Mécanismes et épidémiologie des résistances aux antibiotiques chez les bactéries à gram négatif

Mécanismes et épidémiologie des résistances aux antibiotiques chez les bactéries à gram négatif Pr. M. Maurin DU Thérapeutiques anti-infectieuses CHU de Grenoble, Université Joseph Fourier

Bactéries à Gram négatif Haemophilus Entérobactéries Pseudomonas Acinetobacter

Epidémiologie des résistances - EARSS : European Antibiotic Resistance Surveillance System (ECDC)

Haemophilus influenzae Résistances naturelles - pénicillines G et M - glycopeptides

Haemophilus influenzae et -lactamines phénotype sauvage Pase PLP Péni A 37 C S R* R $ Péni A-Clav. S S R C2G (céfalexine) S S R CTX, CRO S S S Test céfinase négatif positif génotype Tem-1 (Rob-1) PLP3A, 3B (<5%) * Test chromogénique à la nitrocéphine positif $ dépistage par CMI péniciline G 1UI (< 12 mm)

Entérobactéries Résistances naturelles - pénicillines G et M - tétracyclines - macrolides, lincosamides, synergistines - glycopeptides

Entérobactéries et -lactamines Péni A Péni A + clavulanate Carboxy- et Uréido-Pén. (ticarcilline) C1G (céfalotine) Phénotype ( -lactamase) Escherichia coli Proteus mirabilis S S S S aucune Klebsiella Citrobacter koseri R S R S Pase Enterobacter, Serratia Citrobacter freundii Proteus (autres espèces) Providencia, Morganella R R S R Case Pase = pénicillinase; Case = céphalosporinase

E. coli, Proteus mirabilis phénotype sauvage Pase Case TRI BLSE Case HN plasm. Péni A S R R R R R Péni A-Clav. S S R R V R Ticar (Pipér) S R S R R R TCC (TZP) S S S I/R V R Céfalotine S S R V R R Céfoxitine S S S S S R C3G (CTX, CRO) S S S S R R C4G (céfépime) S S S S V V Imipénème S S S S S S Synergie C3G-clavulanate oui non TRI: Pase TEM résistante aux inhibiteurs; BLSE: -lactamase à spectre étendu; Case HN: Case haut niveau; CTX: céfotaxime; CRO: ceftriaxone; V=S à R

37 C 50% > 50%

10 - <25%

phénotype Klebsiella, Citrobacter koseri sauvage (Pase) Pase HN BLSE Case HN plasm. Péni A R R R R Péni A-Clav. S V V R Ticar, Pipér R R R R TCC, TZP S V V R Céfalotine S R R R Céfoxitine S V V R C3G (CTX, CRO) S S R R C4G (céfépime) S S V V Imipénème S S S S Synergie C3G-clavulanate oui non TRI: Pase TEM résistante aux inhibiteurs; BLSE: -lactamase à spectre étendu; Case HN: Case haut niveau; CTX: céfotaxime; CRO: ceftriaxone

25 - <50%

Enterobacter, Serratia, Providencia, Morganella Hafnia alvei, Citrobacter freundii, Proteus (sauf P. mirabilis) phénotype sauvage Pase BLSE Case HN «carbapén émase» Péni A R R R R R 37 C Péni A-Clav. R R R R R Ticar., Pipér. S R R R I/R TCC et TZP S S S à R R S à R Céfalotine R R R R R Céfoxitine V* V* V* R I/R C3G (CTX, CRO) S S R R S C4G (céfépime) S S S à R S à R S Imipénème S S S S I/R Syn C3G-clav oui non non * espèces sensibles : E. agglomerans, H. alvei, P. rettgeri, P. stuartii

Entérobactéries et BLSE Dépistage: - Au moins une C3G et/ou aztréonam I ou R - Synergie 37 C C3G + clavulanate (ou C4G + Clav) - Activité +/- conservée de : Piper-Tazo, Tic-Clav, céfamycines (céfoxitine), moxalactam - Activité conservée des carbapénèmes (imipénème, méropénème) - Activité parfois paradoxale des aminosides: Genta S, autres aminosides R (phénotype AAC6 ) Attention! - Toutes les C3G ne sont plus interprétées R! - Mais valeur prédictive des CMIs plus faible!

Entérobactéries et BLSE 37 C

Entérobactéries et carbapénémases < 1%

Entérobactéries et carbapénémases 1% - <5%

Entérobactéries et carbapénémases Classe A d Ambler (sérine protéases) 37 C o NmcA, SME, IMI, SFC, GES (chromosomiques) Serratia, Enterobacter, E. coli, Klebsiella o KPC: Klebsiella pneumoniae (plasmides/transposons) - puis E. coli, P. mirabilis, Enterobacter, Serratia - activité +/- inhibée par le clavulanate et le tazobactam - fréquemment associées à une BLSE (TEM, SHV, CTX-M)

Entérobactéries et carbapénémases CPE-2013 (carbapenemase producing enterobacteria) 37 C

Détection des KPC Synergie carbapénème + clavulanate KPC-2 A: ertapénème, B: clavulanate C: imipenème KPC A: Kp sensible K. pneumoniae E. coli E. coli KPC 37 C B, C: KPC D: Kp CTX-M + perte porine Kp IMP E: carbap. GES Enterobacter Test de Hodge K. pneumoniae E. coli Difficultés de lecture des CMI en E-test

Entérobactéries et carbapénémases 37 C Classe B d Ambler (métallo- -lactamases, Zn) - IMP, VIM, GIM, KHM, NDM (NDM-1: Inde, Pakistan, GB) - Serratia, Enterobacter, E. coli, Klebsiella - hydrolyse de toutes les béta-lactamines sauf l aztréonam - mais expression variable (CMI-IMP = 1 à >128 mg/l) - activité inhibée par EDTA, mais pas clavulanate/tazobactam - fréquemment associées à des BLSE

37 C NDM-1

Entérobactéries et carbapénémases Classe D d Ambler (sérine protéases) - OXA 48 (transposon) +++ - Klebsiella pneumoniae (réservoir: Shewanella sp.) 37 C - autres entérobactéries - Turquie, Liban, Tunisie, Israël, Egypte, France, GB, Inde, Argentine - hydrolyse les carbapénèmes mais pas les C3G / C4G - activité non inhibée par le clavulanate ou le tazobactam - fréquemment avec BLSE - OXA-23 et Acinetobacter baumanii

37 C OXA-48

Entérobactéries et aminosides phénotype sauvage G KGT KGTN KTNA GTN gentamicine S R R R S R (kanamycine) S S R R R R nétilmycine S S S R R R tobramycine S S R R R R amikacine S S S S R S génotype AAC3-I ANT2 AAC3-V AAC6 -I AAC2 Tranférases: ANT, AAC, APH, souvent associées +++ Nouveaux mécanismes (cibles ribosomiques) +++

Entérobactéries et aminosides 5 - <10%

Entérobactéries et aminosides 25 - <50%

Entérobactéries et fluoroquinolones Cibles principales: topoisomérases (ADN gyrase) Taux de mutations élevé (~10-6 ) +/- efflux Pas de monothérapie (hormis cystite à E. coli) Une résistance à l acide nalidixique indique une diminution de sensibilité aux fluoroquinolones Chaque fluoroquinolone doit être testée individuellement

Entérobactéries et fluoroquinolones 10 - <25%

Entérobactéries et fluoroquinolones 25 - <50%

Entérobactéries et autres antibiotiques phénotype Cotrimoxazole Chloramphénicol Rifampicine Fosfomycine génotype Voie de synthèse des folates (DHFR-DHPS) Acetyl tranférase (cat) ARN polymérase (rpob) Mutants système de transport Colistine R très rare * R naturelle à la colistine : Proteus, Providencia, Morganella

Pseudomonas aeruginosa Résistances naturelles -pénicillines G, M, A - péni A + clavulanate - C1G, C2G, C3G (céfotaxime, ceftriaxone) - acide nalidixique, péfloxacine, ofloxacine - tétracyclines, rifampicine, phénicolés - cotrimoxazole, acide fusidique - macrolides et apparentés - glycopeptides Pase + Case

Pseudomonas aeruginosa et -lactamines phénotype sauv Pase HN 37 C Case HN Porine D2 Efflux (RND) BLSE Carbape nemase Ticarcilline S R R S V R R Pipéracilline S R R S S R R Piper-Tazob S V R S S V V Ceftazidime S S R S S R R Céfépime S S R S V R R Aztréonam S S R S V R V Imipénème S S S R V S R RND: Resistance Nodulation Division (ex. MexAB/OprM)

Pseudomonas aeruginosa -lactamases à spectre étendu (BLSE) - classe A d Ambler -lactamases à spectre élargi (BLSE): PER-1 +++, VEB, GES, SHV, TEM - classe D d Ambler oxacillinases à spectre large: oxa-18, oxa-35

Pseudomonas aeruginosa et carbapénémases - classe B d Ambler (métallo- -lactamases) IMP (1-18), VIM (1-12), SPM, GIM inactivation de toutes les -lactamines sauf l aztréonam inactivation par l EDTA (chélation du Zn) non inhibées par l acide clavulanique ou le tazobactam

Pseudomonas aeruginosa et -lactamines 10 - <25%

Pseudomonas aeruginosa et autres ATB phénotype R acquise Amikacine, tobramycine Enzymes (AAC, ANT, APH) Ciprofloxacine, moxifloxacine Fosfomycine Colistine topoisomérases et efflux mutants système de transport R complexe rare (membrane externe)

Pseudomonas aeruginosa et autres ATB 10 - <25%

Acinetobacter baumanii Résistances naturelles - pénicillines G, M, A - péni A + clavulanate - C1G, C2G - aztréonam (I/R) - mécillinam - triméthoprime (faible niveau) - fosfomycine - ac. fusidique - glycopeptides AmpC naturelle, exprimée à bas niveau

Acinetobacter baumanii et -lactamines phénotype sauv Pase Case HN 37 C BLSE Carbapé- némase D Carbapé- némase A/B Ticarcilline S R V R R R Ticar-clav S I/R V I/R R R Pipéracilline S I/R R R R R Piper-Tazob S I/R R I/R R R Ceftazidime S S R R S R Céfépime S S R R S R Imipénème S S S S I/R R BLSE: PER-1, VEB-1, TEM, SHV, CTX-M, GES Carbapénémases: classe D (OXA-23, OXA-24/40, OXA-58, OXA-143), classe B (IMP, VIM, SIM), classe A (KPC, GES14)

Bactéries multi-résistance aux antibiotiques Groupe «ESKAPE» Enterococcus résistants aux glycopeptides Staphylococcus aureus méticilline-r Klebsiella pneumoniae (BLSE, carbapénémase) Acinetobacter baumanii Pseudomonas aeruginosa Enterobacter sp. (BLSE, carbapénémase)

Résistances aux antibiotiques chez les bactéries à Gram négatif : conclusion En constante augmentation BLSE, carbapénémases, multi-r +++ Zones à risque et voyages Nécessité d un dépistage précoce et d un isolement des patients porteurs ou infectés +++ Optimisation des traitements antibiotiques, réduction de la pression de sélection antibiotique Nouvelles voies thérapeutiques : nouveaux antibiotiques, inhibiteurs des mécanismes de R, phagothérapie, anticorps, etc.