Chimiothérapie chez le sujet âgé Dr Mathilde Gisselbrecht Gériatrie HEGP
Le traitement des cancers Chirurgie Radiologie interventionnelle radiothérapie Chimiothérapie Hormonothérapie Immunothérapie Thérapeutiques ciblées
Les différents cycles cellulaires
Action en fonction du cycle cellulaire Antibiotics Antimetabolites S (2-6h) G2 (2-32h) M (0.5-2h) Vinca alkaloids Mitotic inhibitors Alkylating agents Taxoids G1 (2- h) G0
Les 3 cibles cellulaires des chimiothérapies
Interactions directes avec l ADN: les agents alkylants et platinants : création de lésions covalentes au niveau de l ADN entraînant t la mort cellulaire lors de la division (Endoxan, Cisplatine ) les intercalants: insertion entre 2 brins d ADN dadn (anthracyclines) la Bléomycine : destruction directe de l ADN ladn
Mécanismes d action des agents alkylants
Mécanismes d action des agents intercalants
Mécanismes d action des agents scindants
Enzymes : (en amont) anti- métabolites, : ils inhibent la synthèse des acides nucléiques ou de la DNA polymérase: actifs en phase S Anti-foliques: Méthotrexate le pemetrexed (Alimta ):puissante activité inhibitrice à l'égard de la thymidilate-synthétase Anti-pyrimidiques: (5Fluoro-Uracil ) Antipuriques: (Fludarabine) Inhibiteur DNA polymérase (Gemzar ) anti-topoisomérase topoisomérase : Les topo-isomérases sont les enzymes indispensables pour 'dénouer' l'enroulement très important du DNA avant la transcription du DNA ou sa réplication. anti-topo II: dérivés des épipodophyllotoxines (Vépéside ), anti-topo I : irinotecan (Campto ), Topotécan (Hycamtin )
Mécanismes d action des antifolates
Il inhibe la synthèse de l'acide folinique indispensable pour la synthèse des bases nucléiques (uridine, thymidine), en se combinant à la dihydrofolate réductase.
Mécanismes d action des inhibiteurs de la topoisomérase I
Microtubules (en aval): Poisons du fuseau, alcaloïdes de la pervenche: (Vincristine, Navelbine ) inhibent l assemblage de la tubuline en microtubules et agissent donc quand les chromosomes dédoublés doivent migrer le long des tubules du fuseau cellulaire, vers un des deux pôles, avant ant la séparation des cellules. les t êh tl d t ti d i tbl taxanes: empêchent la destruction des microtubules après la mitose.
POISONS DU FUSEAU : MECANISME D ACTION DACTION Tubulin Microtubule Inhibition of Polymerization: Colchicine Vinca alkaloids α β 20nm ADN Inhibition of Depolymerization: Taxoids ARN Poisons du fuseau: Vinca-alcaloides Docétaxel Paclitaxel Protéine Tubuline
Mécanismes d action des agents antimitotiques En métaphase, la polymérisation des dimères de tubuline entraîne la formation et la croissance des microtubules X inhibition par les alcaloïdes de la pervenche Lors de l anaphase, les chromosomes se séparent. Les microtubules raccourcissent par dépolymérisation. X inhibition par les taxanes
CLASSIFICATION DES AGENTS CYTOTOXIQUES AGENTS ALKYLANTS ANTI- METABOLITES INHIBITEURS DE LA MITOSE ANTIBIOTIQUES AUTRES BUSULFAN CYTOSINE ETOPOSIDE BLEOMYCIN L- Asparaginase CARMUSTINE ARABINOSIDE TENIPOSIDE DACTINOMYCIN HYDROXYUREA CHLORAMBUCIL FLOXURIDINE VINBLASTINE DAUNORUBICIN PROCARBAZINE CISPLATIN FLUOROURACIL VINCRISTINE DOXORUBICIN CYCLOPHOSPHAMIDE MERCAPTOPURINE VINDESINE MITOMYCIN-C IFOSFAMIDE METHOTREXATE TAXOIDS MITOXANTRONE MELPHALAN EPOTHILONES PLICAMYCIN
SITES D ACTION DES AGENTS CYTOTOXIQUES Synthèse DNA Antimetabolites DNA Agents alkylants DNA transcription DNA duplication Agents intercalants Mitose Poisons du fuseau
Les principales drogues (I) Alkylants moutardes à l azote Chloraminophène Endoxan, holoxan Melphalan Organo-platines Cisplatine Carboplatine Oxaliplatine - Mitomycine - BCNU
Les principales drogues (II) Agents intercalants (modificateurs de la structure IIIaire de l ADN) Actinomycine D Anthracyclines Doxorubicine (Adriamycine ) Épirubicine (Farmorubicine ) Mitoxantrone (Novantrone ) Antibiotique cytotoxique (modificateurs de la structure IIIaire de l ADN) Bléomycine (Bléomycine )
Les principales drogues (III) Antimétabolites Antifolique: Méthotrexate Pemetrexed Alimpta Antipyrimidiques: Capécitabine (Xéloda ) Gemcitabine (Gemzar ) Fluoro-uracil uracil (5-FU ) Antipuriques: Fludarabine, 6 mercaptopurine Inhibiteurs de la topo-isomèrase I (modificateurs de la structure IIIaire de l ADN) Irinotécan (Campto ) Topotécan (Hycantin ) et II Etoposide (VP16 ou Vépéside )
Les principales drogues (IV) Alcaloïdes de la pervenche Vincristine (Oncovin ) Vinorelbine (Navelbine ) Taxanes Paclitaxel (Taxol ) Docétaxel (Taxotère )
Thérapeutique ciblée Ces thérapeutiques ont pour but de bloquer les facteurs de croissance dont l'activité est augmentée dans de nombreuses tumeurs. Le schéma suivant permet d'élucider les différents mécanismes possibles.
Sur ce schéma d'une cellule tumorale est figuré un récepteur d'un facteur de croissance (tulipe bleue), situé sur la membrane cellulaire. Lorsqu'il est activé par le facteur de croissance, on observe une transmission du signal vers le noyau (flèche verte) et une activation de la transcription des protéines et enzymes nécessaires à la multiplication cellulaire.
Quatre types d'armes peuvent être conçues : 1. Un anticorps anti-récepteur, bivalent, avec la possibilité d'activité la cytotoxicité anti-corps dépendant. 2. On peut construire un vaccin (anticorps cytotoxique par lui-même vis à vis du récepteur). De tels vaccins ont été construits contre certains récepteurs des mélanomes. 3. On peut construire un anticorps anti-récepteur et le coupler soit à un isotope radio-actif (radiothérapie métabolique spécifique) soit à un poison cellulaire très actif (comme la ricine). Une telle association est testée sous forme de rituximab conjugé. 4. On peut construire des petites molécules qui vont se lier aux tyrosines kinases du récepteur et empêcher leur activation. Dans les 4 cas, on observe une non transmission du signal vers le noyau.
Les inhibiteurs de l EGFR (Epithélial Growth Factor) Iressa, Tarcéva Bloquent la transduction du signal et la multiplication cellulaire Administration PO Indications: cancer du poumon non à petites cellules, Kc prostate, sein, ORL, colorectal, ovaire en cours d évaluation Effets secondaires: rash cutané, acné, diarrhée..
Inhibiteur de la tyrosine kinase STI-571 Glivec Leucémie myéloide chronique Translocation o 22-9 gène fusionné uso abl-bcr bc production de TK Amélioration de la survie même si transformation Rémission 90% [durée>1an], disparition du chr philadelphie p 40% Tumeurs stromales intestinales Administration PO peu d effets secondaires
Bevacizumab Avastin Ac monoclonal qui se lie au VEGF (Vascular Endothelial Growth Factor) Indications: cancer métastatique du colon ou du rectum Administration: perfusion IV Effets secondaires: perforation gastro- intestinale, hémorragies, HTA
Cetuximab Erbitux Ac monoclonal qui se lie au récepteur à l EGF (HER1) Indications: en association à l Irinotécan dans le cancer du colon métastatique, Kc ORL localement avancé Administration IV Effets secondaires: réactions immunoallergiques, rash cutané
Rituximab Mabthéra Ac monoclonal anti CD20 Indications: lymphome folliculaire stade III et IV, LNH à grandes cellules, PTI, rhumatologie Administration: IV Risque de choc immunoallergique
Trastuzumab Herceptin Ac monoclonal bloque les recepteurs HER-2 Neu Surexpression de HER2 chez 20 à 30% des cancers du sein Indication: cancer du sein métastatique ou en adjuvant Administration IV Toxicité cardiaque surtout si utilisation anthracycline
Différentes stratégies de chimiothérapie Chimiothérapie curatrice Chimiothérapie néo-adjuvante Chimiothérapie adjuvante Chimiothérapie métastatique curative ou palliative Association radio-chimiothérapie
Chimiothérapie néoadjuvante Ou chimiothérapie première Avant traitement t local l ou loco-régional l Traiter la maladie micro-métastatique Facteur pronostique de chimio-sensibilité
Chimiothérapie adjuvante Au décours du traitement local ou loco-régional Traiter la maladie imperceptible p Faible masse tumorale et faible taux de cellules chimio-résistantes Études difficiles à mener / action jugée sur la survie : Séries importantes Nécessité d un délai d observation très long
Chimiothérapie métastatique en général palliative Critère qualité de vie Problèmes non résolus : Dose-intensité Durée du traitement
Chimiothérapie loco-régionale Chimiothérapie intra-artérielle hépatique Chimiothérapie intra-péritonéale Chimiothérapie intra-thécale Chimiothérapie cutanée (cancer du sein avec nodules de perméation)
Spécificités chez le sujet âgé
Pharmacocinétique (I) Interaction entre le corps et la drogue en ce qui concerne: L absorption La distribution Le métabolisme L excrétion
Pharmacocinétique (II) L absorption peut être modifiée par une diminution de L Acidité gastrique Des sécrétions gastro-intestinales De l absorption intestinale La distribution: (le volume de distribution) La matière grasse augmente de 15% à 30% du poids corporel L eau intracellulaire diminue de 42% à 33%
Pharmacocinétique (III) Distribution (suite): Diminution du volume de distribution des drogues hydrosolubles ( pic plasmatique, t1/2 ) Augmentation du volume de distribution des drogues liposolubles l ( pic plasmatique, t1/2) L anémie peut influencer la distribution de certaines molécules fortement liées aux globules rouges: anthracyclines, taxanes, VP16
Pharmacocinétique (IV) Métabolisme: Le foie est le lieu principal du métabolisme des médicaments. La fonction hépatique est modifiée des plusieurs façons par le vieillissement: Décroissance du flux sanguin Décroissance de la production d albumine équilibre Les réactions de phase I passent essentiellement par la voie du cytochrome P450. Ceci semble que peu influencer le métabolisme des chimiothérapies. i i Toutefois les sujets âgés sont souvent polymédiqués é avec d autres médicaments interagissant avec le cytochrome P450.
Cytochrome P450 Chimiothérapies interagissant avec le cytochrome P450: cyclophosphamide p paclitaxel étoposide vincristine tamoxifène
Médicaments métabolisés par les 4 principaux p isoenzymes du P450
Pharmacocinétique (V) Excrétion: diminution de la filtration glomérulaire nécessité d adaptation des doses de certains produits
Ajustement des doses d anticancéreux en fonction de l excrétion rénale (en % de la dose habituelle) Clairance de la créatinine (ml/min) < 60 < 45 < 30 Bléomycine 070 0.70 060 0.60 NP Carboplatine Formule de Calvert Cisplatine 0.75 0.50 NP Dacarbazine 0.80 0.75 0.70 Fludarabine 0.80 0.75 0.65 Ifosfamide 0.80 0.75 0.70 Melphalan 0.65 0.50 NP Methotrexate 0.85 0.75 0.70 Kintzel PE et al. 1995
En pratique je fais comment?
En pratique Quelle voie d administration? Quels protocoles? Quelle dose? Soins de support Quelle surveillance?
Voies d administration Intraveineuse pour la plupart des produits Par une chambre implantable A PAC B cathéter C veine sous clavière D veine cave E veine pulmonaire F aorte Gcœ cœur
Voies d administration (II) Chambre implantable : Nécessite une anesthésie locale pour la pose Le plus souvent au niveau du thorax La chimiothérapie est souvent toxique pour les petites veines Maniement plus facile Risque d infection Risque de thrombose
Voies d administration (III) Par voie orale: Certains produits comme: Capecitabine (Xeloda ) : forme orale du 5FU Thalidomide Navelbine Hydréa
Voies d administration (IV) POUR Au domicile Pas de voie veineuse: pas de risque infectieux moins cher Meilleure qualité de vie CONTRE L absorption? cf Compliance? Surtout t chez le sujet âgé avec des troubles des fonctions supérieures. La mauvaise compliance augmente les rechutes et semble diminuer la survie Polymédication avec interactions lors de la prise. Interactions des repas
Les effets secondaires restent les mêmes!!!!
Quels protocoles? Peu d études spécifiques chez le sujet âgé Évaluer l espérance de vie du patient : évaluation gériatrique standardisée: autonomie (ADL et IADL) comorbidités dépression démence troubles de la marche social polymédication BENEFICE/ RISQUE
Acquis Guérison Prolongation de survie Prolongation de la survie sans rechute Echec ou effet antalgique Hodgkin Tumeurs germinales Leucémies aiguës lymphoblastiques Néphroblastome Ostéosarcome Myélome et LLC Cancer du colon Cancer du sein Cancer de l ovaire Carcinomes ORL Cancer de vessie Sarcomes des parties molles CBNPC Carcinomes de prostate Mésothéliome Cancer du pancréas Cancer du rein Mélanome
L âge n est pas le critère essentiel de l approche décisionnelle. À peine 60! Pas loin de 80!
Spécificité liée aux sujets âgés?
Quels sont les facteurs limitants? - La fonction rénale : souvent clearance abaissée dose adaptée - L hypo-albuminémie: problème de diminution de la fixation protidique majoration des toxicités - Diminution des réserves médullaires: difficiles à - apprécier Polymédications risques d interactions ti médicamenteuses plus fréquents - Adaptation cardiaque à l effort abaissée attention aux anthracyclines
Autres facteurs limitants - Problème d isolement, difficultés pour gérer les intercures - Troubles cognitifs et chimiothérapies?? - «crainte de la chimiothérapie», rôle de la famille - Méconnaissance de la part des soignants de la possibilité de traiter les cancers des sujets âgés - Accès aux soins plus limités
Et pourtant. Les patients âgés veulent-ils vraiment d'une chimiothérapie? Martine Extermann et al. JCO 2003 Les patients français âgés de plus de 70 ans non atteints de cancer sont moins nombreux à accepter l'idée d'une chimiothérapie lourde que leurs homologues américains : 34 vs 73.8%. Par contre les chiffres sont comparables chez les patients atteints de cancer (>70% dans les deux pays).
Arbre Décisionnel selon Balducci et Extermann Evaluation gériatrique Groupe dit harmonieux. Patient autonome. Absence de comorbidité Groupe Intermédiaire. Une dépendance fonctionnelle et/ou. 1<comorbidités<3 Groupe très fragile. Patient dépendant. Comorbidités >3. Syndromes gériatriques évolutifs Cancer < Espérance de vie < Cancer Traitement dose standard Traitement adapté Soins Palliatifs
Quels produits? (II) Aprioriles mêmes drogues que chez le sujet jeune Aucune drogue n est contre-indiquée chez la personne âgée Cependant: ATTENTION toxicité ité cardiaque Anthracyclines toxicité neurologique Platines (Cisplatine et Oxaliplatine ) et Taxanes toxicité rénale Cisplatine
Quelles doses? les doses ne doivent pas être réduites d emblée chez la personne âgée diminution de l efficacité si doses trop réduites marge thérapeutique étroite