Les techniques d imagerie (IRM) de perfusion tissulaire (note technique) G de Marco Laboratoire CeRSM - Université Paris Ouest Nanterre la Défense - 200 avenue de la république - 92001 Nanterre Cedex Email : demarco.giovanni@gmail.com Résumé Les techniques d imagerie de perfusion tissulaire, applicables en IRM, vont permettre d estimer des variations de flux et de volume sanguins qui apparaissent dans les tissus pathologiques et sont classées en deux grandes catégories : celles permettant d observer des variations importantes de signal après injection d un produit de contraste exogène (e.g. Gadolinium DTPA) et celles permettant d observer des variations plus discrètes de signal à partir d un mécanisme de contraste endogène provenant soit des cellules sanguines soit du marquage artériel des molécules d eau. Plan du document 1) Introduction 2) Physiologie vasculaire 3) Techniques de contraste endogène 4) Techniques de contraste exogène 5) Imagerie de perfusion avec le DTPA-Gd 6) Imagerie de perfusion pondérée en T1 7) Imagerie de perfusion pondérée en T2* 1
1) Introduction Les techniques d imagerie de perfusion, applicables en IRM, vont permettre d estimer des variations de flux et de volume sanguins qui apparaissent dans les tissus pathologiques et sont classées en deux grandes catégories : celles permettant d observer des variations importantes de signal après injection d un produit de contraste exogène (e.g. Gadolinium DTPA) et celles permettant d observer des variations plus discrètes de signal à partir d un mécanisme de contraste endogène provenant soit des cellules sanguines soit du marquage artériel des molécules d eau. 2) Physiologie vasculaire La perfusion tissulaire assurée par le réseau capillaire permet l apport d oxygène et de nutriments à la cellule. La perfusion est aussi assimilée au flux sanguin par unité de volume de tissu et elle est mesurée en ml/min pour 100 grammes de tissu. Le volume microvasculaire cérébral est compris entre 2 et 4 ml pour 100 grammes de tissu, et représente 60 à 70% du volume sanguin cérébral. Le flux sanguin cérébral est modulé par le métabolisme. Celui de la substance grise est environ quatre fois plus grand que celui de la substance blanche. Ainsi, la densité de capillaires dans la substance grise est deux à trois fois plus élevée que celle de la substance blanche. 3) Techniques de contraste endogène Deux méthodes utilisent le contraste endogène : La méthode BOLD, dépendante du niveau d oxygénation du sang, est liée aux propriétés chimiques et magnétiques de l hémoglobine ; l effet BOLD (Blood Oxygenation Level- Dependant) est à l origine de la modification de l intensité de signal recueillie sur les images d activation cérébrale. Un contraste de ce type se produit dès qu une modification physiologique (telle qu une augmentation du flux sanguin, de la pression partielle en oxygène) apparaît localement dans les différentes zones du cerveau en activité. Une augmentation de la concentration en oxyhémoglobine va modifier le rapport oxy/désoxyhémoglobine. Un déséquilibre dans le sens d une diminution de la quantité de 2
désoxyhémoglobine paramagnétique va se produire dans les capillaires et entraîner une diminution de la perturbation magnétique du champ local et ainsi un renforcement du signal se manifestera au niveau de la région activée. La seconde méthode proposée est celle du marquage magnétique «Arterial Tagging» de l aimantation des molécules d eau. Dans ce cas, l aimantation de l eau sanguine fait office de marqueur. Cette technique est celle qui répond le mieux à la définition de la perfusion au sens strict de la physiologie, puisqu elle se propose de mesurer la perfusion lorsque les protons de l eau s échangent entre les espaces vasculaires et interstitiels. Cette méthode consiste à appliquer une impulsion sélective d inversion ou de saturation sur les protons du sang artériel situés en amont de la coupe à imager. Les protons saturés ou inversés entrent dans le plan de coupe et se distribuent entre le lit capillaire et l espace interstitiel ; un coefficient de partition ( ) décrit l échange qui se produit entre le sang et le parenchyme. L eau du sang apporte ainsi une contribution à l aimantation du tissu qui se trouve d autant plus affectée que la perfusion est élevée. L échange de protons entre les compartiments vasculaires et interstitiels situés dans le plan de coupe pendant un temps équivalent au temps de répétition (TR), montre des changements de signaux dépendant du T1 du sang et du parenchyme cérébral, du coefficient de partage sang-cerveau ainsi que du flux sanguin cérébral. Cependant, la méthode du Tagging artériel présente une très faible sensibilité (seulement 2 à 4% de marquage) et une perte de marquage au cours du transit peut se manifester notamment en présence de flux lents. De ce fait, son utilisation en clinique reste limitée. 4) Techniques de contraste exogène Les produits de contraste peuvent être utilisés aussi pour estimer une variation de flux et de volume sanguins. Dans ce cas, l estimation de la perfusion tissulaire nécessite l utilisation d un traceur qui reste intravasculaire et d une séquence d imagerie rapide pour étudier la dynamique du produit. L utilisation d agents de contraste en imagerie de perfusion permet d obtenir des informations sur les modifications hémodynamiques apparaissant dans une 3
région du cerveau peu ou richement vascularisée. Ces agents permettent également de définir des anomalies de la perméabilité de l endothélium capillaire. Les mécanismes d action des agents de contraste Suivant leur cinétique de distribution et leur concentration, les agents de contraste exercent principalement deux modes d action sur la relaxation des molécules d eau : - Ils peuvent entraîner une augmentation importante du signal par un mécanisme de sphère interne en raccourcissant le T1 des protons de l eau dans le voisinage immédiat du chélate de Gadolinium ; ce mécanisme de relaxation à effet T1 est opérationnel seulement si les particules magnétiques présentent une libre accessibilité aux molécules d eau. - Les molécules magnétiques, confinées dans la microvascularisation capillaire peuvent agir à distance (dans le parenchyme) sur un rayon d action dépendant du moment magnétique et de la concentration de la molécule utilisée. Le confinement de l agent de contraste dans la microvascularisation va entraîner des variations importantes de susceptibilité magnétique qui peuvent s étendre sur une distance de plusieurs millimètres au-delà du vaisseau. Cette différence de susceptibilité magnétique entre les compartiments intravasculaires et parenchymateux induira une variation locale du champ magnétique et donc un raccourcissement du T2 et du T2*. Agents de contraste destinés à la perfusion L agent de contraste classiquement utilisé en imagerie de perfusion est la molécule de DTPA- Gd (acide Diéthylene Triamine Penta-Acétique Gadolinium). Le DTPA-Gd peut être utilisé soit comme un agent de contraste à effet T2* (agent de susceptibilité) qui entraîne sur l image une diminution du signal, soit comme un agent de contraste à effet T1 qui se traduit sur l image par une augmentation du signal. Dans tous les cas, les propriétés physico-chimiques du DTPA-Gd permettent de réaliser indépendamment une imagerie de perfusion pondérée soit en T1 soit en T2*. 4
D autres agents de contraste potentiellement utilisables chez l homme sont très prometteurs, notamment pour l imagerie de perfusion. Il s agit principalement des agents macromoléculaires paramagnétiques (complexes de (DTPA-Gd)n couplés à des macromolécules de type dextran, polylysine, méthoxy polyéthylène glycol) qui n ont pas encore été testés cliniquement, et des agents de contraste superparamagnétiques (Ultrasmall Superparamagnetic Iron Oxyde (USPIO), ou Monocristalline Iron Oxyde Nanoparticle (MION)), commercialisés en France mais seulement utilisés dans la pathologie hépatique et ganglionnaire. Les agents macromoléculaires présentent en particulier une relaxivité T1 très élevée (liée notamment au temps de corrélation rotationnelle du complexe) et donc ils raccourcissent de manière considérable le temps de relaxation T1 des protons de l eau. Les nanoparticules superparamagnétiques sont des agents de forte susceptibilité magnétique et agissent principalement sur les temps de relaxation T2 et T2*. Les USPIO peuvent être utilisées aussi comme marqueurs cellulaires de la fonction macrophagique. Contrairement au DTPA-Gd qui est partiellement diffusible, les agents de contraste de haut poids moléculaire, tels que les macromoléculaires et les USPIO, présentent l avantage d être des agents purement intravasculaires. Du fait d une relaxivité élevée de ces agents, des doses plus faibles de produit sont injectées. De plus, leur rémanence vasculaire permet d envisager une imagerie de perfusion à l état d équilibre, permettant par exemple une meilleure appréciation de l ischémie tissulaire ou des anomalies de la perméabilité capillaire. 5) Imagerie de perfusion avec le DTPA-Gd L imagerie hémodynamique de perfusion permet de visualiser au cours du temps les changements d intensité de signal qui apparaissent dans la microvascularisation et le parenchyme cérébraux lors du passage du DTPA-Gd. Deux types d études peuvent être entrepris : Une étude au premier passage qui permet de suivre la progression du bolus de produit de contraste dans les capillaires : cette méthode est surtout utilisée pour évaluer la microcirculation tissulaire. Elle est réalisée indépendamment en imagerie T1 ou en imagerie T2*. 5
Une étude à l état d équilibre, après distribution du produit entre l espace vasculaire et l espace extracellulaire : cette méthode permet d évaluer la perméabilité vasculaire, en suivant et en modélisant la cinétique de diffusion du produit dans l interstitium. Cette méthode, qui s appuie sur des modèles cinétiques de traceurs, est utilisée pour mesurer une perfusion tissulaire. Cette technique est appliquée exclusivement en imageriet1. 6) Imagerie de perfusion pondérée en T1 En imagerie T1, il se produit une augmentation de signal liée à la relaxivité longitudinale du DTPA-Gd. La relaxivité traduit l efficacité du produit de contraste à relaxer les protons de l eau. L effet T1, en présence de l agent de contraste dans la coupe d intérêt, est présent sur chaque voxel de l image. La séquence FLASH (fast low-angle shot), appliquée indépendamment en écho de spin ou en écho de gradient, est généralement utilisée. Technique de premier passage En imagerie T1, avec la méthode de premier passage, une intensité de signal relative (rsi) est mesurée dans la tumeur et reflète l équilibre du produit entre les compartiments intra et extravasculaires. Au passage du bolus, une augmentation brutale du signal apparaît et demeure relativement constante (plateau) jusqu à la fin de l examen. Un signal moyen est mesuré après extrapolation de la courbe à la phase initiale du plateau. Un second paramètre M, correspondant à la pente de la courbe, est calculé et va dépendre principalement de la concentration de l agent de contraste dans l espace intravasculaire (figure 1). 6
Figure 1 : courbe temporelle de la variation d intensité de signal lors du premier passage du DTPA-Gd en imagerie T1. La pente M de la courbe caractérise la contribution intravasculaire de l agent de contraste. Le paramètre rsi reflète l équilibre du produit entre les compartiments intra et extravasculaires. Technique à l équilibre L analyse cinétique de l agent de contraste à l équilibre détermine des paramètres comparables à ceux calculés avec la méthode de premier passage. La perfusion tissulaire à l équilibre, en présence de DTPA-Gd, est analysée à partir d un modèle pharmacocinétique à deux compartiments ouverts. Ce modèle décrit le mécanisme physiologique par lequel le produit est capturé dans le tissu. Les microvaisseaux hautement perméables facilitent le passage du produit vers l espace interstitiel. Une constante d échange (k21) est calculée à partir de la courbe d intensité de signal. La constante k21 correspond à une vitesse d échange du produit entre l espace plasmatique (compartiment 1) et l interstitium (compartiment 2).Un autre paramètre peut être défini, l amplitude (A) qui caractérise la réponse tissulaire au produit. L amplitude A reflète la nature physicochimique et la taille de l espace extracellulaire. 7
Ces différentes techniques d imagerie pondérée en T1 ont été appliquées notamment en pathologie tumorale cérébrale. Elles ont permis d évaluer certains traitements cytotoxiques et de prédire la réponse des tumeurs à la radiothérapie. L efficacité d un traitement de radiothérapie dépend largement de la concentration locale en oxygène modulée par la microcirculation. La dualité du DTPA-Gd utilisé ici à la fois comme marqueur de l espace vasculaire et traceur diffusible permet d appréhender en IRM à la fois la microvascularisation et les modifications physicochimiques qui apparaissent au cours du traitement radiothérapeutique dans le parenchyme cérébral. 7) Imagerie de perfusion pondérée en T2* L effet T2*, à l origine d une diminution du signal, est très important dans les capillaires en imagerie T2*. A faible concentration, le DTPA-Gd confiné dans l espace microvasculaire influence le déphasage des protons de l eau dans le vaisseau et dans le parenchyme, en particulier lorsque le transport de l agent dans les vaisseaux est observé au cours du premier passage et après injection rapide d un bolus de cet agent de contraste. L analyse cinétique d un agent de susceptibilité magnétique, au premier passage, permet de réaliser une cartographie de la perfusion tissulaire. En supposant que la relaxation transverse suive une décroissance monoexponentielle dans chaque voxel, la variation de la vitesse de relaxation transverse ( R2*) en présence d inhomogénéité de champ peut être déterminée à partir d une série d images T2* sensibles au passage du produit de contraste à partir de l équation suivante : S t 1 1 S 0 R2* t t 0 ln T 2* T 2* TE S(t) représente l intensité de signal au temps t après injection du bolus. S(0) représente l intensité de signal avant injection du bolus T2*(0) représente le temps de relaxation transverse en champ inhomogène 8
L effet T2*, au passage de l agent de contraste dans la coupe d intérêt, est déterminé sur chaque voxel de l image. On exprime en ordonnée les variations d intensité de signal et en abscisse le temps. La courbe de variation d intensité de signal en fonction du temps peut être convertie en courbe R2*. Les courbes de premier passage en perfusion T2* présentent une forme caractéristique (figure 2). Initialement, on observe un plateau ou une ligne de base (1) ; après un certain délai par rapport à l injection, une chute brutale de l intensité du signal associée à l arrivée du bolus dans les capillaires cérébraux apparaît (2). Typiquement, le temps d arrivée du bolus dans les capillaires du cerveau humain est de l ordre de 15 à 20 secondes. Ensuite, la courbe atteint un pic (3) correspondant à la concentration maximale de l agent de contraste dans les capillaires. Enfin, un retour (4) plus ou moins rapide de la courbe vers la ligne de base s effectue. Figure 2 : courbe de premier passage du DTPA-Gd en imagerie T2*. Le VSCR relatif est déterminé graphiquement et correspond à la surface comprise entre la droite de référence (placée par l utilisateur en deux points A et B de la courbe) et la courbe de décroissance du signal. Le paramètre MSD caractérise le pourcentage de perte d intensité de signal au passage du bolus d agents de contraste. U.A=unités arbitraires. 9
Différents paramètres peuvent être calculés et permettent de décrire la forme de la courbe : - Le temps d apparition du bolus - le temps d arrivée au pic - le temps de transit moyen (TTM) - le volume sanguin cérébral régional (VSCR) - le pourcentage de perte d intensité de signal associé à la concentration maximale du bolus dans les capillaires cérébraux (MSD) Classiquement, l intégrale du pic, représentée par l aire sous la courbe en fonction du temps, permet de déterminer le volume sanguin cérébral régional (VSCR). Néanmoins, cette méthode n est applicable que si le DTPA-Gd reste à l intérieur des vaisseaux capillaires au premier passage, ce qui est rarement le cas dans la pathologie tumorale. Une autre méthode pour déterminer le volume sanguin cérébral régional consiste à utiliser un modèle de dilution connu. Dans ce cas, le VSCR peut être obtenu graphiquement. Les courbes peuvent être modélisées par une fonction statistique de type gamma. Cette méthode semble parfaitement applicable dans la partie initiale de la courbe de perfusion (jusqu au pic), en outre elle devient peu précise lorsqu il s agit d ajuster la deuxième partie de la courbe (du pic vers la ligne de base). Certains auteurs préfèrent calculer le TTM, déterminé à partir de la mesure de la largeur à mihauteur sur la courbe, le TTM permet de faire une bonne estimation de la perfusion tissulaire. La connaissance des paramètres VSCR et TTM permet d accéder au Débit Sanguin Cérébral régional (DSCR). Cependant, ces données restent relatives et ne peuvent être quantifiées de façon absolue dans la mesure où la fonction d entrée artérielle n est pas connue. D autres auteurs choisissent pour évaluer le paramètre TTM de mesurer simplement le temps d arrivée au pic. Néanmoins, le temps d arrivée du bolus dans les capillaires cérébraux est un paramètre soumis à des variations physiologiques telles que le débit cardiaque, la pression sanguine artérielle, ainsi qu à la durée de l injection et de la concentration de l agent de contraste. D autres auteurs se réfèrent au calcul du pourcentage de perte d intensité de signal (MSD) associé à la concentration maximale du bolus dans les capillaires cérébraux et proposent d utiliser ce paramètre pour caractériser la perfusion. Ce paramètre semble donner une bonne estimation de la densité microvasculaire. 10