Cancer : les mécanismes biologiques

01/03/2012 - Par Grégory Ségala Cancer : les mécanismes biologiques Le cancer touche 350.000 personnes par an en France et il est la première cause de mortalité. Malgré les multiples visages de cette maladie, les travaux de recherche des trente dernières années ont permis de définir des points communs aux cancers. Page 1/17 - Cancer : les mécanismes biologiques Le cancer touche 350.000 personnes par an en France et il est responsable de 146.000 décès, ce qui en fait la première cause de mortalité. La lutte contre le cancer représente un défi majeur de santé publique. En effet, sa diversité rend sa compréhension difficile : on compte plus de 200 types de cancers différents. Malgré les multiples visages de cette maladie, les travaux de recherche des trente dernières années ont permis de définir des points communs aux cancers. Des mécanismes généraux ont été mis en évidence, permettant ainsi de comprendre l évolution du processus cancéreux. La compréhension du fonctionnement des cancers permet ainsi de concevoir des stratégies thérapeutiques plus efficaces et de définir des cibles plus précises pour les thérapies anticancéreuses de demain. Tous les cancers, bien que différents, répondent aux mêmes mécanismes d'apparition et d'évolution. Wellcome Images, Flickr CC by nsd Ce dossier présente les grands mécanismes du cancer récemment proposés par deux spécialistes mondiaux de la cancérologie : Douglas Hanahan et Robert Weinberg, dans la prestigieuse revue Cell. Nous nous intéresserons à ces mécanismes à l échelle de la cellule, où débute l oncogenèse, jusqu à l échelle du tissu où on assiste à l établissement des phases avancées de l oncogenèse. Un dossier réalisé par Grégory Ségala, doctorant en cancérologie au centre de recherche en Cancérologie de Toulouse dans l'équipe du docteur Marc Poirot. Son projet de recherche consiste d'une part à étudier l'implication du métabolisme des stérols dans les effets d'un médicament utilisé contre les cancers du sein, le tamoxifène. D'autre part, Page 1 / 33

il s'attache à caractériser le mécanisme d'action antitumoral d'une nouvelle molécule naturelle, la dendrogénine A. Page 2/17 - De la cellule au tissu : mésenchyme et épithélium La plupart de nos organes ont une structure microscopique commune qui conditionne la façon dont se développent la majorité des cancers. Le cycle cellulaire permet le développement des tissus, et parmi eux, le mésenchyme et l'épithélium. Le corps humain est fait de tissus, composés de cellules. Google Nous allons nous intéresser rapidement à la façon dont sont conçus les tissus du corps humain et observer leur organisation générale. Cela permettra d aborder les notions nécessaires à la compréhension des mécanismes du cancer. De la cellule au tissu Figure 1. Schéma de l organisation microscopique de la paroi externe de l estomac. Nos organes sont organisés en tissus qui sont eux-mêmes constitués de cellules spécialisées. Grégory Ségala Page 2 / 33

L observation au microscope d une coupe d un organe comme l estomac nous montre que sur son épaisseur, il est constitué de feuillets superposés ayant chacun une morphologie propre (Figure 1). Ces différents feuillets sont appelés les tissus, ils sont eux-mêmes constitués de cellules. La conception des tissus s effectue grâce à la multiplication des cellules (Figure 2). Ce processus de multiplication des cellules s appelle la prolifération cellulaire qui consiste à la croissance d une cellule puis à sa division en deux cellules filles, qui peuvent à leur tour croître et se diviser. La prolifération cellulaire conduit à la conception d une masse organisée de cellules qui forme un tissu. Figure 2. La multiplication cellulaire. Pour se multiplier, une cellule augmente sa taille au cours de la croissance cellulaire puis elle se divise en deux cellules filles. Grégory Ségala Organisation des tissus : mésenchyme et épithélium Les deux principaux types tissulaires qui vont nous intéresser dans ce dossier sont le tissu mésenchymateux ou mésenchyme et le tissu épithélial ou épithélium qui repose sur le mésenchyme (Figure 3). Figure 3. Schéma général de l organisation tissulaire d un organe. On peut voir le mésenchyme et l'épithélium. Grégory Ségala Page 3 / 33

L épithélium assure la fonction de l organe qu il occupe comme l épithélium intestinal assure l absorption des nutriments par l intestin. Le mésenchyme est un tissu de maintien physique et de nutrition. Il est parcouru par les vaisseaux sanguins qui alimentent l ensemble des tissus en oxygène et en nutriments. Une fine couche de protéines appelée la membrane basale sépare l épithélium du mésenchyme. Nous verrons que cette couche constitue une barrière importante à l invasion tumorale. La matrice extracellulaire (à l extérieur des cellules), formée de réseaux de protéines fibreuses comme le collagène, assure la cohésion du tissu et lui confère son élasticité. Page 3/17 - Les différents types de cancer Le cancer touche tous les tissus de l organisme. Nous possédons tous dans notre corps des cellules qui ont engagé l oncogenèse, mais très peu voire aucune des petites tumeurs qu elles forment n atteindront un stade cancéreux. Voyons ici les différents types de cancer. Il existe quatre différents types de cancer. Anne Weston, LRI, CRUK, Wellcome Images/Flickr CC by nc-nd 2.0 Les types de cancer Quatre grandes familles de cancer existent : les carcinomes ; les sarcomes ; les cancers hématopoïétiques ; les cancers neuroectodermiques. Les carcinomes sont des cancers qui dérivent d une cellule épithéliale d un organe du corps humain. Les sarcomes proviennent d une cellule mésenchymateuse, musculaire ou osseuse. Les cancers hématopoïétiques concernent des cellules sanguines ; les cancers neuroectodermiques sont ceux se développant à partir des cellules nerveuses. Les carcinomes représentent 80 % des cas de cancers et ils utilisent l ensemble des mécanismes de l oncogenèse connus jusqu à présent. Les autres familles de cancers n utilisant que certains de ces mécanismes, ce dossier s appuiera sur le carcinome pour illustrer l ensemble des mécanismes du cancer. Pour en savoir plus sur les différents cancers qui composent ces quatre familles, consultez les questions-réponses de Page 4 / 33

sur : le cancer du poumon ; le cancer du foie ; le cancer du sein ; le cancer de la peau ; le cancer de la thyroïde ; le cancer de la vessie ; le cancer de la prostate ; le cancer colorectal ; le cancer de l'estomac ; le cancer de l'œsophage ; le cancer du reinhttp://www.futura-sciences.com/fr/question-reponse/t/cancer/d/le-cancer-de-la-peau-endetail_1354/. Page 4/17 - Cancer : stades précancéreux et stades cancéreux Au cours de l oncogenèse, on peut généralement distinguer trois stades précancéreux qui correspondent aux tumeurs bénignes et deux stades cancéreux qui concernent les tumeurs malignes. Les tumeurs peuvent être bénignes ou malignes, selon le stade précancéreux ou cancéreux. Anne Weston, LRI, CRUK, Wellcome Images/Flickr CC nc-nd 2.0 Stades précancéreux L oncogenèse est initiée lorsqu une cellule normale subit une ou plusieurs mutations causées par un agent carcinogène qui la transforment (Figure 4). La cellule transformée prolifère alors de manière exagérée, faisant apparaître un tissu ayant un nombre anormalement élevé de cellules de morphologie normale. Cet état tissulaire s appelle l hyperplasie. Page 5 / 33

Figure 4. Les stades précancéreux de l oncogenèse. Après avoir subi une mutation qui initie l oncogenèse, une cellule épithéliale devient une cellule transformée qui prolifère et génère une hyperplasie. Si les cellules progressent continuellement dans l oncogenèse, elles provoquent une dysplasie puis un carcinome in situ. Grégory Ségala Si les cellules transformées progressent dans l oncogenèse, la tumeur forme une dysplasie. À ce stade, les cellules ont perdu une partie des caractéristiques propres à la cellule saine dont elles proviennent : leur morphologie est changée, elles sont plus indifférenciées ce qui témoigne d une perte partielle ou totale de leur fonction au sein de l organisme, et elles prolifèrent plus. Le dernier stade précancéreux concerne les tumeurs appelées les polypes ou adénomes ou carcinomes in situ, qui sont des tumeurs de taille plus importante que les tumeurs des stades précédents. C est généralement à ce stade qu une ablation clinique peut être effectuée par prévention (ablation prophylactique) car le risque de dérive de ce type de tumeur vers un cancer est beaucoup plus élevé que les stades antérieurs. Dans les carcinomes in situ, la membrane basale qui sépare l épithélium du mésenchyme n est pas franchie par la tumeur : ses limites sont encore confinées à l épithélium. Stades cancéreux Lorsque la tumeur rompt la membrane basale, le carcinome est invasif. Le carcinome invasif est le premier stade cancéreux : la tumeur est alors maligne (Figure 5). Les cellules cancéreuses envahissent le mésenchyme où elles sont à proximité des vaisseaux sanguins et lymphatiques. Le dernier stade cancéreux est le cancer métastatique : les cellules cancéreuses ont acquis la capacité à pénétrer dans la circulation sanguine et lymphatique et d'atteindre par ce moyen de transport de nouveaux organes qu elles vont à leur tour envahir. Les tumeurs formées dans des organes différents de celui dont proviennent les cellules cancéreuses s appellent des métastases par opposition à la tumeur d origine qu on appelle la tumeur primaire. Page 6 / 33

Figure 5. Les stades cancéreux de l oncogenèse. Au moment où la tumeur rompt la membrane basale, le carcinome invasif est atteint et le cancer est déclaré. Le cancer peut évoluer jusqu au stade final de l oncogenèse, qui est le cancer métastatique. Grégory Ségala Page 5/17 - Principes de l oncogenèse : gène et épigénétique Malgré l anarchie qui caractérise le développement d une tumeur, l oncogenèse et sa progression suivent des principes valables pour l ensemble des cancers. La progression de tumeurs dépend de mutations génétiques, de modifications épigénétiques et d'agents cancérigènes. Rory Duncan et Linda Sharp, Wellcome Images/Flickr CC by nc-nd 2.0 Les oncogènes et les gènes suppresseurs de tumeurs Les cellules tumorales évoluent vers une prolifération ou un pouvoir d invasion accrus en faisant l acquisition de nouvelles capacités, ce qui les fait progresser d un stade de l oncogenèse au suivant. Pour acquérir de nouvelles capacités, elles doivent subir des mutations génétiques sur deux types de gènes gouvernant la marche des cancers : les oncogènes et les gènes suppresseurs de tumeurs. Les oncogènes stimulent la progression tumorale alors que les gènes suppresseurs de tumeurs freinent ou stoppent cette progression. Les mutations qui font progresser l oncogenèse sont activatrices d oncogènes ou inactivatrices de gènes suppresseurs de tumeurs. Un oncogène activé exerce sa fonction de manière exagérée comme par exemple Page 7 / 33

une stimulation permanente de la prolifération cellulaire. Un gène suppresseur de tumeurs inactivé ne peut plus exercer sa fonction qui peut être une inhibition de la prolifération cellulaire. L initiation et la progression tumorale La progression tumorale dépend de deux types d agents cancérigènes : les initiateurs et les promoteurs de tumeurs (Figure 6). Figure 6. Mode d action schématique des initiateurs et des promoteurs de tumeurs. Un initiateur modifie l information génétique et il est capable de transformer une cellule saine. Un promoteur de tumeur ne transforme pas une cellule, il stimule la progression de l oncogenèse s il exerce son action (dans cet exemple, une stimulation de la prolifération cellulaire) sur des cellules qui ont déjà initié l oncogenèse. Grégory Ségala Les initiateurs de tumeurs provoquent des mutations génétiques qui peuvent toucher des oncogènes ou des gènes suppresseurs de tumeurs. Comme leur nom l indique, les initiateurs initient l oncogenèse mais ils la font aussi progresser en provoquant de nouvelles mutations conférant de nouvelles capacités aux cellules tumorales. Ils peuvent être : d origine chimique comme le benzopyrène présent dans la fumée de cigarette ; d origine physique comme les radiations ionisantes ; d origine biologique c'est-à-dire des initiateurs générés par nos propres cellules comme les espèces oxygénées réactives produites par notre métabolisme énergétique. Les promoteurs tumoraux accélèrent la progression tumorale sans provoquer directement de mutations sur l ADN. Souvent, les promoteurs tumoraux sont des stimulateurs de la prolifération cellulaire. L action d un promoteur tumoral seul sur des cellules saines est totalement nulle sur l initiation de l oncogenèse. Son effet de promotion tumorale n a lieu que sur des cellules qui ont déjà initié l oncogenèse. Certains promoteurs tumoraux sont produits par notre organisme comme les hormones sexuelles qui stimulent la prolifération des cellules des organes sexuels. L inflammation chronique est un promoteur tumoral fort. Ainsi, les pathologies qui font intervenir l inflammation chronique comme les ulcères de l estomac, l alcoolisme ou les infections chroniques sont indirectement des promoteurs de tumeurs. Le benzopyrène est un promoteur tumoral chimique en provoquant l inflammation tout en étant, comme nous l avons vu ci-dessus, un initiateur de tumeur ce qui en fait un cancérigène complet. Sélection clonale et progression tumorale Une cellule qui a subi une mutation initiatrice de l oncogenèse prolifère et donne naissance à une nouvelle population Page 8 / 33

de cellules transformées identiques entre elles : c est une population monoclonale (Figure 7). Figure 7. La sélection clonale. Une mutation initiatrice provoque l apparition d une population monoclonale de cellules transformées. Au sein de cette population, de nouvelles mutations apparaissent : la mutation A et la mutation B. La mutation A est plus avantageuse que la mutation B et permet à la population qui la porte, la population A, d être plus importante que la population B qui porte la mutation B. Cet avantage sélectionne la population A pour la poursuite de l oncogenèse : c est à partir de la population A que l oncogenèse continue à progresser grâce à l incidence de nouvelles mutations (mutation C). Grégory Ségala Certaines cellules de cette population peuvent elles-mêmes subir de nouvelles mutations ce qui génère de nouvelles populations monoclonales. Les mutations se font au hasard mais une hiérarchie s installe entre les différentes populations de cellules : la population qui possède les mutations les plus avantageuses prend le dessus démographique sur les autres populations, elle est donc sélectionnée naturellement. C est à partir de cette population sélectionnée que se poursuit l oncogenèse. Ainsi, toute nouvelle mutation conférant un avantage sélectif fait émerger une nouvelle population monoclonale plus évoluée qui est sélectionnée pour poursuivre l oncogenèse. Ce principe fondamental définit le sens de la marche de la progression tumorale. L oncogenèse : un processus lent évoluant par étapes De nombreuses mutations de gènes impliqués dans le cancer surviennent au cours de l oncogenèse. À cause de ces mutations, la cellule cancéreuse possède des capacités nouvelles comme une forte prolifération, une forte capacité de survie ou encore la capacité d envahir les tissus voisins. L acquisition de ces capacités se fait par la sélection de plusieurs mutations ayant un intérêt dans l oncogenèse mais survenant de manière aléatoire. Par conséquent, il existe au cours de la progression tumorale de multiples paliers pendant lesquels les cellules cancéreuses n évoluent pas car elles ne bénéficient pas de nouvelles mutations avantageuses. Ces paliers définissent des étapes que les cellules cancéreuses doivent franchir pour progresser dans l oncogenèse. Entre chacune de ces étapes, le temps de latence est de durée variable et peut correspondre à plusieurs années. Généralement, on estime à plusieurs décennies le temps qui s écoule entre la mutation initiatrice de l oncogenèse et le cancer, bien qu il y ait une variabilité dans la durée de développement des cancers. L épigénétique L épigénétique regroupe les mécanismes de la cellule qui modifient l expression des gènes sans affecter l information génétique qu ils portent. Le taux d expression d un gène définit le taux de synthèse de la protéine codée par ce gène. Page 9 / 33

La protéine établit la fonction du gène dans la cellule. Par conséquent, plus un gène est exprimé, plus sa protéine est produite et plus l action du gène est forte dans la cellule. Des dérégulations épigénétiques très complexes d oncogènes et de gènes suppresseurs de tumeurs participent essentiellement à la progression tumorale. Les modifications épigénétiques qui favorisent la progression tumorale augmentent l expression des oncogènes (on parle de surexpression) alors qu elles diminuent voire éteignent l expression des gènes suppresseurs de tumeurs (on parle de répression). Les mutations génétiques et les dérégulations épigénétiques sont les deux types d événements cellulaires qui font progresser l oncogenèse. Page 6/17 - Cycle cellulaire : prolifération des cellules saines Notre organisme possède un nombre de cellules finement régulé ce qui contribue à l équilibre des tissus. Les cellules cancéreuses quant à elles se multiplient en permanence, leur prolifération est incontrôlée : c est une caractéristique universelle et majeure des cancers. Les cellules cancéreuses prolifèrent de façon autonome dans l'organisme. Elles ne répondent pas au cycle cellulaire normal. Dr. Yi Feng, University of Bristol, Wellcome Images/Flickr CC by nc-nd 2.0 Dans l organisme, les cellules ne prolifèrent que si des signaux extérieurs de prolifération le permettent. Ces signaux proviennent de communications avec d autres cellules ce qui permet une entente entre les cellules et participe à l équilibre des tissus. La capacité principale des cellules cancéreuses est de proliférer fortement et de manière autonome, sans dépendre des communications qui régulent normalement la prolifération cellulaire. Elles ne respectent plus l équilibre du tissu dont elles font partie. Cette prolifération incontrôlée et surstimulée fait émerger un nouveau tissu de structure anarchique : le tissu tumoral. Nous allons nous intéresser au mécanisme de la prolifération cellulaire en détail afin de situer les points de contrôle que la cellule cancéreuse détourne à son profit. La signalisation de la prolifération Page 10 / 33

Une cellule normale ne prolifère que si elle reçoit les signaux de prolifération adéquats. Une cellule peut recevoir différents types de signaux en provenance d autres cellules qui activent sa prolifération. Ces signaux sont portés par les facteurs de croissance, comme le facteur de croissance épithélial EGF (Epithelial Growth Factor) qui active la prolifération des cellules épithéliales (Figure 8). Figure 8. La signalisation de la prolifération cellulaire. En se fixant à son récepteur, l EGF entraîne l activation d une cascade de signalisations, appelée voie mitogène, qui aboutit à la synthèse de protéines engendrant la prolifération cellulaire. Grégory Ségala L EGF est une protéine extracellulaire qui représente un signal de prolifération. Elle se lie à son récepteur présent à la surface des cellules épithéliales, l EGFR (récepteur de l EGF). Cette liaison active l EGFR qui déclenche dans la cellule une cascade d activations en chaîne de plusieurs protéines signalisatrices. Ces protéines s organisent en une voie de signalisation de la prolifération appelée voie mitogène. La signalisation parvient jusqu au noyau de la cellule où se trouve le génome. La voie mitogène active alors l expression des gènes de la prolifération cellulaire. Les protéines qui orchestrent la prolifération cellulaire sont synthétisées : la cellule se multiplie en réponse au signal de prolifération porté par l EGF. Le cycle cellulaire La prolifération est contrôlée au niveau du cycle cellulaire qui représente l ensemble des étapes que doit effectuer une cellule pour générer deux cellules filles. Le contrôle de la prolifération s effectue au cours du cycle cellulaire (Figure 9). Le cycle cellulaire regroupe les différentes phases qui permettent à une cellule de générer deux cellules filles : la première phase du cycle, la phase G1, est une phase de croissance cellulaire où la cellule accroît sa taille ; ensuite une phase de duplication de l ADN se met en place, c est la phase S ; la cellule finalise la duplication de l ADN ainsi que la croissance cellulaire en phase G2 ; elle entre alors dans la dernière phase du cycle cellulaire, la phase M, qui correspond à la division cellulaire qui génère deux cellules filles. Ces cellules peuvent chacune recommencer un cycle cellulaire si les signaux de prolifération le permettent. Le déroulement du cycle cellulaire est vérifié au niveau de points de contrôle placés pendant les phases du cycle cellulaire. Ils déterminent si le cycle cellulaire peut progresser au sein d une phase ou s il peut passer à la phase suivante. Page 11 / 33

Figure 9. Le cycle cellulaire. Durant la phase G1, les signaux de prolifération désactivent la protéine Rb ce qui permet de lever le point de restriction du cycle cellulaire. La cellule entre en phase S où elle duplique son génome. Ensuite elle entre en phase G2 où elle se prépare à se diviser et enfin elle termine son cycle cellulaire par la phase M qui correspond à la division cellulaire. Grégory Ségala Déroulement du cycle cellulaire Le premier point de contrôle du cycle cellulaire, le point de restriction, se situe en phase G1 et décide si un nouveau cycle cellulaire doit être lancé par la cellule (Figure 9). La protéine gardienne du point de restriction est la protéine Rb. Elle détecte si les signaux de prolifération reçus par la cellule justifient par leur intensité l initiation d un cycle cellulaire. Si les signaux de prolifération sont suffisamment intenses, ils inactivent Rb, ce qui permet l'expression des gènes de la prolifération et par conséquent l entrée de la cellule dans un nouveau cycle cellulaire. Après l inactivation de Rb, la cellule entre en phase S qui correspond à la phase de duplication de l ADN. Pendant cette phase, le génome est dupliqué c'est-à-dire qu il est copié par le système de réplication de l ADN pour qu il y ait deux copies du génome dans la cellule mère. La cellule mère pourra ainsi donner naissance à deux cellules filles qui posséderont chacune une copie du génome. Le point de contrôle de la phase S est activé lorsque des dommages de l ADN sont détectés ou lorsque le système de réplication de l ADN est bloqué. L activation du point de contrôle arrête temporairement le cycle cellulaire. Il n est désactivé que lorsque les anomalies détectées sont résolues, ce qui autorise la reprise du cycle. En phase G2, la cellule finalise la duplication du génome et répare les derniers dommages éventuellement présents sur l ADN, ce qui est vérifié par le point de contrôle de la transition entre la phase G2 et la phase M (point de contrôle G2/M). Une fois la duplication et la réparation de l ADN terminées, le point de contrôle G2/M est inactivé et la cellule entre en phase M. Les deux copies du génome de la cellule mère sont séparées pour former le noyau de chaque cellule fille. Enfin, la cellule mère se scinde progressivement en son centre pour finalement donner naissance à deux cellules filles qui reviennent chacune en phase G1. Page 7/17 - Cycle cellulaire : prolifération des cellules cancéreuses Pour se multiplier sans cesse, les cellules cancéreuses court-circuitent de nombreuses régulations de la prolifération cellulaire, ce qui les amène à proliférer de manière incontrôlée. Ces cellules ont Page 12 / 33

plusieurs solutions pour éviter la sénescence. Figure 10. Dérégulation de la prolifération cellulaire. En situation saine, une cellule a besoin de facteurs de croissance pour proliférer. Dans une situation cancéreuse, la cellule cancéreuse peut muter un oncogène pour qu il génère de façon permanente des signaux de prolifération, indépendamment de la présence de facteurs de croissance. Grégory Ségala La dérégulation de la prolifération cellulaire dans l oncogenèse Pour qu une cellule prolifère, le point critique qu elle doit passer dans le cycle cellulaire est le point de restriction gardé par la protéine Rb. Les signaux de prolifération doivent être soutenus pour inactiver ce point de contrôle alors que le reste du cycle cellulaire progresse sans stimulation extérieure. Pour proliférer exagérément, les cellules cancéreuses suractivent donc les signaux de prolifération cellulaire pour passer le point de restriction le plus rapidement possible. Elles utilisent plusieurs stratégies pour sur-activer ces signaux. De nombreuses protéines mitogènes, par exemple Akt, sont des oncogènes (Figure 10). Les cellules cancéreuses possèdent des mutations qui rendent ces oncogènes constitutivement actifs. Cela veut dire que ces protéines transmettent en permanence un signal de prolifération à la cellule indépendamment de la stimulation par un facteur de croissance normalement prérequise. Les cellules cancéreuses peuvent aussi surproduire elles-mêmes le facteur de croissance qui active son propre récepteur à la surface des cellules cancéreuses : c est une stimulation autocrine de la prolifération cellulaire. À cause de signaux de prolifération permanents et intenses, la protéine Rb est maintenue inactive et le cycle cellulaire peut être initié à volonté. Les cellules cancéreuses bénéficient d une prolifération autonome puisqu elles ne dépendent plus des autres cellules pour obtenir l autorisation de proliférer : la prolifération est incontrôlée. La protéine Rb est un suppresseur de tumeurs très important puisque c est la dernière barrière que rencontrent les cellules cancéreuses pour pouvoir proliférer. Chez de nombreuses cellules cancéreuses, on retrouve des mutations inactivatrices du gène Rb qui empêchent la protéine Rb de garder le point de restriction. Cette invalidation du point de restriction confère aux cellules cancéreuses la capacité de proliférer librement. La sénescence : un obstacle érigé contre la prolifération incontrôlée Dans les cellules, la suractivation des signaux de prolifération active la sénescence. La sénescence est un mécanisme naturel de défense contre les cellules qui bénéficient d une stimulation de la prolifération anormalement élevée. La sénescence verrouille définitivement le point de restriction qui ne peut plus être inactivé par les signaux de prolifération. La cellule sénescente ne peut définitivement plus proliférer. Page 13 / 33

Pour éviter la sénescence, les cellules cancéreuses peuvent avoir recours à plusieurs solutions : générer des signaux de prolifération justement dosés pour inactiver le point de restriction mais ne pas activer la sénescence, ou bénéficier de mutations inactivant les gènes de la sénescence. Les gènes suppresseurs de tumeurs p16 et p53 déclenchent la sénescence lorsque la prolifération cellulaire est trop intense. Le gène p53 est inactivé dans la plupart des cancers et l inactivation de p16 est retrouvée dans de nombreux mélanomes. Page 8/17 - Le rôle des gènes suppresseurs de tumeurs Les gènes suppresseurs de tumeurs sont des garde-fous qui empêchent la dérive d une cellule vers la malignité. C est la raison pour laquelle de nombreux gènes suppresseurs de tumeurs sont inactivés dans les cancers. Figure 11. Mode d action schématique du gène suppresseur de tumeurs PTEN. En l absence de contrôle par PTEN, Akt active intensément la prolifération cellulaire lorsqu elle est stimulée par l EGF. Si PTEN exerce son contrôle sur Akt, la prolifération cellulaire est modérée. Grégory Ségala Les gènes suppresseurs de tumeurs agissent soit en inhibant des mécanismes qui favorisent l oncogenèse, soit en activant des mécanismes qui empêchent l oncogenèse. Les gènes suppresseurs de tumeurs sont inactivés au cours de l oncogenèse. Les gènes suppresseurs de tumeurs régulateurs de la prolifération Au cours du cycle cellulaire, le gène suppresseur de tumeur Rb est la dernière barrière s opposant à une prolifération incontrôlée mais d autres barrières existent en amont de Rb, dans les voies mitogènes. Ces voies de signalisation sont composées de nombreuses protéines-relais qui transmettent le signal entre l émetteur (le facteur de croissance) et le récepteur final de ce signal (la protéine Rb). Des gènes suppresseurs de tumeurs contrôlent certains de ces relais de signalisation en les inhibant, ce qui a pour conséquence d inhiber la voie de signalisation de la prolifération. Parmi ces gènes, on compte par exemple le gène suppresseur de tumeurs PTEN qui inhibe l oncogène Akt dans la voie de signalisation de l EGF (Figure 11). Ce contrôle permet de modérer les signaux de prolifération pour éviter une prolifération cellulaire trop intense ou cela permet de remettre la voie de signalisation au repos en l absence de facteur de croissance. De cette façon, l intensité des signaux de prolifération est contrôlée et la prolifération cellulaire reste dépendante d une stimulation extérieure par un facteur de croissance, elle n est pas autonome. Les cellules Page 14 / 33

cancéreuses inactivent donc des gènes suppresseurs de tumeurs contrôlant les voies de signalisation de la prolifération cellulaire pour bénéficier d une prolifération intense et autonome. Les mécanismes de maintenance du génome Dans une cellule, il existe des mécanismes qui surveillent l intégrité du génome pour empêcher l apparition de cellules mutées qui peuvent dériver vers un cancer. Figure 12. Signalisation et réparation des dommages de l ADN. Lors de dommages sur l ADN, les détecteurs de dommages de l ADN activent les systèmes de réparation de l ADN ainsi que p53 qui arrête le cycle cellulaire. Après la réparation de l ADN, la signalisation des dommages de l ADN n est plus active et le cycle cellulaire reprend. Grégory Ségala Lorsque des dommages surviennent sur l ADN, comme des mutations ou des cassures, les mécanismes de signalisation des dommages de l ADN avertissent de ces dégâts pour qu ils soient corrigés par les systèmes de réparation de l ADN (Figure 12, (1)). Le gène suppresseur de tumeurs p53 occupe une position centrale dans la signalisation des dommages de l ADN, ce qui lui vaut le surnom de «gardien du génome». Si ces dommages peuvent être réparés et qu un cycle cellulaire est engagé, p53 active les points de contrôle du cycle cellulaire (Figure 12,(2)) ce qui provoque l arrêt du cycle cellulaire jusqu à ce que les mutations ou cassures de l ADN soient réparés. Si les dommages de l ADN sont graves, p53 provoque la mort programmée de la cellule par apoptose qui est un mécanisme sophistiqué de suicide de la cellule (Figure 13). Page 15 / 33

Figure 13. Signalisation de dommages importants de l ADN. Après que l ADN a subi d importants dommages comme des cassures multiples, la signalisation des dommages de l ADN provoque la mort de la cellule par apoptose. Grégory Ségala Dans les cancers, on relève un dysfonctionnement de la signalisation des dommages à l ADN puisque la conservation de mutations de l ADN favorise la progression de l oncogenèse. D autre part, ce dysfonctionnement diminue la fréquence d activation des points de contrôle du cycle cellulaire. Le cycle cellulaire est donc moins stoppé ce qui permet aux cellules cancéreuses de proliférer plus rapidement. Enfin, comme nous allons le voir dans le chapitre suivant, l instabilité génétique est forte dans les cellules cancéreuses ce qui se traduit par d importants dommages sur l ADN. Normalement ces dommages provoqueraient la mort de la cellule. C est pourquoi un défaut de signalisation des dommages de l ADN permet aussi à la cellule cancéreuse de survivre à des dommages plus importants. Page 9/17 - Instabilité génétique : les mutations génétiques Les mutations génétiques sont des événements moteurs de la progression de l oncogenèse, c est pourquoi l instabilité génétique est retrouvée dans la plupart des cancers. Page 16 / 33

Les mutations génétiques ou nombres aberrants de chromosomes sont souvent observés dans les cas de cancer. Maurizio De Angelis, Wellcome Images/Flickr CC by nc-nd 2.0 L instabilité génétique d une cellule est causée par son incapacité à maintenir son information génétique stable. Cette information est modifiée par des mutations ponctuelles, ou par des gains ou des pertes de portions entières du génome qui peuvent être des chromosomes entiers. Une fréquence de mutation accrue dans les cellules tumorales Les mécanismes de maintenance du génome permettent d avoir une fréquence de mutations extrêmement faible dans une cellule normale. Les mutations étant un évènement essentiel de l oncogenèse, une faible fréquence de mutation constitue un facteur limitant la progression de l oncogenèse. Les cellules tumorales qui inactivent des mécanismes de maintenance du génome sont avantagées puisque leur fréquence de mutation est augmentée et elles peuvent ainsi évoluer plus rapidement. Par conséquent, une des caractéristiques des cellules cancéreuses est d avoir une fréquence de mutation anormalement élevée par rapport à une cellule normale. La signalisation des dommages à l ADN est souvent défaillante dans les cellules cancéreuses. Cela veut dire que les nouvelles mutations échappent à cette signalisation, elles ne peuvent donc pas être réparées et elles sont conservées dans le génome. Les mutations ainsi conservées augmentent la probabilité d activation d oncogènes et d inactivation de gènes suppresseurs de tumeurs, ce qui favorise l oncogenèse. Les systèmes de réparation de l ADN sont souvent inefficaces dans les cellules cancéreuses. Ils fonctionnent mal et laissent des mutations derrière eux, augmentant la fréquence de mutation dans la cellule cancéreuse. En exemple, nous pouvons citer les gènes suppresseurs de tumeurs XP (Xeroderma pigmentosum) qui réparent les dommages de l ADN provoqués par les ultraviolets sur la peau. En leur absence, ces dommages ne sont pas réparés et des mutations restent. Cela donne lieu à une instabilité génétique dans les cellules de la peau qui favorise les cancers de la peau. Lorsque les gènes suppresseurs de tumeurs XP sont congénitalement inactivés, ils provoquent la maladie à l origine de leur nom : le Xeroderma pigmentosum. Cette maladie se déclare dès l enfance et se traduit par une très forte susceptibilité des individus aux cancers de la peau lors de l exposition au soleil (Figure 14). Page 17 / 33

Figure 14. Le Xeroderma pigmentosum. À gauche, un nourrisson atteint par le Xeroderma pigmentosum. À droite, multiples tumeurs cutanées provoquées par l exposition au soleil d un individu atteint par le Xeroderma pigmentosum. Tocancer.com/Healthkp.com. Un nombre de chromosomes aberrant : l aneuploïdie Lors de la division cellulaire, les chromosomes, qui sont les éléments de stockage de l information génétique, sont répartis équitablement entre les cellules filles et forment leur noyau. Comme pour le reste du cycle cellulaire, des systèmes biologiques surveillent le déroulement correct de la division cellulaire. Lorsque des anomalies sont détectées, ces systèmes activent des points de contrôle qui bloquent temporairement la progression de la division cellulaire. La résolution des anomalies détectées évite de générer des cellules filles aneuploïdes, c'est-à-dire des cellules qui ont un nombre anormal de chromosomes, à cause d une répartition inégale des chromosomes entre les cellules filles. La perte du contrôle de la division cellulaire provoque une aneuploïdie ce qui augmente l instabilité génétique au sein de la cellule cancéreuse et fait progresser l oncogenèse. En effet, lorsque des chromosomes supplémentaires portant des oncogènes capitaux pour la progression tumorale sont gagnés, ces oncogènes sont surreprésentés dans la cellule et font avancer l oncogenèse. Généralement, on observe une augmentation du nombre total de chromosomes dans les cellules cancéreuses, ce nombre passant de 46 chromosomes pour une cellule saine à parfois plus de 200 chromosomes pour une cellule cancéreuse (Figure 15). Page 18 / 33

Figure 15. Caryotypes d une cellule saine et d une cellule cancéreuse. En haut, caryotype d une cellule saine où l on distingue les 23 paires de chromosomes. En bas, caryotype d une cellule cancéreuse qui témoigne de son aneuploïdie par son nombre aberrant de chromosomes. Pedagogie.ac-toulouse.fr/University of Pittsburgh Cancer Institute Page 10/17 - Résistance à la mort cellulaire : exemple de l'apoptose Les cellules cancéreuses sont soumises à des stress forts qui menacent leur survie. Pour se protéger, elles inhibent les mécanismes de mort cellulaire programmée. Figure 16. Équilibre d une cellule entre la vie et la mort. Des processus tels que la prolifération cellulaire augmentent la quantité de facteurs de survie comme la protéine Bcl-2, ce qui favorise la survie cellulaire. Des événements néfastes pour la cellule tels que des dommages sur l ADN augmentent la quantité de facteurs de mort ce qui fait pencher la balance vers la mort cellulaire. Grégory Ségala La vie d une cellule dépend d un équilibre entre des facteurs moléculaires qui favorisent la survie cellulaire et des facteurs moléculaires qui provoquent la mort cellulaire (Figure 16). Par exemple, les signaux de prolifération stimulent la survie cellulaire en augmentant la quantité de facteurs de survie comme la protéine Bcl-2, alors que des dommages importants de l ADN peuvent provoquer la mort de la cellule en augmentant la quantité de facteurs de mort comme la protéine Bax. Lorsque les facteurs de mort sont plus nombreux Page 19 / 33

que les facteurs de survie, la cellule déclenche sa propre mort par apoptose qui est une mort cellulaire programmée (Figure 17). L apoptose conduit à la fragmentation du noyau et à la déstructuration du squelette cellulaire, le cytosquelette. La cellule se fragmente en petites vésicules qui peuvent ensuite être éliminées par les macrophages, ces cellules du système immunitaire chargées de l élimination des déchets dans les tissus. L apoptose : un mécanisme d élimination des cellules endommagées ou anormales Au cours de sa vie, une cellule peut connaître des situations stressantes comme un faible taux d oxygène ou un environnement acide. Elle peut aussi subir des dégâts comme des dommages sur son ADN. Lorsqu elle peut résoudre ces problèmes, la cellule continue à vivre. Cependant, si la cellule est trop stressée ou trop endommagée, elle déclenche l apoptose. Ce mécanisme naturel permet d éviter que la cellule meure spontanément en se lysant à cause du stress qu elle endure ou à cause des dommages qu elle a subi. En effet, la lyse d une cellule endommagée n est pas souhaitable puisque le contenu de la cellule rentre en contact avec le tissu environnant et peut le contaminer avec ce qui a tué la cellule, ce qui est évité grâce à l apoptose. De plus, une cellule qui a subi de nombreuses mutations génétiques peut devenir dangereuse pour l organisme si elle se transforme en cellule cancéreuse : l élimination de ce genre de cellule par apoptose constitue une mesure naturelle de prévention anticancéreuse. L apoptose permet ainsi de se débarrasser des cellules endommagées ou fortement mutées afin d éviter l émergence d un état pathologique (inflammation, cancer) qui peut menacer le tissu ou même l organisme tout entier. Figure 17. L apoptose. Si la balance penche en faveur de la mort cellulaire, la cellule déclenche l apoptose : son noyau se fragmente et la cellule se fractionne en petites vésicules qui seront captées et éliminées par des macrophages. Grégory Ségala Résistance des cellules cancéreuses à l apoptose Une cellule cancéreuse endure de nombreux stress et dommages qui menacent directement sa survie. D une part, les cellules cancéreuses subissent beaucoup de mutations et d anomalies chromosomiques qui normalement provoqueraient la mort de la cellule. D autre part, au sein de la tumeur, les cellules cancéreuses sont soumises à des stress forts comme une répartition hétérogène des nutriments et de l oxygène, ou encore un ph acide, qui devraient normalement les tuer. Pour résister à la mort cellulaire, les cellules cancéreuses diminuent l action des facteurs de mort, augmentent l action des facteurs de survie ou effectuent ces deux actions simultanément. Par exemple, la prolifération cellulaire intense des cellules cancéreuses favorise la survie de la cellule en stimulant l expression de facteurs de survie comme Bcl-2. En dérégulant les voies de signalisation de la prolifération en leur faveur, les cellules cancéreuses peuvent donc bénéficier d un double avantage : une forte prolifération et une résistance accrue à la mort cellulaire. La protéine p53 est capable d induire l apoptose des cellules qui présentent trop d anomalies ou de stress. Par conséquent, Page 20 / 33

l inactivation de p53 confère aux cellules cancéreuses un fort avantage de survie. D autres protéines qui déclenchent l apoptose sont inactivées ou leur expression est diminuée dans les cellules cancéreuses pour augmenter leur capacité à survivre face aux stress et aux dommages qu elles subissent en permanence. Page 11/17 - Télomérase et télomères : l'immortalité réplicative Les cellules cancéreuses ne peuvent pas proliférer indéfiniment tant qu elles n ont pas résolu le problème du raccourcissement de l extrémité de leurs chromosomes. Figure 18. Les télomères, représentés ici en rose, sont présents aux extrémités de tous les chromosomes. Spectracell Laboratories Une limite naturelle de la prolifération : le raccourcissement des télomères La réplication de l ADN de la cellule doit se faire intégralement pour qu après la division cellulaire les cellules filles héritent de la totalité de l information génétique dont elles ont besoin pour fonctionner. Cependant, lors de la terminaison de la réplication aux extrémités des chromosomes, le système de réplication est incapable de recopier le bout du chromosome. Afin que l information génétique ne soit pas perdue par cette limitation du système de réplication, les chromosomes possèdent à leurs extrémités des séquences d ADN répétées qui ne contiennent aucune information génétique essentielle à la cellule : ce sont les télomères (Figure 18). À chaque cycle cellulaire, les télomères se raccourcissent un peu plus (Figure 19). Au bout d un certain nombre de cycles cellulaires effectués par la cellule, les télomères sont tellement raccourcis qu il y a un risque de perte de l information génétique présente juste avant eux. La cellule entre en crise télomérique, deux issues sont alors possibles : soit la cellule entre en sénescence ce qui bloque définitivement sa capacité à proliférer, soit elle déclenche sa mort par apoptose. Par conséquent, le nombre de cycles cellulaires pouvant être effectués par la cellule est limité par la longueur des télomères. Pour proliférer sans limite, les cellules cancéreuses doivent donc déjouer cette barrière imposée par le raccourcissement des télomères. La télomérase permet une immortalité réplicative La télomérase est une protéine capable d allonger les télomères (Figure 19). Les cellules qui expriment cette protéine sont dites immortelles dans le sens où elles peuvent proliférer sans être restreintes à un nombre limité de divisions cellulaires. Les cellules du corps humain qui possèdent cette protéine sont les cellules souches puisque leur rôle est le maintien et la régénération des tissus chez l adulte. Elles doivent donc avoir la capacité de reconstruire un tissu sans être limitées par un nombre de divisions cellulaires ce qui est possible grâce à l expression de la télomérase. Page 21 / 33

Figure 19. Évolution des télomères. Au cours de divisions cellulaires successives, les télomères (en rouge) se raccourcissent progressivement jusqu à atteindre une taille critique : c est la crise télomérique qui conduit à la sénescence ou à l apoptose. Si la cellule exprime la télomérase, elle régénère ses télomères et peut se diviser de façon illimitée. Grégory Ségala Les cellules différenciées, comme les cellules épithéliales, ne possèdent pas la télomérase. Les cellules cancéreuses dérivant de cellules épithéliales peuvent trouver le moyen d exprimer cette protéine pour proliférer sans limite. La télomérase est exprimée dans environ 90 % des cancers, ce qui montre que l expression de cette protéine offre un avantage essentiel dans la progression de l oncogenèse. Parmi les cancers où la télomérase n est pas exprimée, les cellules cancéreuses utilisent des mécanismes complexes d allongement des télomères qui leur permettent de déjouer le raccourcissement des télomères. Page 12/17 - Dérégulation du métabolisme énergétique et de la lipogenèse Paradoxalement, les cellules cancéreuses utilisent le métabolisme qui leur rapporte le moins d énergie. Voyons plus en détail l'effet Warburg et la lipogenèse. Figure 20. Dérégulation du métabolisme énergétique dans les cellules cancéreuses. En situation saine, la cellule puise son énergie en orientant son métabolisme vers la respiration. En situation cancéreuse, le métabolisme est orienté majoritairement vers la fermentation pour accélérer la Page 22 / 33

production de nouvelles molécules qui permettent la conception de nouvelles cellules cancéreuses. Grégory Ségala Une partie importante de l énergie des cellules est puisée dans le glucose qui est un sucre. La récupération d une petite portion de l énergie contenue dans le glucose est effectuée par la voie métabolique de la glycolyse (Figure 20) au cours de laquelle le glucose est dégradé par une série de réactions biochimiques. Le pyruvate qui est le produit final de la glycolyse subit ensuite de nouvelles réactions métaboliques qui nécessitent de l oxygène et qui visent à récupérer le maximum d énergie : ces réactions font partie de la respiration qui se déroule dans les mitochondries de la cellule. Lorsque l oxygène est insuffisant, les cellules transforment le pyruvate en acide lactique, ce qui permet une récupération d énergie nettement inférieure : c est la fermentation. L effet Warburg Figure 21. Otto Warburg, prix Nobel de médecine en 1931. Nobelprize.org En 1924, Otto Warburg (Figure 21) a remarqué que les cellules cancéreuses consomment énormément de glucose et qu elles le dégradent en acide lactique même en présence d oxygène. Cette caractéristique particulière a été nommée l effet Warburg. La transformation du pyruvate en acide lactique diminue beaucoup la récupération de l énergie contenue dans le glucose par rapport à la respiration. Paradoxalement, la prolifération cellulaire qui est intense dans les cellules cancéreuses est très consommatrice en énergie. Ces cellules compensent le mauvais rendement énergétique de la fermentation en augmentant considérablement l entrée de glucose dans la cellule. La consommation en glucose des cellules cancéreuses est donc forte. Les cellules cancéreuses trouvent un avantage à arrêter prématurément la récupération de l énergie contenue dans le glucose. En effet, elles utilisent des produits intermédiaires de la glycolyse pour synthétiser des acides nucléiques, afin de dupliquer leur génome, ou des acides aminés pour synthétiser de nouvelles protéines (Figure 20). Cela leur permet d apporter plus rapidement les constituants nécessaires à la formation des futures cellules filles et permet donc une prolifération cellulaire plus efficace. La lipogenèse Les lipides sont des constituants majeurs de nos cellules puisque la membrane plasmique est composée de phospholipides, tout comme les membranes présentes à l intérieur des cellules. En situation normale, les lipides apportés par notre alimentation suffisent aux besoins journaliers de nos cellules. Page 23 / 33

Cependant, pour proliférer, les cellules ont besoin de produire une grande quantité de phospholipides pour construire les membranes des cellules filles. Par conséquent, les cellules cancéreuses produisent elles-mêmes une part importante des lipides dont elles ont besoin pour fabriquer les membranes : la synthèse des lipides s appelle la lipogenèse. Les enzymes qui sont chargées de synthétiser les lipides de la cellule sont surexprimées dans les cellules cancéreuses, en particulier l acide gras synthase qui participe à la synthèse des phospholipides de la cellule. La surexpression de cette enzyme est retrouvée dans la plupart des cancers, y compris dans les stades précoces de l oncogenèse, ce qui suggère que la suractivation de la lipogenèse est essentielle à la progression tumorale. Page 13/17 - L angiogenèse du tissu tumoral La production de nouveaux vaisseaux sanguins s appelle l angiogenèse. Elle est indispensable à tout tissu en cours de développement, y compris le tissu tumoral. Figure 22. L angiogenèse. La croissance d un tissu donne naissance à une nouvelle zone tissulaire qui est mal desservie par la circulation sanguine. Les cellules de cette zone non vascularisée sécrètent du VEGF qui stimule la prolifération des cellules endothéliales. Cette stimulation provoque la pousse de nouveaux vaisseaux sanguins en direction de cette zone et permet sa vascularisation. Grégory Ségala L angiogenèse Pour vivre, nos cellules ont besoin d être alimentées en permanence en oxygène et en nutriments par la circulation sanguine. Le sang véhicule l oxygène de nos poumons vers nos cellules et il transporte les nutriments de notre intestin vers les cellules. D autre part, les cellules produisent des déchets toxiques qui sont emportés par la circulation sanguine, filtrés par nos reins pour être ensuite éliminés dans les urines. Les cellules doivent être assez proches des vaisseaux sanguins pour être desservies par la circulation sanguine, c est pourquoi le réseau vasculaire est fortement développé pour alimenter toutes les cellules du corps humain. Lorsqu un tissu est en pleine croissance, essentiellement au cours du développement ou lors de la cicatrisation, les nouvelles cellules générées s éloignent progressivement des vaisseaux sanguins à cause de l augmentation de l épaisseur et de la taille du tissu (Figure 22). Pour que les nouvelles cellules du tissu continuent à être correctement desservies par la circulation sanguine, de nouveaux vaisseaux sanguins se forment à partir de ceux à proximité, grâce à la prolifération des cellules constituant les vaisseaux sanguins : les cellules endothéliales. Ce processus physiologique s appelle l angiogenèse. Les nouveaux vaisseaux sanguins poussent en direction d une zone tissulaire faiblement alimentée par la circulation sanguine. En effet, des tissus qui reçoivent trop peu d oxygène et Page 24 / 33

de nutriments génèrent des signaux angiogéniques comme le VEGF (Vascular Endothelial Growth Factor : facteur de croissance de l endothelium vasculaire) qui stimulent l angiogénèse, ce qui permet de vasculariser cette zone sousalimentée et de lui permettre d être desservie par la circulation sanguine. Une fois que les tissus sont correctement vascularisés, l angiogenèse cesse. L angiogenèse tumorale Figure 23. L angiogenèse tumorale. La pousse tumorale provoque l éloignement des cellules cancéreuses de la circulation sanguine ce qui finit par freiner voire stopper la croissance tumorale. Si des cellules cancéreuses parviennent à stimuler l angiogenèse, un réseau vasculaire tumoral se forme. Cela permet à la tumeur de reprendre sa croissance qui est désormais couplée à l angiogenèse. Grégory Ségala En situation saine, la prolifération cellulaire fait partie d un vaste programme de construction du tissu qui s accompagne naturellement d une induction de l angiogenèse. À l inverse, la prolifération des cellules tumorales est anormale et par conséquent la croissance de la tumeur ne s accompagne pas de l angiogenèse. La prolifération de ces cellules provoque leur éloignement de la circulation sanguine. Lorsque la tumeur atteint une certaine taille, sa croissance s arrête puisqu elle n est plus suffisamment alimentée par la circulation sanguine (Figure 23). Pour que la croissance tumorale continue, la tumeur doit acquérir la capacité à stimuler l angiogenèse. Cette obligation constitue une barrière naturelle contre l apparition de cancers. Les tumeurs qui font l acquisition de cette capacité induisent l angiogenèse de façon permanente en sécrétant des facteurs angiogéniques tel que le VEGF qui active la prolifération des cellules endothéliales pour vasculariser la tumeur. Cette stimulation dérégulée donne naissance à un réseau vasculaire tumoral désorganisé et anarchique. Une tumeur qui est capable d induire l angiogenèse peut croître de façon démesurée puisqu elle n a plus de limite d approvisionnement. Cette forte croissance tumorale peut asphyxier les tissus sains de l organe que la tumeur occupe et peut provoquer leur mort, ce qui a pour conséquence de menacer la fonctionnalité de l organe touché. Page 14/17 - Évolution de la tumeur : l'inflammation protumorale L inflammation est déclenchée à chaque fois qu un tissu subit une agression. L une de ses missions est de favoriser la reconstruction des tissus lésés. Cet aspect de l inflammation est détourné par la tumeur pour évoluer vers un stade plus avancé. Page 25 / 33

Figure 24. Inflammation causée par une blessure. Après une blessure, un caillot sanguin se forme et les plaquettes stimulent l inflammation en recrutant des macrophages. Les macrophages sécrètent des protéines qui participent à la reconstruction du tissu sur le site de la blessure : l EGF pour reconstruire le tissu épithélial, les MMP pour remodeler la matrice extracellulaire et le VEGF pour revasculariser la zone lésée. Grégory Ségala L inflammation Dans le corps humain, l inflammation est activée par la blessure ou l infection d un tissu. L inflammation est provoquée par des cellules présentes dans la zone endommagée, comme les plaquettes dans un caillot sanguin, qui sécrètent des facteurs inflammatoires comme le PDGF (Platelet-Derived Growth Factor : Facteur de croissance plaquettaire) (Figure 24). Les facteurs inflammatoires permettent le recrutement de cellules de l inflammation comme les macrophages sur le site lésé. Les macrophages défendent notre organisme contre les parasites au niveau du tissu lésé, mais ils favorisent également la reconstruction de la zone tissulaire endommagée. Ils assistent la reconstruction du tissu en sécrétant des enzymes, les métalloprotéases (MMP), qui remodèlent la matrice extracellulaire qui est le ciment entourant chacune de nos cellules, afin de permettre l infiltration des cellules qui reconstruisent le tissu : des cellules endothéliales pour construire de nouveaux vaisseaux sanguins ; des cellules épithéliales pour reconstruire l épithélium ; des cellules du système immunitaire pour défendre le tissu. Lors de l inflammation, l angiogenèse est stimulée pour revasculariser le tissu lésé. D autre part, la prolifération et la survie des cellules présentes sur le site de l inflammation sont favorisées par des facteurs de croissance, comme l EGF, sécrétés par les macrophages pour que la zone endommagée du tissu soit réparée le plus rapidement possible. Une fois que la zone lésée est correctement réparée, le processus inflammatoire cesse ce qui permet de rétablir l équilibre biologique du tissu. L inflammation protumorale L inflammation représente un avantage pour la tumeur puisqu une part importante du processus inflammatoire est dédiée à la reconstruction du tissu ce qui sollicite des mécanismes intervenant aussi dans la Page 26 / 33

tumorigenèse. L inflammation tumorale est induite par des facteurs inflammatoires sécrétés par les cellules tumorales, tel que le PDGF qui recrute des macrophages au sein de la tumeur (Figure 25), elle se comporte ainsi comme un puissant promoteur tumoral : elle permet une progression plus rapide de l oncogenèse. La prolifération et la survie qui sont déjà suractivées dans les cellules cancéreuses, sont stimulées par l inflammation. L angiogenèse, qui est absolument nécessaire pour la croissance de la tumeur, est induite par l inflammation. En dégradant la matrice extracellulaire, les macrophages favorisent l infiltration des cellules cancéreuses dans le tissu sain, ce qui peut favoriser la progression de l oncogenèse vers un stade invasif. Figure 25. L inflammation protumorale. Si une tumeur sécrète des facteurs inflammatoires, comme le PDGF, elle peut recruter des macrophages. Les propriétés du macrophage dans la reconstruction des tissus peuvent ensuite être utilisées au profit de la tumeur pour son développement : ces propriétés stimulent la prolifération des cellules cancéreuses, l angiogenèse tumorale et l invasion tumorale. Grégory Ségala Toutefois, l inflammation peut agir contre la tumeur puisqu elle permet le recrutement de cellules du système immunitaire dont certaines sont chargées d éliminer les cellules cancéreuses. Pour détourner l inflammation à son avantage, la tumeur peut créer un environnement local, appelé le microenvironnement tumoral, qui défavorise la réponse immunitaire antitumorale, ce que nous verrons dans le chapitre suivant. Le microenvironnement tumoral et l inflammation À l échelle du tissu, la tumeur n est pas simplement un amas de cellules cancéreuses mais un ensemble de cellules cancéreuses et de cellules saines, associées à la tumeur qui contribuent à son développement, comme les cellules endothéliales, les macrophages et les fibroblastes. Cette association de différentes cellules forme un environnement complexe qui évolue en fonction du comportement des cellules qui le composent : c est le microenvironnement tumoral. Les cellules saines associées à la tumeur contribuent de façon essentielle au développement d une tumeur en lui apportant des fonctions que les cellules cancéreuses ne possèdent pas ou en stimulant des capacités que les cellules cancéreuses ont acquis. Par exemple les cellules endothéliales permettent la vascularisation de la tumeur, et les macrophages stimulent la prolifération et la survie des cellules cancéreuses. Le recrutement des cellules saines au sein de la tumeur s effectue grâce à des facteurs sécrétés par les cellules cancéreuses qui attirent naturellement des cellules saines vers la tumeur, comme le VEGF qui permet la vascularisation de la tumeur en stimulant les cellules endothéliales. L inflammation provoquée par les cellules cancéreuses facilite aussi le recrutement de cellules qui aident à faire progresser l oncogenèse. L inflammation occupe donc une position importante dans la mise en place du microenvironnement tumoral qui est décisif pour la progression de l oncogenèse. Page 27 / 33

Page 15/17 - Cancer et système immunitaire Dans notre organisme, le système immunitaire est chargé d éliminer les micro-organismes intrusifs mais aussi les cellules qui changent d identité, comme les cellules tumorales. Figure 26. La surveillance du système immunitaire. Les cellules de notre organisme présentent à leur surface des antigènes qu elles positionnent sur leur CMH pour qu ils soient reconnus par le récepteur TCR des lymphocytes. Un antigène du soi d une cellule normale ne provoque pas de réaction immunitaire. Un antigène du non-soi comme ceux présentés par les cellules cancéreuses entraîne une réaction immunitaire qui active la destruction de toutes les cellules qui présentent cet antigène à leur surface. Grégory Ségala La surveillance des tissus par le système immunitaire Les cellules de notre organisme sont contrôlées en permanence par le système immunitaire qui est le système de défense de notre corps, chargé de surveiller si des cellules sont infectées par un organisme pathogène ou si elles sont cancéreuses. Cette surveillance s effectue grâce à la présentation de fragments de molécules présentes dans la cellule : ces fragments sont appelés des antigènes (Figure 26). Les antigènes, positionnés à la surface de la cellule sur une protéine de présentation des antigènes : le complexe majeur d histocompatibilité (CMH), sont présentés aux cellules du système immunitaire. Une cellule saine présente à sa surface des antigènes qui sont reconnus comme appartenant à notre organisme. Cette reconnaissance peut être effectuée par les lymphocytes effecteurs du système immunitaire grâce à un récepteur à leur surface : le TCR (T Cell Receptor : récepteur des lymphocytes). Ces antigènes sont appelés les antigènes du soi. Si une cellule est cancéreuse, une partie des antigènes qu elle présente provient de molécules mutées. Ce sont des antigènes du non-soi qui sont reconnus par les lymphocytes effecteurs comme étrangers à notre organisme. Les lymphocytes effecteurs sont alors activés contre les cellules cancéreuses et ils éliminent les cellules cancéreuses reconnues. Les mécanismes d échappement de la réponse immunitaire Les cellules cancéreuses parviennent à échapper à la surveillance du système immunitaire de différentes façons. Des cellules cancéreuses ne produisent plus le CMH, ce qui cause une absence de présentation d antigènes à leur surface (Figure 27). Du point de vue du système immunitaire, ces cellules cancéreuses deviennent invisibles et ne peuvent plus être éliminées par les lymphocytes effecteurs. Page 28 / 33

Figure 27. Échappement de la réponse immunitaire par les cellules cancéreuses. Les cellules cancéreuses peuvent supprimer l expression du CMH ou être peu immunogènes pour devenir invisibles vis-à-vis du système immunitaire. Elles peuvent aussi créer un microenvironnement tumoral immunosuppresseur qui inhibe l immunité antitumorale. Grégory Ségala Une tumeur est hétérogène puisqu elle est composée de plusieurs populations de cellules cancéreuses. Certaines cellules cancéreuses peuvent être peu immunogènes, c'est-à-dire qu elles ont une faible capacité à activer le système immunitaire car elles présentent peu ou pas d antigènes du non-soi à leur surface. Elles présentent surtout des antigènes du soi. Par conséquent, ces cellules ont une plus forte capacité à échapper à la surveillance du système immunitaire et sont sélectionnées naturellement pour cet avantage. Les cellules cancéreuses peuvent aussi échapper à la surveillance du système immunitaire en empêchant sa mobilisation contre la tumeur. Dans ce cas, la tumeur génère un microenvironnement immunosuppresseur, qui empêche son infiltration par les cellules du système immunitaire responsables de la reconnaissance et de la mort des cellules cancéreuses, comme les lymphocytes effecteurs. En revanche, la tumeur favorise le recrutement de cellules de l immunité qui inhibent la réponse immunitaire antitumorale comme les macrophages et les lymphocytes régulateurs. Ces stratégies de contournement du système immunitaire permettent à la tumeur de se développer en toute illégitimité. Page 16/17 - L'invasion des tumeurs L invasion est une caractéristique déterminante des tumeurs malignes, qui dépend principalement de la capacité de migration des cellules cancéreuses. Page 29 / 33

Un cancer est diagnostiqué à partir du moment où on observe l'invasion d'une tumeur. Alex Gray, Wellcome Images/Flickr CC by nc-nd 2.0 Une tumeur devient maligne dès qu elle détient un pouvoir invasif. En clinique, c est à partir de ce stade qu on considère véritablement qu on est en présence d un cancer. La migration des cellules cancéreuses Les cellules épithéliales dont sont issues les cellules cancéreuses sont liées entre elles et elles sont fixées à la matrice extracellulaire qui les entoure grâce à l E-cadhérine, ce qui les maintient immobiles. L E-cadhérine est une protéine suppresseur de tumeur importante qui empêche les cellules cancéreuses de devenir invasives. Les cellules mésenchymateuses quant à elles ne sont pas liées entre elles, elles sont fixées à la matrice extracellulaire grâce à la N-cadhérine qui leur permet d être mobiles et de se déplacer dans le tissu. Lorsqu une blessure survient, les cellules épithéliales contribuent à la réparation du tissu en colonisant la plaie pour reconstruire le tissu lésé. Pour devenir mobiles, les cellules épithéliales effectuent une transition épithéliomésenchymateuse (EMT) qui les transforme temporairement en cellules mésenchymateuses pour qu elles puissent migrer sur le site de la blessure (Figure 28). Une fois que les cellules sont sur le site lésé, elles effectuent une transition mésenchymoépithéliale (MET) qui les retransforme en cellules épithéliales pour pouvoir reconstruire l épithélium endommagé. Figure 28. La transition épithéliomésenchymateuse (EMT). L EMT attribue transitoirement à une cellule épithéliale les caractéristiques d une cellule mésenchymateuse. La réversion de l EMT s appelle la transition mésenchymoépithéliale (MET) qui permet à la cellule de retrouver ses caractéristiques de cellule épithéliale. Grégory Ségala Page 30 / 33

Les cellules cancéreuses utilisent ce processus naturel de transformation cellulaire pour acquérir la capacité de migration et se déplacer jusqu au mésenchyme. Le signal qui participe au déclenchement de l EMT est le facteur transformant TGFβ (Transforming Growth Factor beta ) qui est produit par les macrophages et les fibroblastes de la tumeur, mais il peut aussi être produit par les cellules cancéreuses. D autres moyens d invasion existent comme l invasion collective ou l invasion de type amoeboïde, mais l EMT est un mécanisme majeur de l invasion tumorale. L invasion tumorale Les macrophages associés à la tumeur sécrètent des métalloprotéases (MMP) qui sont des enzymes dégradant les protéines de la matrice extracellulaire mais aussi celles de la membrane basale (Figure 29). Figure 29. L invasion tumorale. Des cellules associées à la tumeur, comme les fibroblastes ou les macrophages, sécrètent le facteur transformant TGFβ qui induit l EMT chez les cellules cancéreuses épithéliales. En parallèle, la sécrétion de MMP par les macrophages et les cellules cancéreuses provoque la rupture de la membrane basale et l invasion du mésenchyme par les cellules cancéreuses ayant effectué l EMT (cellules cancéreuses mésenchymateuses). Grégory Ségala Les cellules cancéreuses peuvent aussi faire l acquisition de la capacité à dégrader la membrane basale en exprimant des métalloprotéases. La sécrétion de MMP favorise l infiltration des cellules dans les tissus en remodelant la matrice extracellulaire ce qui facilite le passage des cellules cancéreuses et leur migration. La migration vers le mésenchyme des cellules cancéreuses qui ont effectué l EMT, associée à la dégradation de la membrane basale, entraîne sa rupture, ce qui classe le carcinome au stade invasif. Une fois que les cellules cancéreuses sont parvenues à passer la membrane basale qui les maintenait séparées du mésenchyme, elles peuvent migrer à proximité des vaisseaux sanguins qui pourront leur permettre d atteindre un nouveau tissu lors du processus métastatique. Page 17/17 - Le cancer métastatique : intravasation, extravasation et colonisation Le stade métastatique est le dernier stade de l oncogenèse. Le cancer métastatique est le plus agressif et le plus menaçant pour la vie de l individu. Page 31 / 33

Figure 30. Le processus métastatique. Dans cet exemple, des cellules cancéreuses de l estomac sont devenues invasives et elles peuvent pénétrer dans la circulation sanguine par intravasation. Dans la circulation sanguine, elles s entourent de plaquettes et finissent par se bloquer dans un vaisseau sanguin du foie. Elles se mettent à proliférer et rompent le vaisseau sanguin, elles se retrouvent ainsi dans le tissu hépatique : c est l extravasation. Leur prolifération est limitée car elles ne sont pas adaptées à leur nouvel environnement, elles ne forment qu une micrométastase. Si les cellules cancéreuses parviennent à s adapter à leur nouvel environnement, ce qui peut prendre des années, elles colonisent le nouveau tissu pour former une métastase dans le foie. Grégory Ségala Après que les cellules cancéreuses ont acquis la capacité d envahir les tissus environnants, les vaisseaux sanguins ainsi que les vaisseaux lymphatiques sont accessibles aux cellules cancéreuses. Les cellules cancéreuses pénètrent dans ces vaisseaux, sont disséminées dans l organisme par les réseaux vasculaires et forment, à distance de la tumeur primaire, des métastases dans de nouveaux organes. Nous allons aborder uniquement le processus métastatique qui utilise le réseau vasculaire sanguin puisque c est par la circulation sanguine que les cellules cancéreuses peuvent atteindre l ensemble des organes du corps humain. L intravasation L entrée des cellules cancéreuses dans les vaisseaux sanguins s appelle l intravasation (Figure 30). Le passage des cellules cancéreuses dans la circulation sanguine nécessite la dégradation de la paroi d un vaisseau sanguin pour qu'elles puissent y pénétrer. Cette étape peut être facilitée par les macrophages associés à la tumeur qui ouvrent un passage dans un vaisseau sanguin pour les cellules cancéreuses. Elles peuvent aussi pénétrer dans la circulation sanguine en empruntant le réseau vasculaire anarchique de la tumeur. En effet, le réseau vasculaire tumoral est malformé et constitué de vaisseaux présentant des fuites, ce qui facilite le passage des cellules cancéreuses dans ces vaisseaux. Chez la souris, on sait que lorsque l animal porte une tumeur invasive d un gramme, environ un million de cellules cancéreuses passent dans la circulation sanguine chaque jour. Cela veut dire que l intravasation est très fréquente dans les cancers invasifs et qu elle n est pas l étape limitant la dissémination métastatique. L extravasation Dans la circulation sanguine, les cellules cancéreuses sont soumises à de fortes pressions hydrodynamiques qui peuvent les tuer. Elles peuvent s entourer de plaquettes leur permettant de survivre aux contraintes physiques de la circulation sanguine. Lorsque les cellules cancéreuses arrivent à des capillaires sanguins qui perfusent un organe, elles se bloquent car leur diamètre est trop important pour arriver à passer. En effet, elles sont plus grosses que le diamètre des capillaires sanguins et les plaquettes qui les entourent gênent d autant plus leur passage. Après s être bloquées dans un capillaire sanguin d un organe, les cellules cancéreuses peuvent proliférer au sein de ce capillaire et le rompre. Elles sortent alors de la circulation sanguine et rejoignent le tissu constituant l organe touché : cela s appelle l extravasation. La colonisation Page 32 / 33

L environnement du nouveau tissu dans lequel sont les cellules cancéreuses n est pas le même que celui de la tumeur dont elles proviennent. Ce nouvel environnement n est pas favorable à la pousse tumorale et le petit groupe de cellules cancéreuses métastatiques forme une petite tumeur invisible appelée une micrométastase. Pour former une métastase, ces cellules doivent s adapter au nouveau tissu ce qui leur prend beaucoup de temps : ce processus de formation de la métastase s appelle la colonisation. En clinique, il arrive que des métastases apparaissent plusieurs mois ou années après l excision d une tumeur chez un patient, bien qu au moment de son opération aucune autre tumeur n était détectable. Cela montre qu au moment de l excision de la tumeur, les micrométastases étaient déjà en place, et qu elles ont mis plusieurs mois ou années à s adapter à leur environnement pour former des métastases. Ce phénomène d adaptation des cellules cancéreuses métastatiques à leur nouvel environnement est le facteur limitant la dissémination métastatique. Selon l'endroit où émerge le cancer, certains organes vont être plus favorables pour le développement des métastases car ils fournissent dès le départ un environnement plus avantageux aux cellules cancéreuses. Par exemple pour les cancers du sein, les sites de métastases sont préférentiellement les os et les poumons tandis que pour les cancers du côlon, les métastases au niveau du foie sont plus fréquentes. Le danger que représentent les métastases Une tumeur menace la fonctionnalité de l organe qu elle touche par son développement anarchique. La pousse tumorale écrase les tissus sains de l organe, la physionomie de l organe est compromise ce qui perturbe sa fonction. Par exemple les tumeurs du côlon peuvent obstruer le passage du contenu digestif, les tumeurs hépatiques et pancréatiques empêchent la sécrétion des sucs digestifs par le foie et le pancréas, les tumeurs cérébrales peuvent diminuer l alimentation du cerveau par la circulation sanguine en compressant le tissu cérébral ce qui perturbe les fonctions cérébrales. Les métastases perturbent plusieurs fonctions vitales à la fois en se développant au niveau de plusieurs organes en même temps. Par conséquent, le cancer métastatique est nettement plus menaçant pour la vie de l individu que le cancer in situ qui, quant à lui, ne touche qu un seul organe. Les métastases sont responsables d environ 90 % des décès causés par le cancer. Page 33 / 33