ERV, EBLSE, EPC évolution P.-Y. Donnio Journée Annuelle CCLIN Ouest Rennes 05 avril 2012 1
Contexte 2
Diffusion des BMR La diffusion d une BMR dans un milieu est conditionnée par : Son épidémicité intrinsèque La transmission croisée Taille du réservoir : humain, animal, environnement Caractéristiques de la population exposée Voie(s) de transmission Manuportage, air, aliments, La pression de sélection exercée par les antibiotiques sur le milieu 3
Résistance et clonalité Bactéries épidémiologiquement «douées» Les gènes des résistances aux antibiotiques préoccupantes sont acquis et véhiculés par des clones bactériens épidémiques Escherichia coli clone ST131 BLSE CTX-M 15 (communauté +++), Klebsiella pneumoniae clone ST258 KPC (hôpitaux +++) Enterococcus faecium clone ST17 R à la vancomycine Staphylococcus aureus clones ST8 et ST239 R à la méticilline 4
Consommation d antibiotiques en France (ESAC-Net 2009) En ville : 2 ème consommateur européen 66% de β-lactamines A l hôpital : 4 ème consommateur européen 68% de β-lactamines 16% de quinolones 5
Mécanismes de résistance d intérêt en 2012 Mécanismes touchant les classes d antibiotiques les plus consommées : β-lactamines (Fluoroquinolones) Mécanismes touchant les antibiotiques de recours : Carbapénèmes pour les Gram- Glycopeptides pour les Gram + 6
ERV 7
Entérocoques résistant à la vancomycine Résistance à la vancomycine décrite en 1988 : Surtout E. faecium Prévalence du portage dans la population générale 1% (Rennes, 2011 0,1 %) Patients à risques : Hémodialysés Patients d onco-hématologie Patients de réanimation Transplantés Rôle favorisant de l antibiothérapie Bactérie Hautement Résistante accumulation de résistances naturelles et acquises β-lactamines, fluoroquinolones, macrolides, rifampicine, aminosides, glycopeptides Difficultés +++ de traitement des infections Risque ( théorique?) de transfert de résistance vers SARM Survie ++ dans l environnement 8
Les ERV en Europe (2010) Europe : Irlande, Grèce et Portugal entre 20 et 40% de souches résistantes UK = 10% France 1% mais situation hétérogène : épidémies, parfois de grande ampleur Est et Nord de la France entre 2004 et 2008 24% 39% 10% 1% 22% 9
Épidémies d ERV en France 2001-2008 10
Signalements ERV Interrégion Ouest 2010-2012 2010 7 signalements 2 épidémies 5 cas isolés 2011 10 signalements 3 épidémies 7 cas isolés 11
EBLSE 12
β-lactamases : EBLSE ET EPC β-lactamines céphalosporinase carbapénèmase pénicillinase 13
Pénicillines Résistances conférées par les β-lactamases chez les Entérobactéries Céphalosporines de 1 ère et 2 nde génération * Céphalosporines de 3 ème génération et céfépime, cefpirome ß-lactamines/ Inhibiteurs des ß-lactamases Carbapénèmes Pénicillinases 1965 Classe Enzymes A B 1985 Β-Lactamases à Spectres Étendus (BLSEs)* Céphalosporinases hyper-produites** 1985 C Carbapénèmases *** 2000 * Céphamycines (céfoxitine, céfotétan) exclues pour BLSEs ** Céfépime, cefpirome exclues pour les céphalosporinases hyper-produites *** OXA-48 n hydrolyse pas les céphalosporines 14
Classification des β-lactamases : BLSEs BLSE (β-lactamases à spectre étendu) : SHV mutée, TEM mutée, CTX-M, OXA mutée Carbapénèmases : KPC, OXA mutée Carbapénèmases (MBL :métallo β-lactamases : ion Zn++ ) Céphalosporinases (faible activité carbapénèmase) 15
Les modernes et les anciens chez les BLSEs Emergence of CTX M extended spectrum ß lactamase producing Escherichia coli in Belgium Struelens et coll. Eurosurveillance 2005 ESBL enzyme families detected by PCR analysis in ESBL producing E. coli, Erasme Hospital, Brussels, 2000 2004. 16
Incidence des SARM à l AP-HP en 2009 = 0,45 / 1000 JH Incidence des EBLSE à l AP-HP en 2009 = 0,62 / 1000 JH 17
Pandémie à entérobactéries CTX-M 18
Prévalence dans la communauté? Arpin et al, JAC, 2009 : 2006, 25 laboratoires de ville ECBU chez patients à domicile, pas d HAD 72 (1,1%) EBLSE sur 671 souches Essentiellement E. coli (48/72), produisant CTX-M (40/48) Autres EBLSE : surtout enzymes TEM et SHV (Enterobacter aerogenes) 11% de patients sans ATCD d hospitalisation uniquement E. coli CTX-M Chanoine et al., JCM 2008 2006, 332 volontaires sains, Centre de santé Paris Portage digestif 0,6% de BLSE, pas de CTX-M 19
CTX-M et réservoir animal (1) Réservoir animal : animaux d élevage et de compagnie Usage du ceftiofur (céphalo. 3 ème G.) en pratique vétérinaire Présence de EBLSE avec CTX-M Transmission alimentaire Madec et al. JCM 2008 Mesa et al. JAC 2006 20
CTX-M et réservoir animal (2) PlosOne 2009 Trois colonies de goélands autour du delta du Rhône Les souches d E. coli isolés du tube digestif des oiseaux génétiquement identiques aux souches humaines 6% d entre elles produisant une CTX-M 21
Morbidité et mortalité des bactériémies à Escherichia coli BLSE Estimation de l excès de mortalité associée aux bactériémies à BMR à SARM ( 5500) à E. coli βlse ( 2700) [réseau EARS-Net] Estimation des tendances : 2009 : 50 000 bactériémies observées 25 000 E. coli βlse 25 000 SARM 2015 : 97 000 bactériémies prévues 87 000 E. coli βlse 10 000 SARM 2015 : 17 000 décès en excès 22
EPC 23
Classification des β lactamases : carbapénèmases BLSE (β-lactamases à spectre étendu) : SHV mutée, TEM mutée, CTX-M, OXA mutée Carbapénèmases : KPC, OXA mutée Carbapénèmases (MBL :métallo β-lactamases : ion Zn++ ) Céphalosporinases (faible activité carbapénèmase) 24
Résistance par carbapénèmases Multiples mécanismes de résistance Variabilité des phénotypes et des niveaux de résistance vis-à-vis des carbapénèmes Fréquence des résistances associées Transfert de résistance horizontal diversité des espèces concernées Nordman et coll. Arch. Ped. 2010 25
Répartition géographique de KPC Apparition aux USA 2011 : Est des USA (30% des Kp) Endémiques avec fortes incidences en Israël, Grèce, Zhejiang Sporadiques dans nombreux autres pays Diffusion globale et points de fixation Prévalence du portage? Répartition des KPC au 15-07-2011 (Nordmann et coll. EID 2011) 26
Résistance de K. pneumoniae vis à vis des carbapénèmes Réseau EARS Net ECDC 2009 et 2010 < 1% 1,3% 44% 17% KPC et VIM 15% 5% 49% 16% 27
Citrobacter freundii NDM 1, CTX M15, OXA CF CTX CAZ TZP AMX AMC TCC TIC FEP FOX ATM PIP ETP IMP MEM MOX CHU St Etienne 2010. F 17 ans, rapatriée sanitaire (post intervention) d Inde. Infection urinaire sur sonde à Citrobacter freundii multirésistant (plasmides multiples ; 3 enzymes de résistance aux β lactamines). 28
Distribution géographique des bactéries produisant NDM-1 Serbie, Monténégro, Bosnie 29
OXA-48 (sans BLSE associée) CF CTX CAZ TZP Céphalos. 3 ème G AMX AMC TCC TIC FOX FEP ATM PIP carbapénèmes ETP IMP MEM MOX K. pneumoniae 15mm 18mm 17mm 30
Distribution géographique des bactéries produisant OXA-48 31
Bilan 2004-2012 au 16/01/2012 Bactérie N % Klebsiella pneumoniae 101 59 Escherichia coli 37 22 Enterobacter cloacae 20 12 Total 170 100 Mécanisme de résistance Nombres d épisodes N % OXA-48 88 57 KPC 33 21 NDM 18 12 VIM 13 8 Pays Carbapénèmase OXA-48 KPC NDM Maroc 24 (2010) 2 (2011) Grèce 18 (2007) Inde 1 (2011) 9 (2010) Algérie 7 (2010) 1 (2010) Italie 5 (2010) 32
2010 Signalements d EPC dans l Interrégion Ouest (2010-2011) 1 signalement 1 E. coli NDM-1 2011 9 signalements 3 K. pneumoniae : 2 KPC, 1 NDM-1 4 E. coli : 1 KPC, 3 OXA-48 2 E. cloacae OXA-48 33
Détection des carbapénèmases Test de Hodge et utilisation des inhibiteurs Mécanisme Test de Hodge Chélateur (EDTA) Acide boronique Cloxacilline Carbapénémase de classe A = KPC + - + - Carbapénèmase de classe B = NDM-1 + (-)* + - - Carbapénémase de classe D = OXA-48 + - - - Céphalosporinase = AmpC -(+) - + + Ni AmpC, ni KPC, ni MBL - - - - Pour les inhibiteurs : + = activité inhibitrice ; - = pas d activité inhibitrice * : 50% 86% si addition de Zn++ (Girlich et coll. J Clin Microbiol 2012 50: 477-479) 34
Problèmes de détection posés par OXA-48 La plus fréquemment retrouvée en France (57%) de KPC et NDM-1 qui confèrent une R aux C 3G PCR multiplex Oxa48, NDM, KPC PCR VIM mise en évidence difficile si non associée à BLSE Pas d inhibiteur utilisable pour sa caractérisation T+ Oxa48 T+ NDM T+ KPC Patient 1 Patient 2 Patient 3 Patient 4 Témoin - T+ VIM Patient 1 Patient 2 Patient 3 Patient 4 Témoin - Pas de milieu de dépistage performant existant ( milieu SUPERCARBA à évaluer) 621 pb 438 pb 390 pb 246 pb Marqueur de résistance : témocilline? (à confirmer) Référence = caractérisation moléculaire 35
Pour résumer Passage de l ère des BMR à celle des BHR? Clonalité toujours à la base du caractère épidémique Arsenal de gènes de résistance panrésistance La multirésistance sort des hôpitaux : Diffusion communautaire globale de E. coli CTX-M Caractère ubiquitaire : homme et animaux Carbapénèmases : Diversité des mécanismes ; diversités des phénotypes Difficultés de détection d OXA-48 Et les autres BHR? Mycobacterium tuberculosis MDR ou XDR Acinetobacter baumannii Pseudomonas aeruginosa 36