MYÉLOME MULTIPLE PRÉSENTATION DU TRAITEMENT Multiple Myeloma Research Foundation 383 Main Avenue, 5th Floor Norwalk, CT 06851 États-Unis www.themmrf.org email : info@themmrf.org MM.TO.11.2010 Des idées innovantes au service d une cure
Table des matières Introduction 2 Des idées innovantes au service d une cure Qu est-ce que le myélome multiple? 3 À PROPOS DE LA FONDATION DE RECHERCHE SUR LE MYÉLOME MULTIPLE La Fondation de recherche sur le myélome multiple (Multiple Myeloma Research Foundation, MMRF) a été établie en 1998 par deux sœurs jumelles, Kathy Giusti et Karen Andrews, peu de temps après que Kathy reçoive un diagnostic de myélome multiple, un type de cancer du sang incurable. La mission de la MMRF est l exploration continuelle de moyens innovants pour accélérer le développement de nouvelles générations de traitements pour le myélome multiple, afin de prolonger les vies des patients et de trouver une cure. Grâce à votre soutien et à votre générosité, et à notre étroite collaboration avec des chercheurs, cliniciens et partenaires dans les secteurs de la biotechnologie et la pharmaceutique, nous avons contribué à mettre quatre nouveaux traitements à la disposition des patients atteints de myélome multiple, et prolongé les vies de patients autour du monde. Nous sommes aujourd hui en tête du tout dernier traitement de pointe et nous soutenons le développement continu de plus de 30 composés et traitements combinés prometteurs, dont plus de 20 essais cliniques que nous avons soumis par l intermédiaire de notre organisation affiliée, le Consortium de recherche sur le myélome multiple (Multiple Myeloma Research Consortium, MMRC). La MMRF est la source d informations la plus fiable au sein de la communauté du myélome multiple, et nous soutenons les patients à partir du diagnostic et à tous les stades de la maladie. Quel que soit votre stade dans le parcours du myélome multiple, vous pouvez compter sur la MMRF pour vous procurer les informations dont vous avez besoin sur la maladie et ses options de traitement, y compris sur les essais cliniques. Toutes les informations sur notre site Web (www.themmrf.org) sont organisées pour les patients en fonction du stade de la maladie, pour vous offrir les informations nécessaires au bon moment. Pour en apprendre plus sur la MMRF, consultez www.themmrf.org. Comment la classification et le stade du myélome sont-ils déterminés? 4 Comment décide-t-on du traitement approprié? 8 Quels sont les objectifs thérapeutiques possibles? 8 Comment peut-on savoir qu un traitement est efficace? 8 Quels sont les traitements utilisés pour le myélome? 12 Comment le myélome est-il traité? 12 Quelles sont les options de traitement initial en tant que patient non éligible pour une greffe? 17 Quelles sont les options de traitement initial en tant que patient éligible pour une greffe? 21 Choix du traitement initial 26 Qu est-ce que la chimiothérapie à haute dose et la greffe de cellules souches? 27 Faut-il suivre un traitement d entretien? 28 Quelles sont les options en traitement de seconde intention? 30 Quels sont les traitements d appoint utilisés pour le myélome? 33 Comment trouve-t-on un essai clinique? 38 Quels sont certains des traitements prometteurs en cours d essai clinique? 40 Bibliographie 42 Glossaire 45 Accrédité par : 2010, Multiple Myeloma Research Foundation
Introduction Ce livret est principalement conçu pour aider les patients atteints de myélome multiple, ainsi que leur amis et les membres de leur famille, à mieux comprendre les options de traitement pour cette maladie. Le myélome multiple est un cancer traitable et il existe de nombreux nouveaux traitements prometteurs à l étude qui nous rapprochent d une cure éventuelle. Ce livret décrit les traitements actuels pour le myélome et les options thérapeutiques émergentes en cours d étude dans le cadre d essais cliniques. Les termes dont vous pouvez ne pas connaître la définition sont en caractères gras à la 1 e instance dans le texte, et définis dans le glossaire (page 45). Les informations contenues dans ce livret ne remplacent pas les services de professionnels de santé compétents (et ne se substituent pas à un avis médical). Veuillez consulter votre professionnel de santé en ce qui concerne les questions spécifiques relatives à votre santé, notamment les questions ayant trait au diagnostic ou au traitement. Le livret de la MMRF intitulé «Multiple Myeloma: Disease Overview» (Myélome multiple : Présentation du traitement) aborde la progression du myélome et offre des informations sur les symptômes, le diagnostic et le pronostic. Le site Web de la MMRF (www.themmrf. org) fournit des informations supplémentaires. Qu est-ce que le myélome multiple? Le myélome multiple est un cancer du sang qui se développe dans la moelle osseuse (Figure 1). Dans le myélome, les cellules plasmatiques normales qui produisent les anticorps se transforment en cellules de myélome malignes. Les cellules de myélome produisent un anticorps (ou immunoglobuline) appelé protéine monoclonale (M) en grande quantité. Ces cellules malignes supplantent et inhibent la production des globules sanguins et des anticorps normaux dans la moelle osseuse. De plus, les groupes de cellules myélomateuses poussent les autres cellules dans la moelle osseuse à éliminer la partie solide de l os et à produire des lésions ostéolytiques, ou ramollissements localisés, de l os (Figure 2). Bien qu elles soient courantes, ces lésions et autres signes de perte osseuse (résorption) ne sont pas constatées chez tous les patients atteints de myélome. 2 Myélome multiple : Présentation du traitement Myélome multiple : Présentation du traitement 3
COMMENT LA CLASSIFICATION ET LE STADE DU MYÉLOME SONT-ILS DÉTERMINÉS? Le myélome est classifié selon les résultats des tests de diagnostic, et ces résultats indiquent si un traitement immédiat est requis ou non. De plus, un stade est attribué pour décrire l étendue de la maladie. La détermination du stade et la classification sont utiles pour déterminer les options thérapeutiques. Classification du myélome Le myélome est classifié selon trois catégories (Tableau 1). Les patients dans les deux premières catégories sont asymptomatiques et leur maladie est considérée comme inactive. Ils n ont pas besoin de recevoir un traitement pour le myélome. Si ces patients présentent cependant des signes d ostéoporose, ils doivent recevoir un traitement par bisphosphonates pour empêcher ou réduire au minimum les lésions osseuses, avec un schéma posologique similaire à celui généralement suivi pour l ostéoporose. Les personnes dont la maladie est symptomatique ont un myélome actif et doivent suivre un traitement. TABLEAU 1. CLASSIFICATION DU MYÉLOME MULTIPLE Classification Caractéristiques Prise en charge Gammapathie monoclonale État considéré comme précurseur Surveillance étroite (aussi de signification indéterminée au myélome appelée «observation») (GMSI) Protéine M sanguine <3 g/dl et Cellules plasmatiques dans la moelle osseuse <10 % et Aucun signe d autres affections des cellules B Aucune affection apparentée des organes ou tissus a Risque de progression vers la malignité : 1 % par an (environ 20 à 25 % des patients au cours de leur vie) Myélome Protéine M sanguine >3 g/dl et/ou Observation, le traitement asymptomatique, Cellules plasmatiques dans la moelle débutant à la progression de ou indolent osseuse >10 % la maladie Aucun symptôme ni affection Participation à un essai apparentée des organes ou tissus clinique Risque de progression vers la Traitement par malignité : 10 % par an bisphosphonates pour les patients présentant une résorption osseuse (ostéoporose ou ostéopénie) similaire à celui habituellement utilisé dans le traitement de l ostéoporose Myélome Protéine M dans le sang et/ou l urine Traitement immédiat symptomatique Cellules plasmatiques dans la moelle Traitement par osseuse ou plasmocytome bisphosphonates pour les Affection apparentée des organes patients présentant des ou tissus lésions ostéolytiques, une ostéoporose ou une ostéopénie Participation à un essai clinique a Affections des organes ou tissus liées au myélome (lésions des organes cible) notamment hypercalcémie (augmentation des taux de calcium dans le sang ou calcémie), atteinte de la fonction rénale, anémie ou lésions osseuses. Ces classifications sont basées sur celles proposées par l International Myeloma Working Group. 4 Myélome multiple : Présentation du traitement Myélome multiple : Présentation du traitement 5
TABLEAU 2. CLASSIFICATION DE DURIE-SALMON Stade Critère Masse tumorale du myélome a I (faible masse tumorale) II (masse tumorale intermédiaire) III (forte masse Tous les critères suivants sont présents : Hémoglobine >10 g/dl Calcémie normale ou <12 mg/dl Radiographie osseuse, structure osseuse normale ou plasmocytome osseux solitaire uniquement Production réduite de protéine M (IgG < 5 g/dl ; IgA <3 g/dl ; protéine de Bence Jones <4 g/24 h) Ne répond ni à la définition du stade I ni à celle du stade III <0,6 0,6-1,2 >1,2 tumorale) Un ou plusieurs des critères suivants sont présents : Hémoglobine <8,5 g/dl Calcémie >12 mg/dl Lésions ostéolytiques avancées Production élevée de protéine M (IgG >7 g/dl ; IgA >5 g/dl ; protéine de Bence Jones >12 g/24 h) a La masse tumorale du myélome est exprimée en nombre de cellules myélomateuses par surface corporelle. Classification du myélome la bêta 2 -microglobuline (ß 2 -M) et l albumine Le système de classification du myélome (Tableau 3). Les trois stades de ce système le plus couramment utilisé depuis 1975 indiquent différents niveaux de survie projetée est le système de classification de Durie- et peuvent faciliter le processus décisionnel Salmon. Dans ce système, le stade clinique thérapeutique. de la maladie (stade I, II ou III) est établi en se fondant sur quatre mesures : la valeur L ISS, qui est utilisé chez les personnes d hémoglobine, le taux de calcémie, le nombre atteintes de myélome symptomatique, a été de lésions ostéolytiques et la production de mis au point sur la base des réponses des protéine M (Tableau 2). Les stades sont sousdivisés selon la fonction rénale (reins). par chimiothérapie conventionnelle et/ou patients au traitement de première intention chimiothérapie à haute dose et greffe de De meilleurs systèmes de classification cellules souches. La capacité de l ISS à prédire du myélome sont cependant utilisés plus les résultats des traitements de première fréquemment aujourd hui, qui prédisent le intention plus récents du myélome ainsi que résultat (pronostic) mieux que le système de son utilité après une rechute de la maladie Durie-Salmon. Un de ces systèmes s appelle (progression) sont actuellement à l étude. l International Staging System (ISS) ; il est basé sur les résultats de deux analyses de sang : TABLEAU 3. CLASSIFICATION ISS DU MYÉLOME Sous-classification (A ou B) A : Fonction rénale relativement normale (créatininémie <2,0 mg/dl) B : Fonction rénale anormale (créatininémie >2,0 mg/dl) Stade I II Critère ß 2 -M <3,5 mg/l et albumine >3,5 g/dl ß 2 -M <3,5 mg/l et albumine <3,5 g/dl ou ß2-M 3,5 à 5,5 mg/l III ß 2 -M >5,5 mg/l ß 2 -M = bêta 2 -microglobuline. 6 Myélome multiple : Présentation du traitement Myélome multiple : Présentation du traitement 7
COMMENT DÉCIDE-T-ON DU TRAITEMENT APPROPRIÉ? La décision d entreprendre un plan de traitement particulier pour le myélome est un processus complexe. Les traitements sont adaptés à chaque patient sur la base de plusieurs facteurs, notamment : n Résultats de l examen physique n Résultats des tests de laboratoire n Classification et stade spécifiques de la maladie n Âge et état de santé général n Symptômes n Présence de complications de la maladie n Traitement antérieur du myélome n Style de vie, objectifs et avis du patient concernant la qualité de vie QUELS SONT LES OBJECTIFS THÉRAPEUTIQUES POSSIBLES? Selon la maladie et la volonté du patient, les plans de traitement peuvent être adaptés pour répondre à un ou plusieurs objectifs thérapeutiques. Ceux-ci sont indiqués au Tableau 4. COMMENT PEUT-ON SAVOIR QU UN TRAITEMENT EST EFFICACE? Pendant et après le traitement, votre médecin surveillera votre taux de protéine M et vos symptômes. Votre médecin peut aussi réaliser certains des mêmes tests de laboratoire et procédures médicales effectués lors du diagnostic du myélome, comme des analyses de sang, des radiographies ou une biopsie de la moelle osseuse. Tous ces résultats indiquent le degré d efficacité du traitement et l existence d effets secondaires potentiels. Ces tests aident aussi à déterminer si, après la réponse initiale au traitement, vous subissez une rechute du myélome. TABLEAU 4. OBJECTIFS THÉRAPEUTIQUES Objectif Intervention/condition requise Éliminer toute trace de la maladie Peut nécessiter un traitement agressif susceptible d avoir des effets secondaires plus graves Éviter l endommagement des autres organes Habituellement effectué avec des traitements du corps en contrôlant l activité de la maladie couramment utilisés qui ont des effets secondaires, mais acceptables et tolérables Préserver les fonctions et la qualité de vie Peut être possible avec un traitement minimal normales, aussi longtemps que possible Soulager de façon durable la douleur et d autres Implique l utilisation de traitements d appoint qui symptômes de la maladie, et prendre en charge vous aident à vous sentir mieux et à gérer les effets secondaires du traitement les complications Prendre en charge un myélome en rémission Peut impliquer un traitement à long terme 8 Myélome multiple : Présentation du traitement Myélome multiple : Présentation du traitement 9
LA RÉMISSION EST-CE LA MÊME CHOSE QU UNE RÉPONSE? Dans le cancer, le terme de rémission signifie habituellement que les signes et symptômes du cancer ont complètement ou partiellement disparu, ou que le cancer est contrôlé. Dans le myélome, la réponse au traitement est parfois aussi appelée rémission. Par exemple, le terme «rémission complète» a la même signification que «réponse complète». De même, le terme «rémission partielle» a la même signification que «réponse partielle». Dans les essais cliniques, les résultats du traitement pour le myélome sont définis selon des normes, ou critères, spécifiques. Ces «critères de réponse» permettent de comparer l efficacité relative d un traitement à celle d autres traitements. Le Tableau 5 donne des exemples des critères de réponse utilisés dans les essais cliniques sur le myélome. TABLEAU 5. CRITÈRES DE RÉPONSE UTILISÉS DANS LES ESSAIS CLINIQUES a Type de Protéine M % de cellules Maladie squelettique réponse plasmatiques dans (sur radiographie) la moelle osseuse Réponse complète stricte (RCs) b Réponse complète (RC) Réponse complète non confirmée (RCn) c Très bonne réponse partielle (TBRP) b Réponse partielle (RP) Réponse minimale (RM) d N est plus détectable dans le sang et/ou l urine ; test d immunofixation négatif ; taux de chaînes légères libres (CLL) normal N est plus détectable dans le sang et/ou l urine ; test d immunofixation négatif N est plus détectable dans le sang et/ou l urine ; mais test d immunofixation positif N est plus détectable dans le sang et/ou l urine ; mais test d immunofixation positif ou diminution de 90 % Diminution >50 % Diminution de 25 à 49 % <5 % ; absence de cellules myélomateuses (c.-à-d., taux de chaînes légères libres normal) <5 % <5 % Sans objet Sans objet Sans objet Stable Stable Stable Stable Stable Stable Maladie stable (MS) Ne répond pas à la définition de réponse minimale ou de maladie progressive Maladie progressive (MP) Augmentation >25 % Augmentation >25 % Nouvelles lésions osseuses ou augmentation de la taille des lésions existantes a Ces résultats sont basés sur les critères développés par l European Group for Blood and Marrow Transplant (EBMT, Groupe européen de greffe de cellules souches hématopoïétiques), l International Bone Marrow Transplant Registry (IBMTR, Registre international des greffes de moelle osseuse), et sur les critères de Bladé de l Autologous Blood and Marrow Transplant Registry (ABMTR, Registre des autogreffes de cellules souches hématopoïétiques) et les critères de réponse uniformes de l International Myeloma Working Group (IMWG, Groupe de travail international sur le myélome). b Uniquement défini dans les critères de l IMWG. c Certains essais cliniques modifient les critères de l EBMT pour inclure la catégorie RCn. d Uniquement défini dans les critères de l EBMT. 10 Myélome multiple : Présentation du traitement Myélome multiple : Présentation du traitement 11
QUELS SONT LES TRAITEMENTS UTILISÉS POUR LE MYÉLOME? Le traitement du myélome est personnalisé pour chaque patient et il n existe aucun traitement standard unique. Les traitements du myélome souvent appelés conventionnels sont ceux qui ont été traditionnellement utilisés en milieu clinique, et leur efficacité est bien documentée au sein de la communauté scientifique. COMMENT LE MYÉLOME EST-IL TRAITÉ? Le traitement du myélome peut être complexe en raison du nombre de facteurs devant être pris en compte. De plus, beaucoup de centres ont développé leurs propres directives pour le traitement du myélome, qui varient donc en fonction de l établissement. Votre médecin discutera avec vous des options de traitement qui vous conviennent le mieux. TABLEAU 6. TRAITEMENTS POUR LE MYÉLOME a Traitement Description Velcade (bortézomib, Inhibiteur du protéasome approuvé pour tous les stades du Millennium : The Takeda Oncology myélome Company) pour injection Revlimid (lénalidomide, Celgene) Agent administré par voie orale qui représente une amélioration par rapport au thalidomide et qui est efficace à tous les stades du myélome ; approuvé en combinaison avec la dexaméthasone chez les patients précédemment traités Divers traitements utilisés dans le myélome sont décrits brièvement au Tableau 6. Les sections qui suivent montrent comment chacun Pour aider les médecins à traiter le myélome, le National Comprehensive Cancer Network (NCCN, Réseau national compréhensif du Thalomid (thalidomide, Celgene) Agent administré par voie orale dont l efficacité est démontrée à tous les stades du myélome ; approuvé en combinaison avec la dexaméthasone en traitement de première intention d entre eux peut être utilisé dans le cadre d une approche thérapeutique globale pour le traitement du myélome. cancer) a mis au point une série de directives générales. Ces directives identifient des traitements spécifiques qui ont été validés Doxil (injection liposomale de doxorubicine HCl, Ortho Biotech) Agent chimiothérapeutique approuvé en combinaison avec Velcade pour les patients précédemment traités avec un autre agent que Velcade sur la base d études publiées et de l expertise et l expérience cliniques d un panel d experts. (NCCN Practice Guidelines in Oncology. Stéroïdes (corticostéroïdes) (dexaméthasone et prednisone) Médicaments utilisés depuis des dizaines d années pour traiter le myélome à tous les stades de la maladie ; peuvent être utilisés seuls ou en combinaison avec d autres traitements Multiple Myeloma. Disponible sur www.nccn.org.) Chimiothérapie conventionnelle (dose standard) Administration de médicaments, seuls ou en combinaison, pour tuer les cellules cancéreuses ; exemples : le melphalan (Alkeran, GlaxoSmithKline) et le cyclophosphamide Chimiothérapie à haute dose et greffe de cellules souches Administration de médicaments chimiothérapeutiques à plus forte dose, suivie d une greffe de cellules souches hématopoïétiques pour remplacer les cellules endommagées par la chimiothérapie Radiothérapie Utilisation de rayonnement haute énergie pour endommager les cellules cancéreuses et empêcher leur croissance a Les indications approuvées figurant ici Traitement d appoint Traitements qui soulagent les symptômes et prennent en charge les complications de la maladie et de son traitement, comme les bisphosphonates pour l atteinte osseuse, la radiothérapie à faible dose et les analgésiques pour la douleur, les facteurs de croissance, les antibiotiques, l immunoglobuline intraveineuse, les interventions orthopédiques, les médicaments (principalement les anticoagulants) pour éviter et réduire la gravité de la thrombose veineuse profonde (TVP ; caillots sanguins), les antiémétiques et les médicaments pour sont applicables pour les États-Unis. éviter et réduire la gravité de la neuropathie (lésions nerveuses) 12 Myélome multiple : Présentation du traitement
Le choix du traitement initial pour le myélome dépend de la présence (maladie active) ou de l absence (maladie inactive) de symptômes chez le patient. Maladie inactive Les personnes avec une maladie inactive, c est-à-dire les patients avec une GMSI ou un myélome asymptomatique (indolent), sont habituellement surveillés et ne sont pas traités à moins que la maladie ne devienne active. Si ces patients présentent des signes d ostéoporose, ils doivent recevoir un traitement par bisphosphonates pour empêcher ou réduire au minimum les lésions osseuses, avec un schéma posologique similaire à celui généralement suivi pour l ostéoporose. Des essais cliniques sont en cours pour déterminer si de nouveaux agents peuvent retarder la progression de la maladie et améliorer la survie pour ce groupe de patients. Maladie active Les personnes avec un myélome symptomatique reçoivent habituellement une forme de traitement visant à réduire la quantité de cellules myélomateuses. Les choix de traitement dépendent de l adéquation ou de l intérêt d une chimiothérapie à haute dose et d une greffe de cellules souches autologues pour le patient. Une greffe autologue est un Pour contribuer à l avancement des nouveaux traitements pour le myélome, il est vivement recommandé que tous les patients éligibles envisagent de participer à un essai clinique. traitement démontré permettant d obtenir des meilleurs taux de réponse et de survie dans le myélome. Les personnes en bon état de santé avec une fonction rénale, pulmonaire et cardiaque adéquate sont des candidats potentiels pour la greffe autologue. Le tableau de la Figure 1 désigne les options types convenant aux patients atteints de myélome actif. Les candidats pour la greffe et les personnes qui ne sont pas éligibles pour la greffe reçoivent une forme de traitement initial (de première intention). (Ces options sont abordées plus en détail dans la section suivante.) Figure 1. Options de traitement pour le myélome Candidat pour une greffe de cellules souches autologues? Non Traitement de première intention Les traitements suivants peuvent être utilisés au choix : Velcade-MP, Revlimid-MP ou MP-Thalomid (9 à 12 cycles) Revlimid-dexaméthasone à faible dose Tous les régimes thérapeutiques cités en option pour les candidats aux greffes Essai clinique Oui Continuer avec l une des options suivantes : Observation Traitement d entretien Oui Traitement d induction en première intention (3 à 4 cycles) Les traitements suivants peuvent être utilisés au choix : Régime thérapeutique à base de dexaméthasone plus Revlimid et/ou Velcade Autre régime thérapeutique à base de Velcade Essai clinique Greffe autologue Réponse au traitement de première intention? Non En l absence d une réponse, ou en cas de rechute dans les 6 mois suivant le traitement initial, utiliser un ou plusieurs agents différents de ceux utilisés pour le traitement initial Continuer l induction jusqu au plateau ; greffe retardée sur rechute Aucune réponse ni rechute Traitement de seconde intention Si la rechute se produit plus de 6 mois après le traitement initial, ce dernier peut être répété Les traitements suivants peuvent être utilisés au choix : Régime thérapeutique à base de Revlimid ou Velcade (+/- dexaméthasone et/ou d autres agents) Velcade + Doxil Deuxième greffe si des cellules souches sont disponibles/un prélèvement est possible Régime thérapeutique expérimental dans le cadre d un essai clinique 14 Myélome multiple : Présentation du traitement Myélome multiple : Présentation du traitement 15
L ÉVOLUTION DE LA GREFFE DANS n Pour les personnes non candidates pour QUELLES SONT LES OPTIONS Velcade-MP LE TRAITEMENT DU MYÉLOME Les taux de réponse améliorés obtenus avec l utilisation de nouveaux agents pour le traitement initial ont soulevé des questions sur le rôle de la greffe dans le traitement du myélome. Des essais de phase III sont en cours pour savoir si la greffe offre toujours de meilleurs résultats que l utilisation de nouveaux agents uniquement. Les données préliminaires d un essai italien important ont montré que les résultats du traitement initial avec des agents plus nouveaux étaient similaires à ceux obtenus avec une greffe, mais un suivi plus long est nécessaire pour comparer les taux de survie et d autres données provenant de ces deux approches thérapeutiques. Plus de résultats doivent être recueillis avant la greffe, le traitement initial est continué pendant environ un an, ou jusqu à ce que la réponse de la maladie au traitement atteigne un plateau ou se stabilise. À ce stade, le patient peut faire l objet d une surveillance étroite sans recevoir de traitement (cette approche s appelle l observation vigilante) ou le patient peut envisager un traitement d entretien, qui peut aussi être effectué dans le cadre d un essai clinique. n Les candidats pour la greffe qui obtiennent une réponse ou un stade de maladie stable dans le cadre du traitement initial (aussi appelé traitement d induction) peuvent subir une greffe immédiatement ou peuvent décider de continuer leur traitement initial et de retarder la greffe jusqu à la rechute. DE TRAITEMENT INITIAL EN TANT QUE PATIENT NON ÉLIGIBLE POUR UNE GREFFE? Jusqu à tout récemment, le traitement initial le plus courant chez les personnes non candidates pour la greffe était la combinaison de melphalan (chimiothérapie) et de prednisone (corticostéroïde), appelée MP. Maintenant, Velcade (bortézomib), Thalomid (thalidomide) et Revlimid (lénalidomide) sont combinés au traitement MP en traitement de première intention, car leur capacité à produire de meilleurs taux de réponse que ceux obtenus avec la combinaison MP standard a été démontrée. Il a aussi été démontré que les combinaisons Velcade plus MP et Thalomid plus MP offrent un meilleur taux de survie par rapport à la combinaison MP. Velcade est approuvé par la FDA américaine pour les patients avec un myélome non traité antérieurement. Cette approbation est fondée sur les données d un essai de phase III appelé VISTA, qui comprenait 682 patients. Il a été démontré que la combinaison de Velcade et de MP (Velcade-MP ou VMP) était significativement plus efficace que la combinaison MP chez les personnes non éligibles pour une greffe, et ce pour plusieurs raisons : n Le taux de réponse gobale était significativement plus élevé parmi les patients recevant la combinaison Velcade- MP par rapport à la combinaison MP (71 % contre 35 %). n Trente pour cent des patients recevant la que le traitement initial avec des agents Les options de traitement qui suivent sont combinaison Velcade-MP ont obtenu une plus nouveaux puisse à lui seul devenir la souvent choisies en fonction des traitements réponse complète (un taux similaire à celui nouvelle norme de soins. Entre temps, les déjà administrés et de leurs résultats. Les obtenu avec une greffe autologue), par personnes atteintes de myélome doivent patients peuvent aussi recevoir des soins rapport à 4 pour cent des patients recevant discuter en détail avec leur médecin des d appoint, selon les besoins, pour traiter les la combinaison MP. bénéfices et des risques de toutes les complications de la maladie et du traitement. options de traitement. La participation à un essai clinique est une n La survie était aussi améliorée chez les option disponible à presque tous les stades de patients recevant la combinaison Velcade- Toutes les personnes éligibles pour la maladie. MP. une greffe sont encouragées à faire un prélèvement de cellules souches pour que Notez que l ordre des options de traitement celles-ci soient disponibles au cas où la greffe est souhaitée ultérieurement. citées ici n implique pas leur degré d efficacité. 16 Myélome multiple : Présentation du traitement Myélome multiple : Présentation du traitement 17
INFORMATIONS CLÉ Ces constatations ont poussé les directives du affecter le nombre de patients ayant un bon NCCN à recommander vivement la combinaison résultat. L augmentation potentielle des effets Velcade (BORTÉZOMIB) Velcade-MP comme option de traitement. Le désavantage de la combinaison est cependant un risque augmenté de neuropathie périphérique et d effets secondaires digestifs. secondaires, inévitable lors de l ajout d autres médicaments, doit cependant être prise en compte. QU EST-CE QUE VELCADE? Velcade est un inhibiteur du protéasome approuvé dans le traitement du myélome aux États-Unis. COMMENT VELCADE EST-IL ADMINISTRÉ? Velcade est administré par voie intraveineuse (injection dans une veine). Lorsqu il est utilisé avec la combinaison MP en traitement de première intention, Velcade est habituellement administré pendant 9 à 12 mois. Velcade est habituellement administré deux fois par semaine pendant deux semaines, suivi de 10 jours d arrêt. Deux études ont cependant montré un risque inférieur de neuropathie grave sans perte d efficacité quand Velcade est administré une fois par semaine. Beaucoup de médecins utilisent donc ce schéma posologique. Lorsqu il est utilisé en traitement de seconde intention et au-delà, Velcade est administré à des jours spécifiques d un cycle de 21 jours (jours 1, 4, 8 et 11). Un maximum de 8 cycles peut être administré. Comme pour le traitement de première intention, beaucoup de médecins utilisent l administration une fois par semaine QUELS SONT LES EFFETS SECONDAIRES POSSIBLES DE VELCADE? Les effets secondaires les plus couramment rapportés pour Velcade plus la combinaison MP sont les suivants : n Numération sanguine basse (thrombocytopénie, neutropénie, anémie) n Troubles digestifs (nausée, diarrhée, constipation, vomissements, perte d appétit) n Neuropathie périphérique ou douleurs nerveuses n Perte de force physique/faiblesse n Toux n Insomnie n Accumulation de fluide Les effets secondaires graves les plus couramment rapportés pour Velcade plus la combinaison MP sont les suivants : n Numération faible des plaquettes et globules sanguins n Neuropathie périphérique ou douleurs nerveuses n Fatigue ou perte de force physique/faiblesse n Pneumonie n Diarrhée n Faibles taux de potassium Certains chercheurs tentent de résoudre ce problème en réduisant la dose de Velcade. Deux études récentes ont montré que l administration de Velcade une seule fois par semaine au cours des quatre premiers cycles de traitement peut réduire de façon significative le taux de neuropathie périphérique. Pour tenter d améliorer encore plus les résultats obtenus avec Velcade-MP, les chercheurs ont ajouté Thalidomid pour créer un régime associant quatre médicaments. Cette combinaison, appelée VMPT, a significativement amélioré la durée pendant laquelle les patients étaient sans aggravation de la maladie (une période appelée survie sans progression) et le taux de réponse globale par rapport à Velcade- MP. Plus particulièrement, les taux de réponse complète étaient significativement plus élevés avec VMPT qu avec Velcade-MP (38 % contre 24 %). Comme pour d autres études portant sur les combinaisons à base de Velcade, le dosage de Velcade a été changé à une fois par semaine à mi-chemin de l étude, réduisant de façon significative le nombre de patients ayant une neuropathie périphérique sans Revlimid-dex à faible dose La combinaison de Revlimid et d une faible dose de dexaméthasone (dex, un corticostéroïde) offre moins d effets secondaires tout en améliorant la survie par rapport à Revlimid plus dexaméthasone à haute dose (une dose traditionnellement utilisée pour le traitement du myélome). Les résultats d une importante étude de phase III ont montré que le taux de survie à un an était meilleur pour Revlimid-dex à faible dose (96 %) par rapport à Revlimid-dex à forte dose (87 %). La combinaison avec une faible dose de dex offrait aussi un taux d effets secondaires réduit (35 %) par rapport à la combinaison avec une forte dose (52 %). La combinaison Revlimiddex à faible dose est désormais une option de traitement recommandée pour les patients avec un myélome non traité qui ne sont pas éligibles pour la greffe ; elle est utilisée de plus en plus dans ce contexte car elle est bien tolérée et démontre un taux de survie de trois ans dans la population âgée, comparable à la combinaison Velcade-MP. afin de réduire le risque de neuropathie. La dose/le schéma de Velcade peuvent être modifiés davantage si un patient présente des effets secondaires graves. 18 Myélome multiple : Présentation du traitement Myélome multiple : Présentation du traitement 19
La neutropénie, les infections et la TVP sont les effets secondaires les plus courants associés à la combinaison Revlimid-dex. Pour prévenir n Un taux de réponse de 77 % pour MP- Revlimid par rapport à 49 % pour la combinaison MP seule En raison des résultats de toutes ces études, la combinaison MP plus un agent plus nouveau est désormais la norme de soins pour les Velcade-dex L efficacité de Velcade en combinaison avec la dexaméthasone comme traitement d induction la TVP, des médicaments comme l aspirine ou myélomes non traités antérieurement. a été démontrée dans le cadre de deux des anticoagulants sont recommandés pour les n Un taux de réponse complète de 18 % importants essais de phase III. Les taux de personnes recevant Revlimid-dex. MP-Thalomid MP-Thalomid (MPT) est une autre combinaison parfois utilisée pour traiter le myélome. Les données d études de phase III ont montré que la combinaison MP-Thalidomid produit des taux de réponse et de survie améliorés par rapport à la combinaison MP seule. Les effets secondaires étaient cependant plus fréquents après le traitement par MP-Thalidomid, comprenant notamment une numération des globules blancs basse (neutropénie), la TVP, des effets neurologiques et des infections. Des anticoagulants sont recommandés pour les patients qui reçoivent ce régime thérapeutique en raison du risque accru de TVP. MP-Revlimid La combinaison de MP et de Revlimid a aussi montré de bons taux de réponse par rapport à la combinaison MP seule chez les patients qui ne sont pas éligibles pour la greffe. Les résultats préliminaires d un essai de phase III regroupant 459 patients et comparant MP- pour MP-Revlimid par rapport à 5 % pour la combinaison MP seule Des études supplémentaires sont nécessaires pour déterminer l effet de MP-Revlimid sur la survie sans progression et la survie globale. Le temps jusqu à progression était plus long pour les patients traités par MP-Revlimid avec un traitement d entretien par Revlimid par rapport à la combinaison MP seule Cependant, sans traitement d entretien par Revlimid, le temps jusqu à progression était similaire à celui obtenu avec la combinaison MP seule. (Voir page 28 pour plus d informations sur le traitement d entretien.) Les résultats obtenus avec MP- Revlimid ont également été comparés aux résultats du traitement par greffe dans le cadre d une étude ultérieure. Le taux de très bonne réponse partielle (TBRP) ou mieux, ainsi que les taux de survie sans progression et de survie globale à un an, étaient similaires pour les deux traitements. Le suivi est cependant trop bref pour en tirer des conclusions définitives. Un essai comparant MP-Revlimid à MP-Thalidomid est actuellement en cours. QUELLES SONT LES OPTIONS DE TRAITEMENT INITIAL EN TANT QUE PATIENT ÉLIGIBLE POUR UNE GREFFE? Certains agents chimiothérapeutiques, comme le melphalan à haute dose, peuvent affecter la capacité à recueillir des cellules souches pour une greffe autologue. Pour cette raison, les candidats pour la chimiothérapie à haute dose et la greffe autologue reçoivent habituellement d autres agents comme traitement initial (d induction). La dexaméthasone, jadis couramment utilisée pour le traitement d induction, est désormais utilisée plus fréquemment, surtout à des doses plus faibles, en combinaison avec des agents plus nouveaux. Régimes à base de Velcade Plusieurs régimes thérapeutiques à base de Velcade démontrés produisent de bons résultats en traitement d induction avant la chimiothérapie à haute dose et la greffe. réponse avec Velcade-dex étaient supérieurs à ceux obtenus avec un régime plus ancien appelé VAD. Essentiellement, l efficacité de Velcade-dex a été démontrée chez les patients avec des facteurs de mauvais pronostic comme chez les patients sans ces facteurs. En raison de ces conclusions, Velcade-dex constitue désormais la norme de soins en traitement d induction et une option de traitement recommandée dans les directives du NCCN. Velcade-Thal-dex Velcade a été ajouté à la combinaison Thal-dex, un traitement qui a produit de bons résultats. Par exemple, dans une importante étude de phase III (480 patients), Velcade-Thal-dex a produit des réponses significativement meilleures avant et après la greffe (Tableau 7). La survie sans progression après la greffe était aussi meilleure. Cette combinaison est également recommandée par le NCCN. Revlimid à la combinaison MP seule indiquent : 20 Myélome multiple : Présentation du traitement Myélome multiple : Présentation du traitement 21
Puisque Velcade et Thalomid augmentent tous prometteurs. Les données d une petite étude Les effets secondaires du traitement RVD aussi que plus de patients traités avec deux le risque de neuropathie périphérique, précoce ont montré que cette combinaison étaient gérables, mais de nombreux patients cette combinaison ont obtenu une réponse l Intergroupe francophone du myélome (IFM) a produit l un des taux de réponse les plus ont développé une neuropathie périphérique. complète ou mieux après la greffe par a réduit la dose de Velcade. Les taux de élevés chez les patients avec un myélome Dans la plupart des cas, la neuropathie était rapport aux patients ayant subi des greffes réponse étaient encore meilleurs pour cette nouvellement diagnostiqué. légère et dans tous les cas elle était réversible. autologues en tandem ou unitaires mais combinaison (appelée v-thal-dex) que pour Une importante étude de phase III nationale est non traités avec cette combinaison. la combinaison Velcade-dex seule dans le n 100 % des 66 patients ont obtenu une en cours pour évaluer l efficacité et la sécurité cadre d une étude regroupant 205 patients (Tableau 7). Velcade-Revlimid-dex réponse à ce traitement, et 57 % une réponse complète n 95 % des patients étaient en vie deux ans du traitement RVD par rapport à Revlimid-dex chez les patients éligibles pour la chimiothérapie à haute dose et la greffe. n Les données d une étude regroupant 86 patients avec un myélome non traité antérieurement ont montré qu un traitement d induction par Velcade-Doxil-dex produisait La combinaison Velcade plus Revlimid et dex (RVD) a également produit des résultats après la fin du traitement Un certain nombre d autres combinaisons à base de Velcade sont en cours d évaluation un taux de réponse complète chez 21 pour cent des patients, ce taux augmentant à 59 dans des études précoces. pour cent après la greffe. TABLEAU 7. RÉSULTATS POUR VELCADE-THAL-DEX AVEC DES DOSES DE VELCADE CONVENTIONNELLES ET RÉDUITES Étude de phase III Étude IFM 2007-02 (480 patients) (205 patients) Résultat velcade-thal-dex Thal-dex v-thal-dex Velcade-dex Avant la greffe Réponse complète 19 % 5 % 14 % 12 % Réponse complète/complète non confirmée 26 % 9 % 31 % 22 % Très bonne réponse partielle ou mieux 61 % 28 % 50 % 36 % Après la greffe Réponse complète 40 % 31 % NR NR Réponse complète/complète non confirmée 52 % 41 % 60 % 47 % Très bonne réponse partielle ou mieux 79 % 64 % 54 % 66 % Velcade-Doxil La combinaison de Velcade et de Doxil (injection liposomale de doxorubicine HCl), approuvée par la FDA américaine dans le traitement du myélome récidivant et réfractaire, est maintenant en cours d évaluation en tant que traitement d induction, avec de bons résultats. n Les données d un essai clinique de phase II regroupant 40 patients avec un myélome non traité antérieurement ont montré que 43 % des patients traités par Velcade, Doxil et dex ont obtenu une réponse complète ou complète non confirmée, et que 93 % ont obtenu une réponse partielle ou mieux. Les données de cette étude montrent Combinaisons de quatre médicaments Deux autres combinaisons produisant de bons résultats dans les études précoces associent quatre médicaments : Velcade plus Revlimid, Doxil et dex, et Velcade plus cyclophosphamide, Revlimid et dex. L enjeu pour les régimes associant quatre médicaments est le potentiel d effets secondaires accrus, et des recherches poussées sont nécessaires pour déterminer l équilibre entre efficacité et tolérance. La neuropathie reste un effet secondaire notable de Velcade mais, dans la plupart des cas, cet état s améliore ou disparaît après l arrêt du traitement. D autres effets secondaires sont des numérations sanguines basses, des troubles digestifs et des affections cutanées. Survie sans progression à 2 ans 82 % 73 % NR NR Survie sans progression à 30 mois 76 % 58 % NR NR NR = non rapporté. 22 Myélome multiple : Présentation du traitement Myélome multiple : Présentation du traitement 23
Revlimid-dex Revlimid-dex est une autre option recommandée pour le traitement d induction. Une dose de dex plus faible pouvant rendre ce traitement plus tolérable, surtout pour les patients âgés de plus de 65 ans, les chercheurs ont tenté de déterminer si la dose de dex pouvait être réduite sans affecter le résultat. Un essai de phase III regroupant 445 patients éligibles pour la greffe a montré que Revlimid plus dex à haute dose permettait d obtenir de meilleurs taux de réponse, mais ces taux de réponse ne produisaient pas une meilleure survie globale. D ailleurs, la survie globale à un an et à deux ans était meilleure pour Revlimid plus dex à faible dose (96 % contre 87 % pour la survie à un an, et 87 % contre 75 % pour la survie à deux ans). La supériorité de Revlimid-dex par rapport à Thal-dex a aussi été démontrée dans une analyse regroupant 411 patients sous traitement à la Mayo Clinic. Cette étude a démontré que Revdex permettait d obtenir de meilleurs taux de réponse, temps jusqu à progression tumorale et survie globale (Tableau 8). Un essai randomisé est nécessaire pour confirmer ces résultats. La neutropénie, les infections et la TVP sont les effets secondaires les plus courants associés à la combinaison Revlimid-dex. Pour prévenir la TVP, des médicaments comme l aspirine ou des anticoagulants sont recommandés pour les personnes recevant Revlimid-dex. INFORMATIONS CLÉ Revlimid (LÉNALIDOMIDE) QU EST-CE QUE REVLIMID? Les effets secondaires graves les plus Revlimid appartient à une classe de médicaments couramment rapportés pour Revlimid-dex sont appelée immunomodulateurs. Sa composition les suivants : chimique est semblable à celle de Thalomid, mais n Numération sanguine basse (neutropénie, il est plus puissant et a des effets secondaires thrombocytopénie, anémie) différents. Revlimid est approuvé pour l utilisation en n Glycémie élevée combinaison avec la dexaméthasone (dex) pour traiter n TVP les personnes atteintes de myélome ayant reçu au n Fatigue moins un traitement antérieur. n Pneumonie COMMENT REVLIMID EST-IL Des études ont démontré que des événements de la coagulation sanguine, comme une TVP et ADMINISTRÉ? une embolie pulmonaire, se produisent plus Revlimid est conditionné en capsules disponibles en fréquemment après traitement par Revlimiddex que par placebo-dex, alors l administration plusieurs dosages. La dose initiale recommandée pour Revlimid est de 25 mg par jour pendant 21 d aspirine ou d un anticoagulant est jours consécutifs, tous les 28 jours. Cette posologie recommandée chez les personnes recevant est continuée ou peut être modifiée sur la base des cette combinaison. résultats cliniques et biologiques. TABLEAU 8. COMPARAISON DE REVLIMID-DEX ET DE THAL-DEX COMME TRAITEMENTS D INDUCTION DANS UNE ANALYSE REGROUPANT 411 PATIENTS SOUS TRAITEMENT À LA MAYO CLINIC Résultat Revlimid-dex Thal-dex Très bonne réponse partielle ou mieux 34 % 12 % Réponse partielle ou mieux 80 % 61 % Temps jusqu à progression tumorale 27 mois 17 mois QUELS SONT LES EFFETS SECONDAIRES POSSIBLES DE REVLIMID? Les effets secondaires les plus couramment rapportés pour Revlimid-dex sont les suivants :: n Troubles digestifs (constipation, diarrhée, nausée) n Fatigue, perte de force physique/faiblesse n Insomnie n Crampes musculaires n Numération sanguine basse (neutropénie, anémie) n Fièvre, maux de tête, vertiges n Accumulation de fluide n Essoufflement n Tremblements Revlimid pouvant affecter la capacité à obtenir des cellules souches pour la greffe, il est recommandé d effectuer le prélèvement des cellules souches avant l administration prolongée de Revlimid. Revlimid peut provoquer des malformations congénitales et ne doit pas être administré aux femmes enceintes. Il est uniquement disponible dans le cadre d un programme contrôlé spécial, appelé RevAssist. 24 Myélome multiple : Présentation du traitement Myélome multiple : Présentation du traitement 25
LE CHOIX DU TRAITEMENT Figure 2. Greffe de cellules souches QU EST-CE QUE LA Ce processus de stimulation de la croissance INITIAL DANS LE MYÉLOME Comme nous venons de voir, de nombreux nouveaux régimes thérapeutiques sont disponibles pour les patients, qu ils soient ou non candidats pour une greffe de cellules souches. La majorité de ces nouveaux régimes n ont pas encore fait l objet d études 1. Prélèvement Dans le cadre d une greffe de cellules souches, des cellules souches hématopoïétiques (CSH) sont prélevées chez le patient atteint de myélome après l administration de facteurs de croissance avec ou sans chimiothérapie, ou chez un donneur. CHIMIOTHÉRAPIE À HAUTE DOSE ET LA GREFFE DE CELLULES SOUCHES? La chimiothérapie à haute dose (généralement le melphalan) associée à la greffe de cellules souches constitue une stratégie thérapeutique qui, pour beaucoup de patients, offre des des cellules souches s appelle la mobilisation. Récemment, un nouveau médicament appelé Mozobil (injection de plerixafor, Genzyme) a été approuvé par la FDA américaine pour être utilisé en combinaison avec les facteurs de croissance pour améliorer davantage la mobilisation des cellules souches. comparatives permettant de faire des recommandations nettes quant au meilleur traitement pour un patient donné. Le choix chances de rémission durable de la maladie. La chimiothérapie à haute dose, bien que plus efficace pour tuer les cellules myélomateuses Les greffes de cellules souches sont classées selon la source des cellules souches : du régime dépend de plusieurs facteurs, notamment des caractéristiques de base Cellules souches que la chimiothérapie conventionnelle, détruit également les cellules productrices de sang n La greffe de cellules autologues, ou du myélome en question ainsi que de la saines dans la moelle osseuse. La greffe autogreffe, implique la collecte de cellules disponibilité des médicaments, la commodité du traitement, le risque anticipé d effets secondaires et la familiarité du médecin traitant avec le régime proposé. D une manière générale, tous les régimes cités plus haut représentent d excellentes avancées dans le traitement du myélome et il convient d expliquer aux patients que si un régime 2. Chimiothérapie à haute dose Les cellules sont traitées en laboratoire, congelées et stockées en vue de leur utilisation ultérieure. Le patient reçoit la chimiothérapie à haute dose. de cellules souches remplace ces cellules essentielles (Figure 2). Les cellules souches sont habituellement trouvées dans la moelle osseuse et le sang périphérique (le sang des artères ou des veines). souches chez le patient atteint de myélome après l administration de trois ou quatre cycles de traitement initial pour réduire la quantité de cellules myélomateuses. L autogreffe est le type de greffe le plus courant dans le traitement du myélome. n La greffe allogénique, ou allogreffe, particulier n agit plus, un autre régime peut être administré. Beaucoup de choix sont aujourd hui disponibles et les traitements ne cessent d être améliorés. 3. Perfusion Les cellules souches sont ensuite décongelées et réintroduites chez le patient par perfusion. Aujourd hui, quasiment toutes les greffes pour le traitement du myélome sont obtenues dans le sang périphérique ; les cellules greffées sont appelées cellules souches hématopoïétiques (CSH). implique la collecte de cellules souches chez un donneur (généralement un membre de famille), qui sont ensuite réintroduites par perfusion chez le patient atteint de myélome après le traitement à haute dose. Aujourd hui, ce type de greffe est rare en Cellules souches Des facteurs de croissance sont souvent administrés pour stimuler la production de cellules souches afin de pouvoir obtenir une quantité suffisante. raison du risque élevé de complications, bien qu il offre des effets bénéfiques. Une mini allogreffe (non myéloablative) est une forme modifiée de greffe allogénique qui cherche à préserver les effets bénéfiques de la greffe tout en rendant le Les cellules souches greffées commencent à processus plus sûr. produire de nouveaux globules sanguins. 26 Myélome multiple : Présentation du traitement Myélome multiple : Présentation du traitement 27
Le tableau ci-dessous donne une synthèse des informations concernant ces greffes ainsi que d autres techniques actuellement à l étude dans des essais cliniques. Les effets possibles de la chimiothérapie à haute dose et de la greffe comprennent : nausées, vomissements, diarrhée, mucosite (inflammation de la muqueuse des voies digestives), fatigue et lésions des organes, en particulier le cœur, les poumons, le foie et les reins. De plus, la chimiothérapie à haute dose s attaquant aux cellules saines qui combattent la maladie ainsi qu aux cellules cancéreuses, les greffes de cellules souches sont associées à un plus grand risque d infection. FAUT-IL SUIVRE UN TRAITEMENT D ENTRETIEN? Les chercheurs déterminent encore actuellement quelle est la meilleure approche thérapeutique après la fin du traitement de première intention seul ou après le traitement de première intention et la greffe. Le myélome n étant pas curable, il récidive même chez les personnes ayant obtenu une réponse TABLEAU 9. TYPES DE GREFFE RÉALISÉS DANS LE TRAITEMENT DU MYÉLOME Type Autologue Autologue en tandem Description Type de greffe le plus courant dans le traitement du myélome Deux greffes autologues généralement réalisées dans un intervalle de 6 mois Habituellement, une deuxième greffe est bénéfique uniquement si une réponse complète ou une très bonne réponse partielle n est pas obtenue après la première greffe Effets secondaires augmentés par rapport à une greffe unique Moins fréquemment réalisée aujourd hui, en raison de l utilisation accrue de nouveaux agents en traitement d induction qui produisent des taux de réponse améliorés complète après le traitement. L objectif global d un traitement d entretien est de maintenir la réponse aussi longtemps que possible, améliorant ainsi la survie. Les résultats d études montrent maintenant qu un traitement d entretien peut contribuer à maintenir le myélome en rémission après la greffe. Deux essais importants, l un aux États- Unis (568 patients) et l autre en France (614 patients), ont démontré que Revlimid offre un bénéfice significatif en traitement d entretien. n Dans l étude américaine, le pourcentage de patients présentant une progression de la maladie (ou décédés) après un an était inférieur dans le groupe de patients ayant reçu le traitement d entretien que dans le groupe ayant reçu un placebo (14 % contre 28 %). n Dans l essai français, le pourcentage de patients vivant sans progression de la maladie à trois ans après la greffe était presque deux fois supérieur pour les patients sous Revlimid que pour les patients sous placebo (68 % contre 35 %). Dans les deux études, il était courant de voir des numérations sanguines basses avec le traitement d entretien par Revlimid, et les patients sous Revlimid présentaient des effets secondaires plus graves que les patients sous placebo. Il est trop tôt pour déterminer si le traitement d entretien améliore la survie globale, mais les résultats ont poussé les investigateurs à inclure le traitement d entretien dans plusieurs études récentes portant sur le traitement de première intention. Il est aussi probable que les résultats poussent plus de médecins à discuter avec leurs patients des bénéfices et des risques d un traitement d entretien. Les chercheurs évaluent actuellement d autres régimes pour le traitement d entretien, notamment Thalomid (seul ou en combinaison avec la dex ou la prednisone) ou Velcade (seul ou avec Thalomid). Les résultats de certaines de ces études suggèrent que le traitement d entretien peut améliorer les résultats pour les patients ayant reçu une greffe comme pour ceux n en ayant pas reçu. Allogénique Rarement réalisée en raison du risque élevé de complications, notamment du risque d infection et de maladie du greffon contre l hôte (MGCH) Mini allogreffe (non myéloablative) Technique ayant pour l essentiel remplacé les greffes allogéniques Utilise une chimiothérapie à dose modérément élevée qui ne détruit pas complètement la moelle osseuse Peut être réalisée seule ou après une greffe autologue Réalisée de préférence dans le cadre d un essai clinique jusqu à ce que des résultats à long terme soient disponibles 28 Myélome multiple : Présentation du traitement Myélome multiple : Présentation du traitement 29
QUELLES SONT LES OPTIONS EN TRAITEMENT DE SECONDE INTENTION? Si le myélome ne répond pas au traitement initial (de première intention) ou en cas de rechute dans les six mois après la fin du traitement initial, le myélome est considéré réfractaire ou résistant au traitement. Il est donc peu probable que la maladie réponde au même traitement, et une autre option thérapeutique peut être utilisée en traitement de seconde intention. En cas de rechute plus de six mois après la fin du traitement initial, ce traitement peut être répété ou un autre régime thérapeutique couramment utilisé comme traitement initial peut être administré. Il existe beaucoup de traitements disponibles en cas de rechute/maladie réfractaire et de nombreux nouveaux agents sont en cours d étude. Les options thérapeutiques en cas de rechute ou de maladie réfractaire comprennent : n Divers agents approuvés, notamment Revlimid-dex, Velcade (avec ou sans dex), Velcade-Doxil, Thal-dex et des agents chimiothérapeutiques conventionnels comme le melphalan et le cyclophosphamide n Divers régimes publiés comprenant plusieurs médicaments en combinaison, basés sur de nouveaux traitements avec ou sans stéroïdes et/ou chimiothérapie, comme Velcade- Revlimid-dex Revlimid-dex L approbation par la FDA américaine de Revlimid en combinaison avec la dex pour la rechute de myélome ou le myélome réfractaire était fondée sur les résultats de deux essais de phase III dans lesquels Revlimid-dex était comparé à une combinaison placebo-dex chez un total de 705 patients atteints de myélome ayant reçu au moins un traitement antérieur. Revlimid a significativement amélioré la durée pendant laquelle les patients étaient sans aggravation de la maladie et retardé le temps jusqu à progression chez les patients présentant une rechute de myélome ou un myélome réfractaire (Tableau 10). Le taux de réponse globale sous Revlimid-dex était supérieur à 60 pour cent, plus de deux fois celui obtenu sous placebo-dex. Les effets secondaires les plus courants avec Revlimid-dex, par rapport au placebodex, comprenaient : constipation, crampes musculaires, diarrhée, neutropénie et anémie. Les effets secondaires graves étaient principalement d ordre hématologique et les patients sous Revlimid-dex avaient un risque accru d événements thrombotiques (TVP et embolie pulmonaire) par rapport aux patients sous placebo-dex. Le risque de TVP était également augmenté chez les patients sous Revlimid-dex recevant aussi de l érythropoïétine. Velcade Velcade est une option de traitement pour le myélome approuvée par la FDA américaine. Les résultats d un essai de phase III chez des patients présentant une rechute de myélome ou un myélome réfractaire ont montré un temps jusqu à progression significativement plus long, un taux de réponse plus élevé et une survie améliorée avec Velcade par rapport à la dexaméthasone à haute dose. Par ailleurs, les patients avec des facteurs de mauvais pronostic ont également bénéficié de Velcade. Les patients sous Velcade ont subi davantage de troubles digestifs, de neuropathies, de numérations sanguines basses et de diminutions réversibles provisoires de la numération plaquettaire. Bien que Velcade puisse être utilisé seul pour traiter une rechute ou une maladie réfractaire, il est plus couramment utilisé en combinaison avec la dex et d autres agents. TABLEAU 10. ESSAIS DE PHASE III SUR REVLIMID : ANALYSE CUMULÉE DU SUIVI Critère d évaluation Revlimid-dex (N=353) Placebo-dex (N=351) Médiane du temps jusqu à progression (TTP) Taux de réponse globale (TRG) Réponse complète (RC) Médiane de survie sans progression (SSP) Survie globale (SG) à un an 11,1 mois 61 % 15 % 10,9 mois 82 % Velcade-Doxil Doxil est approuvé en combinaison avec Velcade pour traiter les patients précédemment traités avec un autre agent que Velcade. L approbation était fondée sur les résultats intérimaires d un essai de phase III montrant que l ajout de Doxil au régime standard de Velcade réduisait le risque de progression de la maladie et prolongeait la durée de la réponse chez les patients présentant une rechute ou une maladie réfractaire par rapport à Velcade seul. La combinaison produisait aussi une survie plus longue. Les profils d effets secondaires dans l étude correspondaient aux effets secondaires observés habituellement avec les agents individuels. Les effets secondaires graves les plus couramment observés avec cette combinaison étaient des numérations basses pour les plaquettes et les globules blancs. 4,6 mois 22 % 2 % 4,6 mois 75 % n Greffe de cellules souches (si possible) n Participation à un essai clinique 30 Myélome multiple : Présentation du traitement Myélome multiple : Présentation du traitement 31
INFORMATIONS CLÉ Doxil (INJECTION LIPOSOMALE DE DOXORUBICINE HCL) QU EST-CE QUE DOXIL? Doxil est un agent chimiothérapeutique composé de doxorubicine enrobée de liposomes, un type de bulle graisseuse qui libère lentement le médicament et peut ainsi réduire sa toxicité. Doxil est approuvé en combinaison avec Velcade pour traiter les patients atteints de myélome précédemment traités avec un autre agent que Velcade. COMMENT DOXIL EST-IL ADMINISTRÉ? Doxil est administré par voie intraveineuse. Lorsqu il est administré en combinaison avec Velcade, la dose recommandée de Doxil est de 30 mg/m 2 administrés sur une période d une heure, toutes les trois semaines (au 4 e jour). Le traitement par Velcade-Doxil peut continuer pendant un maximum de huit cycles. La dose d un des médicaments ou des deux peut être réduite en cas d effets secondaires. QUELS SONT LES EFFETS SECONDAIRES POSSIBLES DE DOXIL? Les effets secondaires les plus couramment rapportés pour Velcade-Doxil sont les suivants : n Troubles digestifs (nausées, diarrhée, vomissements, constipation) n Numérations sanguines basses (neutropénie, thrombocytopénie, anémie) n Neuropathie périphérique n Fatigue, perte de force physique/faiblesse n Fièvre n Lésions buccales n Érythème Les effets secondaires graves les plus couramment rapportés pour Velcade-Doxil sont les suivants : n Numérations sanguines basses (neutropénie, thrombocytopénie, anémie) n Fatigue, perte de force physique/faiblesse n Diarrhée n Neuropathie périphérique n Syndrome mains-pieds (SMP) Autres régimes à base de Velcades Velcade est toujours en cours d évaluation dans des essais cliniques en combinaison avec d autres médicaments comme Thalomid, la dexaméthasone, Revlimid et Doxil ; des médicaments de chimiothérapie conventionnelle comme le melphalan, le cyclophosphamide et la doxorubicine ; et des traitements émergents pour la rechute/maladie réfractaire. Par exemple, la combinaison Velcade-Revlimid-dex a été démontrée comme étant très efficace dans le cadre d un essai de phase II. 84 pour cent des patients ont répondu au traitement et 26 pour cent ont obtenu une réponse complète non confirmée ou une réponse complète. Options pour la chimiothérapie en traitement de seconde intention Divers agents et combinaisons chimiothérapeutiques sont aussi utilisés dans le traitement des rechutes/de la maladie réfractaire. Différents traitements combinés, dont plusieurs comprennent des agents plus nouveaux et innovants, sont actuellement à l étude dans des essais cliniques pour cette même application. QUELS SONT LES TRAITEMENTS D APPOINT UTILISÉS POUR LE MYÉLOME? Les traitements d appoint visent les symptômes et les complications de la maladie et sont utilisés conjointement à d autres traitements, selon les besoins. Parmi les traitements d appoint couramment utilisés dans le myélome, on citera : n Bisphosphonates et autres médicaments pour traiter l atteinte osseuse n Facteurs de croissance n Antibiotiques n Immunoglobuline intraveineuse n Interventions orthopédiques n Plasmaphérèse n Mesures pour maîtriser la douleur 32 Myélome multiple : Présentation du traitement Myélome multiple : Présentation du traitement 33
Bisphosphonates et autres La fonction rénale pouvant être affectée par Un autre médicament prometteur dans le médicaments pour traiter l atteinte osseuse L objectif des bisphosphonates est d empêcher une aggravation de l atteinte osseuse due au myélome, de soulager les douleurs osseuses et de réduire le risque de fractures. Dans cette classe, deux médicaments le pamidronate (Aredia ) et l acide zolédronique (Zometa, Novartis) sont approuvés pour le traitement des complications osseuses chez les patients atteints de myélome ainsi que des métastases osseuses et de l hypercalcémie dues à la malignité. Zometa et le pamidronate ont une efficacité identique dans la réduction des complications squelettiques de l atteinte osseuse dans le myélome. Zometa est cependant plus pratique en raison de sa durée de perfusion plus brève. Un autre avantage de Zometa et que ce médicament a potentiellement un certain effet anti-myélomateux. Lors d un important essai de phase III mené au Royaume-Uni, Zometa a significativement amélioré la survie globale par rapport à un autre bisphosphonate non disponible aux États-Unis (50 mois contre 44,5 mois). L effet bénéfique de Zometa sur la survie globale ne pouvait pas être justifié uniquement par les effets osseux, ce qui suggère que le médicament a potentiellement d autres effets anti-myélomateux favorables. les bisphosphonates, il est recommandé que les patients ayant une atteinte rénale légère à modérée reçoivent des doses réduites de Zometa au début du traitement. Le pamidronate est recommandé pour les patients ayant une atteinte rénale grave. Certaines études indiquent que l usage à long terme des bisphosphonates peut être associé à des lésions osseuses (ou ostéonécrose) de la mâchoire, et que ce risque peut être accru avec Zometa. Il est recommandé que les personnes atteintes de myélome qui suivent un traitement par bisphosphonates prennent les mesures nécessaires pour observer une bonne hygiène buccale (voir ci-contre). L interruption ou l arrêt de bisphosphonates peuvent être envisagés en présence d une ostéonécrose grave. Une directive de pratique clinique récente suggère que les patients dont la maladie a répondu au traitement, ou dont la maladie est stable, peuvent envisager l arrêt des bisphosphonates après une période de deux ans. Par ailleurs, les essais cliniques évaluent actuellement le dosage moins fréquent des bisphosphonates. traitement de l atteinte osseuse est Prolia (denosumab, Amgen). Prolia, qui n est pas un bisphosphonate, est un nouvel agent actuellement approuvé par la FDA américaine pour le traitement de l ostéoporose chez les femmes en post-ménopause. Ce médicament a été comparé à Zometa dans un essai de phase III regroupant 1 756 patients atteints de myélome. Le délai d apparition d un événement squelettique ou le temps jusqu au traitement radiothérapeutique pour cause d atteinte osseuse était plus long pour les patients traités par Prolia que pour ceux traités par Zometa (19 mois contre 14 mois). De plus, Prolia avait un taux plus bas d événements squelettiques (31 % contre 36 %). Le taux d effets secondaires était similaire dans les deux groupes de traitement. Facteurs de croissance Différents facteurs de croissance sont utilisés dans le traitement du myélome. Par exemple, certains patients qui présentent une anémie modérée à grave liée au traitement (hémoglobine<10 g/dl) peuvent prendre de l érythropoïétine (comme Procrit [époétine alfa, Ortho Biotech]) ou un produit associé comme Aranesp (darbépoétine alfa, Amgen ) pour stimuler la production des globules rouges dans la moelle osseuse. L utilisation de ces agents avec certains traitements pour le myélome, comme Thalomid ou Revlimid, peut COMMENT PEUT-ON MAINTENIR UNE BONNE HYGIÈNE BUCCALE LORS DU TRAITEMENT PAR BISPHOSPHONATES? n Effectuez les soins dentaires importants nécessaires avant de démarrer le traitement par bisphosphonates n Observez une bonne hygiène bucco-dentaire n Prévoyez régulièrement des visites chez le dentiste n Informez le dentiste du traitement par bisphosphonates n Prenez en charge les problèmes dentaires de manière conservatrice (stratégie moins invasive) n Informez régulièrement le médecin des problèmes dentaires ou du besoin de soins dentaires être déconseillée en raison d un risque accru de formation de caillots sanguins. 34 Myélome multiple : Présentation du traitement Myélome multiple : Présentation du traitement 35
Les patients qui ont un nombre réduit de globules blancs (en raison de la maladie, de la chimiothérapie ou de traitements comme Revlimid-dex) et ceux qui récupèrent plus lentement après la chimiothérapie à haute dose avec greffe de cellules souches peuvent prendre des facteurs de croissance appelés facteurs de stimulation de colonie (Colony-Stimulating Factors, CSF). Les CSF stimulent la production des globules blancs qui combattent l infection. Des exemples de CSF incluent Neupogen (filgrastim, Amgen ), Neulasta (pegfilgrastim, Amgen ) et Leukine (sargramostim, Berlex ). Préserver le nombre de globules blancs et prévenir l infection peut aider les patients atteints de myélome à mieux observer leurs doses et leur planning de chimiothérapie, et à bénéficier ainsi au maximum de leur traitement. Après une chimiothérapie à haute dose avec greffe de cellules souches, les CSF contribuent à augmenter le nombre de globules blancs, à réduire l infection et le besoin de prendre des antibiotiques ainsi qu à réduire le séjour hospitalier. Un autre facteur de croissance approuvé dans le traitement du myélome est Kepivance (palifermin, Amgen). Le palifermin est indiqué pour réduire l incidence et la durée des mucosites buccales graves chez les patients atteints de cancers hématologiques qui subissent une chimiothérapie à haute dose suivie d une greffe de cellules souches. La mucosite buccale, qui se produit quand les cellules muqueuses dans la bouche et la gorge sont endommagées par la chimiothérapie et/ ou la radiothérapie, est un état douloureux susceptible d interférer avec l ingestion des aliments et des liquides, et qui peut entraîner une infection. Interventions orthopédiques Des interventions orthopédiques peuvent être nécessaires pour maîtriser la douleur ou préserver la fonction ou la mobilité. Elles peuvent comprendre de la physiothérapie, la pose d attelles pour éviter ou traiter une fracture des os, ou des interventions chirurgicales pour réparer des fractures par compression du rachis. Deux interventions mini invasives la vertébroplastie et la cyphoplastie par ballonnets sont utilisées pour renforcer les vertèbres. La vertébroplastie consiste à injecter une substance de type ciment pour renforcer une vertèbre. La cyphoplastie par ballonnets consiste à introduire des ballonnets gonflables pour rétablir la hauteur d une vertèbre compressée, puis à effectuer une injection de ciment osseux pour maintenir la hauteur rétablie (Figure 3). En stabilisant les vertèbres affectées, ces interventions soulagent la douleur et améliorent la fonction et la qualité de vie des personnes atteintes de myélome. Figure 3. Cyphoplastie par ballonnets 1. Au cours d une cyphoplastie par ballonnets, deux ballonnets sont introduits dans l os compressé par un petit tube (un seul ballonnet est illustré ici). L incision mesure environ 1 cm de long. 2. Les ballonnets sont gonflés pour élever la vertèbre affaissée et la remettre dans sa position normale. 3. Les ballonnets sont dégonflés et retirés. La cavité est comblée avec du ciment osseux pour soutenir l os environnant et empêcher un affaissement poussé. 4. Le ciment osseux forme un support interne qui maintient en place la vertèbre. 36 Myélome multiple : Présentation du traitement Myélome multiple : Présentation du traitement 37