier. Chez le sujet sain, il existe deux pics de vigilance sur 24 heures, le creux correspondant à une forte propension au sommeil. Lors des épisodes dépressifs, on peut observer une désynchronisation circadienne de la vigilance. Chez chaque sujet, la variation de l humeur est rythmée par la typologie circadienne, le matin et le soir, mais aussi influencée par l âge et la position de l acrophase de la mélatonine. Au cours d un épisode dépressif, le début de la maladie peut être caractérisé par une humeur mauvaise le matin redevenant normale en soirée. Ces variations circadiennes des symptômes dépressifs sont actuellement considérées comme des facteurs prédictifs de la réponse aux antidépresseurs. On a noté depuis longtemps une amélioration de l humeur le soir dans les formes les plus endogènes, une dégradation de l humeur le soir dans les formes d intensité légère et une dysthymie, une inversion de l humeur, chez les patients bipolaires en deuxième partie de nuit. L insomnie est l un des symptômes les plus fréquemment associés à l épisode dépressif : 85 % des patients déprimés L INFORMATION PSYCHIATRIQUE VOL. 83, N 1 - JANVIER 2007 63

T. Trémine Infradien > 24 h Circadien Ultradien < 24 h Basse fréquence 24 h Haute fréquence Digestion Mensuel Saisonnier Annuel T corporelle, cycle veille : sommeil, PA, hormones Activité cardiaque Migration Cent 7 ans 1 an 6 mois 27 j 4 j 24 h 12 h 6 h 90 mn 4 s 1 s 0,4 s Figure 1. Les rythmes : définition. D après R. Pringuey, 2005 Mésor Période Amplitude Acrophase Temps de référence Figure 2. Les rythmes : définitions Temps ont des difficultés d endormissement, une augmentation du nombre et de la durée des éveils intrasommeil et un réveil précoce. L insomnie matinale est souvent corrélée à un risque suicidaire accru, alors que 5 à 15 % des patients déprimés présentent au contraire une hypersomnie, dans le cadre des dépressions saisonnières notamment. Des modifications de l architecture du sommeil sont présentes dans 40 à 90 % des épisodes dépressifs majeurs. Les anomalies, avant les troubles seraient un facteur de vulnérabilité, celles persistantes seraient un facteur de risque de récidive. Ces anomalies concernent le plan quantitatif et qualitatif avec une désorganisation des cycles. On constate une réduction du temps total du sommeil, mais aussi une fragmentation par des éveils multiples, la diminution du sommeil lent profond et des perturbations de l organisation du sommeil paradoxal. Ces troubles sont corrélés à l âge et à la sévérité de l épisode (fi gures 3 et 4). La majorité des antidépresseurs, toutes classes confondues, peuvent perturber également l architecture du sommeil. En général, ils exercent une action inhibitrice puissante en augmentant la latence du stade paradoxal. Les IMAO classiques peuvent même le supprimer complètement. Les antidépresseurs de seconde génération, sérotoninergiques, provoquent, dans une moindre mesure, cet effet inhibiteur. 64 L INFORMATION PSYCHIATRIQUE VOL. 83, N 1 - JANVIER 2007

Dépression et rythmes circadiens Sujet sain Endormissement Éveil 1 er épisode de REM REM 1 Stade de sommeil lent profond 2 3 4 1 2 3 4 Heures de sommeil 5 6 7 8 Figure 3. Troubles du cycle veille-sommeil et épisode dépressif majeur. D après Biological Psych, 2004 Diminution du sommeil lent profond surtout durant le 1 er cycle de sommeil. Anomalie du SP : raccourcissement de la latence d apparition de la 1 re phase de SP, augmentation du SP en début de nuit avec allongement de la 1 re phase de SP, augmentation de la densité des mouvements oculaires = avance de phase à l intérieur du sommeil. Sujet déprimé REM Stade de sommeil lent profond Allongement de l'endormissement Éveil 1 2 3 4 Diminution du sommeil lent profond Réveils matinaux précoces 1 2 3 4 Heures de sommeil 5 6 7 8 Figure 4. Perturbation de l architecture du sommeil dans l épisode dépressif majeur. D après Biological Psych, 2004 Paramètres biologiques et épisode dépressif majeur : une altération des rythmes circadiens Dans les années 1950, il était déjà noté des modifications de la distribution temporelle de l excrétion urinaire des 17-cétostéroïdes chez les patients cyclothymiques. Emmanuel Haffen a passé en revue les indicateurs circadiens classiques : la température corporelle, le cortisol, la mélatonine, la TSH et la prolactine. La température corporelle présente, dans l état dépressif majeur, une diminution d amplitude avec un minimum nocturne élevé et une élévation de moyenne lors L INFORMATION PSYCHIATRIQUE VOL. 83, N 1 - JANVIER 2007 65

T. Trémine des épisodes dépressifs et des accès maniaques. La périodicité est réduite à plus ou moins 23 heures et il existe une avance de phase par rapport au cycle veille/sommeil qui se normalise lors de la guérison (fi gure 5). Le cortisol est sous la dépendance de nombreuses perturbations de l activité thalamohypophysaire au décours des troubles de l humeur. Sa sécrétion diminue d amplitude, il existe une avance de phase par avance du pic de sécrétion de son minimum et, globalement, une hypersécrétion chez près de la moitié des sujets déprimés, plus marquée s il s agit d une récidive dépressive. Là aussi, on constate une normalisation lors de la guérison de l épisode (fi gure 6). La mélatonine présente aussi dans sa sécrétion une avance de phase et une réduction de l amplitude du rythme de sécrétion avec inversion ou absence de pic nocturne. Diminution de l amplitude Minimum nocturne élevé avec en moyenne une augmentation de la température corporelle (lors des épisodes dépressifs, et des accès maniaques) Réduction de la période : ± 23 heures Apparition précoce de l acrophase en fin d après-midi et du minimum dans la 1 re partie de nuit = avance de phase par rapport au cycle veille/sommeil avec normalisation lors de la guérison 37,2 37,0 36,8 36,6 Nuit Décalage de phase 36,4 36,2 Guéris Déprimés Heures 36,0 7 9 11 13 15 17 19 21 23 1 3 5 7 9 11 13 Variation de la température corporelle sur 24 heures Figure 5. Température corporelle : altération du rythme circadien dans l épisode dépressif majeur. D après Ashman et al. 1999, Atkinson et al. 1975, Daimon et al. Circadian rhythm abnormalities of deep body temperature in depressive disorders. J Affect Disord 1992 ; 26 : 191-8. Kripke et al. 1979, Pflug et al. 1976, 1983, Schulster et al.1977, Souêtre et al. 1989, Wehr et al. 1980. Nombreuses perturbations de l axe HHS au décours de troubles de l humeur : axe central liens stress immunité dépression Diminution de l amplitude Avance de phase par avance du pic de sécrétion et de son minimum Globalement une hypersécrétion chez près de la moitié des sujets déprimés, d autant plus marquée qu il s agit de récidives dépressives 220 170 120 70 Cortisol (ng/ml) sommeil déprimés témoins Guéris Normalisation lors de la guérison de l épisode 20 6 9 12 15 18 21 24 3 6 9 Heures Variation circadienne des taux plasmatiques de cortisol en fonction de l état clinique du patient Figure 6. Cortisol : altération du rythme circadien dans l épisode dépressif majeur. D après Souêtre et al. Circadian rythms in depression and recovery : evidence for blunted amplitude as the main chronobiological abnormality. Psychiatry Res 1989, 28 : 263-78. 66 L INFORMATION PSYCHIATRIQUE VOL. 83, N 1 - JANVIER 2007

Dépression et rythmes circadiens Avance de phase Réduction de l amplitude du rythme de sécrétion avec inversion ou absence de pic nocturne 100 80 60 40 Guéris Témoins Déprimés Nuit Amplitude dimunée 20 6 9 12 15 18 21 24 3 6 9 12 Taux plasmatiques de mélatonine (pg/ml) sur 24 heures Figure 7. Mélatonine : une altération du rythme circadien, dans l épisode dépressif majeur. D après Souêtre et al. Circadian rythms in depression and recovery : evidence for blunted amplitude as the main chronobiological abnormality. Psychiatry Res 1989, 28 : 263-78, Beck-Friis et al. 1985, Mendlewicz 1982 Les autres neuromédiateurs impliqués dans ces états dépressifs présentent également une désynchronisation dans les modèles animaux de dépression (figure 7). D autres hormones servent d indicateurs physiologiques de l état clinique. C est ainsi que la stimulation par la TRH de la TSH montre une diminution de la réponse peu spécifique et que la prolactine connaît aussi une diminution d amplitude et des anomalies de phase, notamment chez les bipolaires. Hypothèse chronobiologique de la dépression : cause ou conséquence? Lors des états dépressifs, on peut relever une désynchronisation interne de l horloge chez les patients prédisposés : des avances ou des retards de phase, une diminution de l amplitude des rythmes circadiens et une anomalie des synchroniseurs, avec un défaut de couplage avec les synchroniseurs sociaux. Les troubles de l horloge interne se manifestent par une altération du sommeil, une altération de l humeur, avec somnolence et asthénie. Les symptômes cliniques lors du travail posté ou d un voyage transméridien sont parfois proches de ceux d un épisode dépressif. L avance de phase du rythme circadien peut être la cause des perturbations du sommeil paradoxal dans les états dépressifs. Il en est de même pour la température et les hormones. C est ainsi que l on peut induire un état dépressif par un voyage vers l ouest ou en retardant les heures de sommeil. Par contre, le retard de phase du rythme veille/sommeil peut être constaté chez les patients souffrant de dépression saisonnière ou chez des patients bipolaires à cycles rapides soulevant leur implication potentielle dans ces troubles. Dans le cadre des hypothèses chronobiologiques de la dépression, on relève donc : - des variations circadiennes de la symptomatologie dépressive ; - une diminution de l amplitude des rythmes circadiens de la température, du cortisol et de la mélatonine ; - une anomalie des synchroniseurs en général, la variation repos/activité chez l homme ne correspond pas à l alternance hiver/été ; - un découplage des désynchroniseurs sociaux. Lumière et repères sociaux modifient les rythmes circadiens. L arrêt brutal des activités peut accompagner l émergence d un état dépressif. La sévérité d un état dépressif pourrait être proportionnelle à la perte des activités sociales. Dépression et privation de sommeil (tableau 1) L effet antidépresseur de la privation de sommeil a été décrit par Schulz en 1971. Les moyens thérapeutiques sont lourds (et très rarement utilisés), car on constate une rechute précoce après une simple sieste (fi gure 8). Tableau 1. Autres hormones : altération du rythme circadien dans l épisode dépressif majeur. D après Kirrkegaard et al. 1975, Mendlewicz et al. 1980, 1982, Prange et al. 1972, Rubin et Poland 1982, Schilkrut et al. 1975 TSH 30 à 45 % des patients déprimés présentent une diminution de la réponse au test de stimulation par TRH (peu spécifique) Diminution de l amplitude du rythme avec avance de phase (plus marquée chez les patients unipolaires?) Prolactine, GH Diminution de l amplitude Anomalies de phase (notamment chez les bipolaires) L INFORMATION PSYCHIATRIQUE VOL. 83, N 1 - JANVIER 2007 67

T. Trémine 60 % des patients déprimés répondeurs après une nuit de privation (méta-analyse, 1990) et 91% après 3 nuits de privations Effet antidépresseur décrit par Schultz (1971) 35 30 Déprimé non répondeurs Effets «bénéfiques» en opposition avec la grande fréquence des troubles du sommeil, 25 20 15 répondeurs en particulier les insomnies 10 Potentialisation du traitement antidépresseur : pas ou peu utilisé en pratique clinique 5 0 Euthymique nuit de privation 8 10 12 14 16 18 20 22 24 2 4 6 8 10 12 14 18 20 8 répondeurs non répondeurs Figure 8. Dépression et privations de sommeil. D après Schultz 1971, Wirz-Justice et al. Sleep deprivation in depression : what do we know, where do we go? Biol Psychiatry 1999 ; 46 : 445-53, Wu et Bunney 1990, Wu et Bunney. Meta-analyse de l amélioration de l humeur dépressive. Am J Psychiatry 1990 ; 147. La régulation du sommeil est un processus homéostatique et circadien déficient chez les sujets souffrant de troubles de l humeur. Emmanuel Haffen est revenu sur l expression circadienne du symptôme majeur de l épisode dépressif majeur, l humeur dépressive, en liant ce symptôme à une perturbation des rythmes circadiens. Les maladies dépressives touchent aussi bien les troubles du cycle veille/sommeil que les rythmes biologiques, avec une variation circadienne et une interaction des différents systèmes mono-aminergiques et neuro-hormonaux touchant la sérotonine, la noradrénaline, le cortisol et la mélatonine. Les perturbations des rythmes circadiens de ces différents paramètres soulèvent le rôle d une dérégularisation de ces rythmes dans l étiopathogénie des maladies dépressives. 68 L INFORMATION PSYCHIATRIQUE VOL. 83, N 1 - JANVIER 2007