METABLISME LIPIDIQUE II SYNTHESE DES ACIDES GRAS ET TRIGLYCERIDES C - SYNTHESE DES ACIDES GRAS ET TRIGLYCERIDES INTRDUCTIN I BISYNTHESE DES ACIDES GRAS II BISYNTHESE DES TRIGYCERIDES III - REGULATIN DE LA BISYNTHESE INTRDUCTIN La biosynthèse des acides gras a lieu dans le foie, le tissu adipeux et l intestin. Elle a lieu dans le cytosol et par des voies métaboliques différentes de la dégradation oxydative. Elle nécessite essentiellement 2 substrats: l acétyl-coa et le NADPH ainsi que de l ATP. INTRDUCTIN (suite) D où proviennent ces 2 substrats? La synthèse des AG requiert la coopération de plusieurs voies métaboliques situées dans des compartiments cellulaires différents. * le NADPH est fourni soit par la voie des pentoses phosphates, soit par la réaction catalysée par l enzyme malique: Malate + NADP + Pyr + NADPH + C 2 * l acétyl-coa provient essentiellement de la dégradation des glucides. La glycolyse aboutit au pyruvate qui est transformé en acétyl- CoA dans la mitochondrie. La sortie de l acétyl-coa se fait de manière indirecte par l intermédiaire du citrate qui utilise le transporteur des tricarboxylates. Dans le cytosol, l acétyl-coa est reformé par la réaction catalysée par la citrate lyase: Citrate + ATP + CoA-SH A + Acétyl-CoA + ADP + Pi NB: l acétyl-coa stimule la citrate synthase 1
SYNTHESE DES ACIDES GRAS ET TRIGLYCERIDES Le donneur activé d unités dicarbonées est le malonyl-coa INTRDUCTIN I BISYNTHESE DES ACIDES GRAS 1 Formation du malonyl-coa 2 Synthèse de l Ac Gras par le complexe AGS II BISYNTHESE DES TRIGYCERIDES CH 3 C S-CoA Acétyl-CoA Acétyl-CoA Carboxylase (biotinylée) + HC - 3 + ATP - C CH 2 C S-CoA + ADP + Pi + H + III - REGULATIN DE LA BISYNTHESE Etape d engagement irréversible: rôle-clé dans la régulation de la biosynthèse Acétyl-CoA carboxylase ou ACC SYNTHESE DES ACIDES GRAS ET TRIGLYCERIDES ATP ADP + Pi INTRDUCTIN Liaison à un résidu Lys E - Biotine C 2 E - Biotine ~ C - Carboxybiotinyl enzyme I BISYNTHESE DES ACIDES GRAS 1 Formation du malonyl-coa 2 Synthèse de l Ac Gras par le complexe AGS II BISYNTHESE DES TRIGYCERIDES III - REGULATIN DE LA BISYNTHESE Acétyl-CoA 2
Synthèse des Acides Gras Structure de l AGS de mammifères: la forme active est un dimère Les intermédiaires de la synthèse des AG sont attachés à une protéine de transport d acyles ou La synthèse des acides gras consiste en plusieurs séries de réaction: - condensation - réduction - deshydratation - réduction Les différentes activités enzymatiques sont réunies en une seule chaîne polypeptidique appelée Acide Gras Synthase ou AGS: - domaine 1: unité d entrée et de condensation des substrats - domaine 2: unité de réduction - domaine 3: unité de libération de l acide gras Transfert de l acétyle et du malonyle sur l AGS Entrée des substrats Structure de l AGS de mammifères: la forme active est un dimère - C-CH 2 C S CoA CH 3 C S CoA Acétyl-CoA MT (malonyl-coa- transacylase) HS-CoA AT (acétyl-coa transacylase) - C-CH 2 C S Malonyl- CH 3 C S CAS Acétyl-CAS 3
- C-CH 2 C S Malonyl- + CH 3 C S CAS Acétyl-CAS CH 3 CHH CH 2 C S 3 2 1 3-H-butyryl- (3-H-acyl-) Condensation des substrats C 2 CH 3 C CH 2 C S 1ére réduction CH 3 CHH CH 2 C S 3 2 1 CAS (3-cétoacyl- synthase) NADPH NADP+ Acéto-acétyl- (Acéto-acyl-) CAR (3-cétoacyl- réductase) 3-H-butyryl- (3-H-acyl-) Addition de 2 carbones à chaque cycle H 2 H CH 3 C C C 2 1 S H NADPH NADP+ CH 3 CH 2 CH 2 C S Deshydratation (HAD) Crotonyl- ( 2-Enoyl-) 2éme réduction (ER) Butyryl- (Acyl-) Structure de l AGS de mammifères: la forme active est un dimère Au bout de 7 cycles: on obtient le palmityl- Dernière étape: libération de l acide palmitique par la palmityl thioestérase ou thiolase, enzyme du domaine 3. 4
Equation globale de la synthèse du palmitate Synthèse du palmitate à partir d 1 acétyl-coa et de 7 malonyl-coa: Acétyl-CoA + 7 + 14 NADPH + 20 H + Palmitate + 8 CoASH + 14 NADP + + 6 H 2 + 7 C 2 Synthèse des 7 malonyl-coa: 7 Acétyl-CoA + 7 C 2 + 7 ATP 7 + 7 ADP + 7 Pi + 14H + Synthèse du palmitate à partir de 8 acétyl-coa et 14 NADPH: 8 Acétyl-CoA + 7 ATP + 14 NADPH + 6 H + Palmitate + 8 CoASH + 14 NADP + + 6 H 2 + 7 ADP + 7 Pi La synthèse et la dégradation des acides gras se font selon des processus différents Synthèse dans le cytoplasme Dégradation dans la mitochondrie Intermédiaires de synthèse liés à l Intermédiaires de dégradation liés au CoASH Les coenzymes d oxydo-réduction sont le NADPH pour la synthèse, le NAD + et le FAD pour la dégradation Le produit de dégradation est l acétyl-coa alors que l unité dicarbonée pour la synthèse est activée sous forme de malonyl-coa SYNTHESE DES ACIDES GRAS ET TRIGLYCERIDES Les Acides gras sont mis en réserve dans le tissu adipeux sous forme de triglycérides INTRDUCTIN I BISYNTHESE DES ACIDES GRAS II BISYNTHESE DES TRIGYCERIDES III - REGULATIN DE LA BISYNTHESE: Rôle-clé de l acétyl-coa carboxylase 1 Régulation allostérique 2 Régulation hormonale *Les acides gras proviennent : - soit d une synthèse endogène (ce que l on vient de voir) - soit de l alimentation : AG exogènes, majoritaires (alimentation équilibrée) *Le glycérol, sous forme de glycérol phosphate, provient de la glycolyse (par réduction de la dihydroxyacétone phosphate) L estérification des 3 fonctions alcool du glycérol par 3 acides gras aboutit à la formation d un triglycéride : R 2 C CH 2 CH CH 2 C C R 1 R 3 Principal site de synthèse et de stockage des TG: cytosol des adipocytes 5
SYNTHESE DES ACIDES GRAS ET TRIGLYCERIDES INTRDUCTIN I BISYNTHESE DES ACIDES GRAS II BISYNTHESE DES TRIGYCERIDES III - REGULATIN DE LA BISYNTHESE: Rôle-clé de l acétyl-coa carboxylase 1 Régulation allostérique 2 Régulation hormonale III - REGULATIN DE LA BISYNTHESE: La biosynthèse des acides gras est régulée: - par la disponibilité des substrats: acétyl-coa et NADPH apport alimentaire glucidique et lipidique - et par des régulations enzymatiques: phosphorylation/déphosphorylation Rôle-clé de l acétyl-coa carboxylase (ACC): 1 Régulation allostérique: l acétyl-coa carboxylase est: - activée par le citrate ( lève partiellement l inhibition produite par la phosphorylation de l enzyme) - inhibée par le produit final acyl-coa (palmityl-coa) 2 Régulation par phosphorylation/déphosphorylation - sous dépendance hormonale: insuline, adrénaline, glucagon - dans les situations de carence énergétique (AMP élevé): rôle de la protéine kinase AMP-dépendante ou AMPK Adrénaline Glucagon AMP + + ADP PKA AMPK P ACC inactive PP2A H 2 Insuline ACC Pi ATP active Conclusion: - l insuline stimule la synthèse des acides gras et des triglycérides, - quand l énergie fait défaut, l AMPK phosphoryle l enzyme et les acides gras ne peuvent pas être synthétisées - l abondance de citrate lève l inhibition de la phosphorylation de l ACC + Réserves Energétiques: homme de 70kg kg kj Disponibilité TG (tissu adipeux) 15 560 000 lente (dizaine de mn) Protéines musculaires 6 100 000 lente (dizaine de mn) Glycogène musculaire 0,3 5 000 rapide (dizaine de sec) Glycogène hépatique 0,1 1 700 rapide (dizaine de sec) ------------------------------------------------------------------------------------------------ ATP Créatine phosphate 5 instantanée (< 1 seconde) 15 instantanée (< 1 seconde) Métabolisme basal = 8 000 kj/jour (2000 kcal/jour) Consommation chez un sportif: jusqu à 12 000 kj/jour Survie théorique en cas de grève de la faim 80 jours 6