LA MEDECINE NUCLEAIRE

_ Biophysique et Imagerie Médicale LA MEDECINE NUCLEAIRE La médecine nucléaire est une discipline médicale, à visée diagnostique (scintigraphie, radio-immunologie) ou thérapeutique (radiothérapie métabolique). La détection externe du rayonnement ou X, suite à l administration d'un isotope radioactif permet une imagerie morphologique (répartition de l activité) et fonctionnelle (étude du métabolisme) des différents organes. Le squelette, le cœur, les poumons, la thyroïde, les reins, le cerveau..., pratiquement tous les organes sont quotidiennement explorés. De nombreux radio-isotopes sont des émetteurs gamma. Le rayonnement gamma est un rayonnement électromagnétique issu du noyau d'un atome devenu instable suite à une transformation radioactive. Les gamma - caméras sont des dispositifs adaptés à la détection externe de ce type de rayonnement. Le spectre des rayonnements électromagnétiques usuels est rappelé ci-dessous. λ( Α) = 12400 E ( ev ) Les rayons gamma émis par désexcitation des noyaux radioactifs ne représentent qu'une petite région du spectre en énergie, approximativement de 10 kev à 10 MeV. Les énergies utilisées en imagerie scintigraphique sont habituellement de 80 à 300 kev. 10-6 A 10-3 A 1 A 100 nm 100 µm 100 mm rayons X rayons 100-400 nm : ultraviolet 400-800 nm : visible infrarouge Initialement appliqué à la recherche, l'emploi des isotopes radioactifs a modifié la vision du monde vivant. La biologie, jusqu alors essentiellement descriptive, a bénéficié d'une approche fonctionnelle et physiologique. Rapidement, les techniques de recherche ont été appliquées au domaine clinique. Voici quelques dates de travaux significatifs : Claude BERNARD (1860) : Par l'exemple célèbre de l'étude de la fonction glycogénique du foie (Introduction à la méthode expérimentale), la biochimie permettait une analyse des constituants de la matière vivante. Cet abord conduisait à une «photographie», à un état instantané de la composition moléculaire d'un organe. 104

_ Biophysique et Imagerie Médicale Henri BECQUEREL (1896) : Découverte de la radioactivité de l'uranium, d où l'unité légale de radioactivité 1 Bq = 1 désintégration par seconde. Pierre et Marie CURIE (1898) : Découverte du Polonium et du Radium, d'où l unité pratique de radioactivité, correspondant à l'activité d'un gramme de radium en équilibre avec ses descendants. 1 Ci = 3,7 10 10 désintégrations par seconde = 3,7 10 10 Bq. α, β,. Ernest RUTHERFORD (1910) : Découverte de la structure planétaire de l'atome, ainsi que de la nature des rayonnements Frederick SODDY (1914) : Introduction de la notion d'isotopes, éléments qui ont les mêmes propriétés chimiques, mais qui ne sont pas forcément radioactifs. Georges de HEVESY (1923) : Notion d'indicateur, de traceur biologique, à la base de la médecine nucléaire. Irène et Frédéric JOLIOT - CURIE (1934) : Découverte de la radioactivité artificielle. Dès cette époque, pratiquement tous les composants de la matière vivante ont pu être synthétisés à partir d'isotopes radioactifs. Les premiers services de médecine nucléaire furent créés en France vers 1950. La spécialité de Médecine Nucléaire dans la région Nord-Pas - de - Calais : En 1984, il existait deux services de médecine nucléaire. En 1997, il y en a douze, sept dans le Nord, cinq dans le Pas-de-Calais. Depuis 1990, la médecine nucléaire est une spécialité médicale reconnue par un DES. Les spécialistes de médecine nucléaire ont l autorisation d'utiliser des isotopes radioactifs, en sources non scellées, à des fins diagnostiques ou thérapeutiques. Une autre spécialité, la radiothérapie, emploie aussi des sources radioactives, mais il s'agit de sources scellées, c est à dire non fractionnables (Cobalt, radium, iridium,...). I LES DOMAINES D'ACTIVITÉ DE LA MÉDECINE NUCLÉAIRE Il existe trois grands domaines en médecine nucléaire : la médecine nucléaire in - vitro la médecine nucléaire in - vivo la thérapeutique ou radiothérapie métabolique. 105

_ Biophysique et Imagerie Médicale I - 1 ) In - vitro : la radio - immunologie Les isotopes radioactifs ne sont pas administrés au malade. La radio - immunologie permet le dosage d'une substance S dans un milieu biologique, forcément complexe. Un réactif spécifique (anticorps), est dirigé vers la substance, selon la réaction réversible : R + S R S En marquant le réactif R ou la substance S, (R *, S * ), on peut mesurer la concentration de nombreux composants biologiques à partir de courbes d étalonnage. hormones stéroïdiennes hormones thyroïdiennes : TSH, FT 3, FT 4,... hormones pancréatiques : insuline, glucagon,... hormones hypophysaires : GH, prolactine,... médicaments : digoxine,... L'isotope radioactif actuellement le plus souvent utilisé en radio-immunologie est l'iode 125 : l 125 I de période d'environ 2 mois se désintègre par capture électronique et émet un rayonnement X d'énergie proche de 30 kev. Cette technique de laboratoire, mise au point en 1960 par YALOW et BERSON (Prix Nobel, 1977), reste actuellement une des principales techniques de référence pour les dosages biologiques nécessitant une grande précision et une spécificité importante. I - 2 ) In-vivo : la scintigraphie Après administration au malade, les isotopes radioactifs sont utilisés pour des examens dynamiques : métabolisme du fer, étude de la masse sanguine, mesure du débit sanguin... Mais surtout, la détection externe du rayonnement conduit à l'étude de la répartition spatiale et temporelle de la molécule et donc à une image. L'image sera à la fois morphologique décrivant la forme de la structure étudiée, mais aussi fonctionnelle, évaluant le métabolisme et la capacité fonctionnelle de l'organe. I - 3 ) Thérapeutique : la radiothérapie métabolique La radiothérapie métabolique est actuellement basée sur l'effet thérapeutique du rayonnement ß - émis par l'isotope 131 de l'iode : (ß - : E moy. = 200 kev). Ces électrons, caractérisés par un parcours moyen d'environ un millimètre au sein des tissus mous de l'organisme, créent des lésions cellulaires localisées à l'organe irradié, secondairement létales, à faible débit de dose. 106

_ Biophysique et Imagerie Médicale L'existence d'une émission secondaire (365 kev), autorise de surcroît la détection externe, et donc l'étude morphologique des lésions éventuelles, qui sont alors traduites par un foyer d'hyperfixation. Principales indications de l iode 131 en pathologie thyroïdienne : - Maladie de Basedow et autres hyperthyroïdies 5 à 20 mci sont administrés. L activité est calculée en fonction de la masse du parenchyme thyroïdien fonctionnel, du taux de fixation maximal et de la période effective du radioélément. - Nodule chaud autonome et extinctif (adénome de Plummer) Activité standard de 20 ou de 25 mci. - Cancers thyroïdiens différenciés Détection des résidus post - chirurgicaux ou des métastases par une activité de 5 mci. Traitement des résidus ou des métastases par des activités de 100 ou de 150 mci. Il existe d'autres modalités de traitement radio - isotopique, citons la 131 I-MIBG pour le traitement des phéochromocytomes malins, des tumeurs carcinoïdes ou des neuroblastomes, ainsi que le Strontium radioactif pour le traitement des métastases osseuses douloureuses des cancers prostatiques. De nombreuses autres applications sont utilisées en routine, ou sont en développement. II DE LA RADIOACTIVITÉ À L'IMAGE II - 1 ) Les isotopes radioactifs Lorsque l on réalise une étude systématique de tous les noyaux, présents dans la nature ou fabriqués par la technique, et que l on représente selon le diagramme (N, Z) leur répartition, les noyaux stables sont situés dans une zone proche de la bissectrice principale. N 126 I III N = Z Il existe environ 300 noyaux stables, situés à l'intérieur de la zone, appelée vallée de stabilité, grisée sur le schéma. II Les noyaux des zones I, II, III sont instables, c est à dire radioactifs. 83 Z 107

_ Biophysique et Imagerie Médicale II - 2 ) Les processus de désintégration Dans la zone I, les noyaux sont trop riches en neutrons, ils subiront une désintégration ß - (bêta moins). Z Z + 1 1 0 n 1 1 p + 0 1 e + 0 0 ν Dans la zone II, les noyaux sont trop riches en protons, ils subiront une désintégration ß + ou bien une capture électronique (CE). Z Z 1 1 1 p 1 0 n + 0 + 1 e + 0 0 ν c' est l' émission β +, ou alors : 1 1 p + 0 1 e 1 0 n + 0 0 ν c' est la capture électronique. Dans la zone III, les noyaux sont trop lourds car trop riches en protons et en neutrons. Ils se désintègrent par processus alpha ou par fission pour les noyaux d'uranium, de Thorium ou de Plutonium. Z Z 2 A A Z X 4 Z 2 Y + c' est le processus alpha. 2 4 α Les isotopes émetteurs alpha ou fissibles ne sont pas utilisés en médecine nucléaire, en raison de leur radio-toxicité élevée après ingestion ou inhalation. Ils sont par contre peu dangereux hors de l'organisme du fait de leur longue période. Par exemple, l uranium 238, de demi-vie 4,5 10 9 ans ne «subit» que 500 désintégrations par jour et par gramme. II - 3 ) Emission gamma et conversion interne Après transformation, surtout pour les désintégrations ß et CE, les noyaux ne sont plus dans un état stable, ils possèdent une énergie excédentaire : E *. Cette énergie sera émise vers le milieu extérieur par deux mécanismes en compétition : l émission gamma et la conversion interne : - par conversion interne, l énergie nucléaire excédentaire E * est transférée à un électron de l'atome. L électron est émis avec une très grande énergie cinétique. L atome est alors ionisé, puis apparaissent des phénomènes de réarrangement, donc une production de rayonnements X de fluorescence ou d électrons Auger. 108

_ Biophysique et Imagerie Médicale - par émission gamma, c est à dire par production d un photon ou d une cascade de photons successifs. Dans le premier cas, l énergie du rayonnement électromagnétique E est égale à E*. En pratique, il est nécessaire de simplifier le schéma de désintégration comme le montre l exemple suivant des rayonnements émis par l iode 131 (émetteur bêta et gamma). Les énergies β sont les énergies moyennes. On admet pour simplifier que l iode 131 radioactif se transforme en Xénon 131 stable en émettant un électron d énergie moyenne de 190 kev et un photon gamma de 360 kev. β 1 69,4 kev 2,1 % β 2 96,6 kev 7,2 % β 3 191,6 kev 89,9 % β 4 812,0 kev 0,7 % 1 80,2 kev 2,6 % 2 164,0 kev 0,6 % 3 284,3 kev 6,2 % 4 364,5 kev 81,6 % 5 637,0 kev 7,1 % 6 722,9 kev 1,8 % (cf. schéma simplifié) 131 I 53 (radioactif) β 1 131 I 53 (radioactif) β 2 β 3 β 4 5 6 β - 2 1 3 4 131 Xe 54 (stable) 131 Xe 54 schéma simplifié (stable) La plupart du temps, la durée de l'état excité est très brève, d'environ 10-12 seconde. Si cette durée est nettement plus longue, par exemple de l'ordre de la seconde ou de la minute, on parle alors d'état métastable. Un exemple très important en médecine nucléaire est celui du Technétium 99m, (m pour métastable) : 99 99 42 Mo m 43 Tc + β + ν e 99 Mo : période de 67 h 99 m 43 Tc 99 43 Tc + 99m Tc : période de 6 h 109

_ Biophysique et Imagerie Médicale Ensuite, le technétium se désintègre par émission ß -, avec une période de 2.10 5 ans, pour aboutir au Ruthénium, élément stable. Les services de médecine nucléaire sont fournis en générateurs de technétium, qui sont en réalité des sources de molybdène, non soluble dans l eau. Après désintégration du molybdène, on peut récupérer le technétium 99m, soluble dans l eau, sous forme d une solution employée pour marquer des molécules. II - 4 ) Traceurs et marqueurs La détection externe du rayonnement gamma a permis le développement de l'imagerie isotopique, tant en recherche qu'en pratique médicale. Le traceur est un atome, une molécule, ou une structure plus complexe comme un élément figuré du sang, spécifique de l'organe, et même spécifique d une fonction métabolique de l'organe. Le marqueur, en médecine nucléaire, est un isotope émetteur de rayonnements électromagnétiques, permettant la détection externe de la répartition spatiale du traceur. On admet que le traceur marqué possède le même comportement que le traceur non marqué, appelé traceur froid. La différence de masse entre les isotopes, les phénomènes de radiolyse sont, en première approximation, considérés comme négligeables. Outre le technétium 99m, les principaux isotopes utilisés comme marqueur in - vivo sont le gallium 67, l'indium 111, l'iode 123, l'iode 131, le xénon 133, le thallium 201 et le krypton 81m.. La période radioactive, appelée période physique du marqueur doit être adaptée au métabolisme exploré par le traceur. Dans la formule fondamentale de la décroissance radioactive : N = N 0 e λ t, la constante radioactive λ représente la probabilité qu'a un noyau de disparaître par unité de temps. Ln 2 Par exemple, pour l iode 131, λ = 8,02. 24. 60 6. 10 5. mn 1 c est à dire qu un noyau a environ six chances sur dix - mille de disparaître chaque minute. Le traceur peut aussi disparaître par le métabolisme propre de l organe. La probabilité est appelée constante biologique, notion à laquelle est reliée la période biologique. Pour reprendre l exemple précédent, un sujet normothyroïdien qui a une période biologique normale de 12 jours, éliminera la moitié de son iode stable ou radioactif en 12 jours. La probabilité d élimination d un atome, par désintégration ou par phénomène biologique est de 10 sur dix - mille par mn. λ eff. = λ phys. + λ biol. d' où l' on déduit : 1 T eff. = 1 T phys. + T eff. = T phys.. T biol. T phys. + T biol. 1 T biol. ou encore : 110

_ Biophysique et Imagerie Médicale La période effective correspond à la disparition effective de la radioactivité par l un des deux phénomènes, physique ou biologique. Il faut donc adapter les périodes physique et biologique, par exemple, le métabolisme hormonal thyroïdien dont la période biologique est de l ordre de la semaine, nécessitera l emploi de l iode 131 (période physique de huit jours), alors que l étude de la captation des iodures de période biologique de l ordre de l heure pourra être explorée par l iode 123 dont la période physique est de 13,3 heures. II - 5 ) Détection du rayonnement Les appareils de détection du rayonnement utilisés en médecine nucléaire ont pour principe de base le détecteur à scintillation, composé schématiquement d'un scintillateur, (I Na, iodure de sodium dopé au thallium), couplé par un guide optique à un photomultiplicateur. cathode dynodes anode I Na Signal 150 V 300 V 450 V 600 V 750 V H T 0 V 1000 V n.hν n'. e n''. e Le rayon gamma interagit avec le cristal d'iodure de sodium activé au thallium et crée un ensemble de photons de fluorescence (n.hν). Lesquels, par effet photoélectrique, produisent des électrons ( n'.e - ), ensuite multipliés par une série de dynodes (n''.e - ). Ceci conduit à une impulsion électrique (le signal), proportionnelle à l'énergie déposée dans le cristal par le rayonnement gamma capté. Le détecteur à scintillation autorise le comptage, c'est à dire la mesure de la radioactivité présente dans un organe, mais aussi la mesure de l'énergie déposée par le rayonnement dans le cristal. La notion de spectrométrie gamma est essentielle pour le réglage des 111

_ Biophysique et Imagerie Médicale détecteurs de radioactivité et permet de plus l'identification des radioéléments par la reconnaissance du pic d absorption totale. II - 6 ) Application de la spectrométrie gamma Les photons émis, pour fixer les idées par des noyaux de technétium 99m d'énergie 140 kev, subiront dans la matière (ici le cristal d'iodure de sodium) essentiellement deux types d'interactions : par effet Compton et par effet photoélectrique. Remarque : il ne peut y avoir création de paires électron - positon, puisque l'énergie photonique est habituellement inférieure à 1,02 MeV en imagerie médicale. Le comptage du nombre de désintégrations en fonction de l'énergie déposée dans le cristal d'ina conduit expérimentalement à la répartition suivante. dn de - 10% +10% Les spectres théoriques de l effet Compton et de l effet photoélectrique sont superposés en gras. effet compton absorbtion totale 140 kev E dn de Tc 140 kev Ga 93 kev Ga 184 kev Ga 300 kev 100 200 300 E(keV) 112

_ Biophysique et Imagerie Médicale réside : A tout appareil de médecine nucléaire est couplé un spectromètre gamma, dont l'intérêt - à diminuer le bruit de fond, donc à augmenter le rapport signal sur bruit, - à identifier les isotopes par leurs énergies caractéristiques, - à favoriser les études utilisant plusieurs isotopes simultanément, - à diminuer l influence indésirable de l effet Compton, responsable d un flou de diffusion, comme en radiologie conventionnelle (cf. p.45). Un réglage correct de la fenêtre spectrométrique sépare les photons issus du Technétium (140 kev ± 10 % ), des photons issus du Gallium ( 93 kev ± 10% ). III FORMATION DES IMAGES L'image de médecine nucléaire appelée scintigraphie est obtenue par détection externe. La scintigraphie représente la répartition spatiale d'un radioélément après administration d'un traceur marqué à un organisme vivant. Le compteur à scintillation rend possible le comptage de la radioactivité présente dans un organe, pour une énergie photonique prédéterminée par spectrométrie gamma. Différents moyens techniques permettent d'évoluer de la notion de simple comptage à celle d'image. Le scintigraphe conventionnel, initiateur de l'imagerie nucléaire, est encore employé dans quelques cas particuliers. L appareil de base est actuellement la gamma-caméra, présentée sous plusieurs formes technologiques : simple ou double tête, tournante, à lit mobile, à tête mobile, dédiée à un examen particulier, etc...). III - 1 ) Le scintigraphe conventionnel Il s'agit d'un détecteur à scintillation précédé d'un collimateur, c'est à dire d'une pièce de plomb, éliminant les rayonnements parasites, dont une partie importante du rayonnement diffusé par effet Compton. La sonde se déplace devant l'organe exploré en un mouvement de balayage. Cette technologie est parfois encore utilisée pour l exploration d organes de faibles dimensions (thyroïde), cependant elle tend à disparaître. 113

_ Biophysique et Imagerie Médicale faibles dimensions (thyroïde), cependant elle tend à disparaître. Un couplage électromécanique, complété par un système d'intégration des impulsions forme l'image point par point. signal photomultiplicateurs cathode guide de lumière cristal d' INa collimateur sténopéique organe étudié couplage électromécanique enregistreur III - 2 ) La gamma-caméra La caméra à scintillation, ou gamma-caméra est un détecteur fixe qui visualise toute la zone étudiée par l'intermédiaire d'un mono - cristal d'iodure de sodium (40 cm de diamètre pour les caméras dites grand champ). Les détecteurs actuels sont dérivés de la caméra décrite par ANGER dans les années 50. Les premières applications cliniques datent du milieu des années 60. La détection d'un photon gamma produit un ensemble de photons de fluorescence qui stimule plusieurs photomultiplicateurs. L'électronique associée détermine le centre de gravité de l'émission, donc la position géométrique de l'impact. 114

_ Biophysique et Imagerie Médicale Le spectromètre associé permet de ne détecter que les photons dont l'énergie est prédéterminée. Les informations de position X, Y et d'énergie Z sont adressées à différents récepteurs, en particulier à un oscilloscope à persistance permettant la surveillance du déroulement de l'examen. organe marqué détecteur = gamma - caméra récepteur X Y} Z blindage photomultiplicateurs guide de lumière cristal scintillant collimateur schéma de principe d une gamma - caméra de type Anger - le collimateur est un disque de plomb percés de trous limitant le rayonnement diffusé. - le cristal scintillant absorbe le rayon gamma, créant une source secondaire de quelques dizaines de microns de diamètre. - le guide de lumière transfère les photons pour éclairer une surface d environ dix centimètre de diamètre. - plusieurs photomultiplicateurs sont ainsi stimulés par un seul photon, l électronique associée détermine le barycentre de l émission, repérant géométriquement le point d impact du photon initial. IV COMPARAISONS MÉTHODOLOGIQUES 115

_ Biophysique et Imagerie Médicale En radiologie conventionnelle, le récepteur (film radiologique) capte une image latente obtenue par la traversée d'un faisceau homogène de rayons X à travers un organe hétérogène. La technique est morphologique, étudiant de façon prioritaire l'aspect anatomique des organes. En médecine nucléaire, un traceur d'une fonction biologique témoigne du métabolisme de l'organe étudié. Le marquage du traceur conduit par détection externe à une cartographie de la radioactivité présente dans la structure étudiée. Il s'agit d'une technique fonctionnelle étudiant de façon prioritaire l'aspect métabolique des organes et de façon moins précise leur forme. Φ 0 Φ t film radiologique détecteur = récepteur radiologie : image par transmission détecteur : sonde à scintillation r éc epteur : f ilm osc illos cope polar oïd or dina te ur médecine nucléaire : image par émission V IMAGES NUMÉRIQUES EN MÉDECINE NUCLÉAIRE Les images de médecine nucléaire, formées point par point, conduisent naturellement à la notion d'image numérisée. Grâce au collimateur, le cristal ne reçoit que des photons directs, les photons diffusés étant absorbés par le plomb. On arrive directement à une matrice 128 x 128 ou 512 x 512. En raison du nombre important de photons absorbés, seule une faible fraction des photons émis participe à la formation de l image, le rendement de détection est de l ordre de 10-4. V - 1 ) Conversion analogique - numérique La fraction des photons émis par l organe exploré, ayant traversé le collimateur participe à la formation de l image analogique (infinité d'informations). Un convertisseur analogiquenumérique réduit l image à une matrice de valeurs numériques (nombre fini d'informations). Cette matrice (2 n x 2 n ) de pixels est exploitable par informatique. 116

_ Biophysique et Imagerie Médicale i A / N j L'image numérique réduite à une série de 2 n x 2 n valeurs numériques est stockée dans la mémoire d'un ordinateur. Pour fixer les idées, une matrice 64 x 64 correspond à 4096 valeurs. Ces valeurs correspondent aux nombres de photons gamma détectés dans chaque pixel et sont notées a ij. Ces nombres sont souvent exprimés en coups par minute (cpm), peut - être en raison de la réminiscence des «chocs» mesurés par les premiers compteurs Geiger - Muller, la minute étant l unité de temps adaptée en pratique. V - 2 ) Acquisition des images numériques En mode pré - temps, le comptage des photons détectés dans chaque pixel s'arrête après un délai défini au préalable. Par exemple la durée d'acquisition sera de deux secondes, de cinq minutes,... en fonction de la dynamique du métabolisme à étudier. En mode pré - coups, c'est la somme de tous les évènements détectés par les éléments de la matrice qui est définie à l avance. pixel 1 n 1 pixel 2 n 2 pixel 3 n 3... pixel 4095 n 4095 pixel 4096 n 4096 Si par exemple l'image requise est de 500 000 coups pour une matrice de 64 x 64, le logiciel somme les 4096 valeurs du nombre de coups n i, comptés dans le pixel i. L acquisition de l image cesse lorsque la somme des coups enregistrée sur l ensemble des pixels de la matrice est égale à 500 000. 4096 n i = 500000. i = 1 V - 3 ) Aspect pratique des images numériques V - 3-1 ) Stockage Une image numérique acquise dans des conditions paramétriques précises (pré - temps, pré - coups) est un ensemble de nombres, ordonné en tableau matriciel, qui sera facilement transférable de la mémoire de l'ordinateur vers un support magnétique (bande magnétique, disque souple ou disquette, disque dur, disque optique...). 117

_ Biophysique et Imagerie Médicale V - 3-2 ) Restitution La matrice de nombres peut être représentée sous une forme plus aisément perceptible, donc interprétable, par codage de gris ou par codage de couleurs (cf. p. 58-59). De l ensemble des nombres a ij, un algorithme extrait les valeurs maximale et minimale, et affecte les valeurs maximale (2 n ) et minimale (1) respectivement au blanc et au noir. max (a i, j ) 100% 2 n blanc min ( a i, j ) 0% 2 0 = 1 noir Les autres valeurs comprises entre le minimum et le maximum sont représentées par un niveau de gris d'autant plus foncé que la valeur est proche du minimum. L'échelle de gris de 64, 128, 256... niveaux restitue les données numériques sous forme d'une image, proche de celle obtenue par les techniques radiologiques de par son aspect, qui représente une cartographie de la radioactivité présente dans l'organe. Le codage couleur est identique dans le principe mais les niveaux de gris sont remplacés par des couleurs "chaudes" pour les régions de l'image très radioactives (hyperfixation), "froides" pour les régions de faible activité (hypofixation). max (a i, j ) = blanc rouge jaune vert bleu violet noir = min (a i, j ) Les images «couleurs», plus spectaculaires que les images «noir et blanc», sont aussi plus délicates à interpréter du fait du renforcement de «contraste». Le contraste perçu peut être abusif créant alors des artefacts responsables de faux diagnostics, par fausses hyper ou hypofixations. Le danger de l interprétation à posteriori des images numériques a déjà été évoqué (cf. p.58). L introduction du codage couleur amplifie les risques de manière importante. V - 3-3 ) Etudes quantifiées Il est possible, par des méthodes interactives (crayon optique) de dessiner sur l'écran d'un moniteur des régions d'intérêt, habituellement appelées ROI (Region Of Interest). Le logiciel estime les nombres de coups mesurés sur les articulations sacro-iliaques droite et gauche (ASID et ASIG) et le rachis lombaire (RL). Le calcul des rapports de fixation ASIG/RL et ASID/RL est aisé et apporte une aide pour le diagnostic et pour le suivi évolutif des lésions inflammatoires articulaires (sacro - iliite). C est un exemple de quantification. scintigraphie osseuse de la région sacroiliaque et dessin des trois ROI ASIG RL ASID 118

_ Biophysique et Imagerie Médicale V - 3-4 ) Etudes dynamiques Chaque image numérique est un ensemble de valeurs a ij correspondant aux nombres de coups comptés dans un ensemble de pixels repéré par (i, j), représenté sous forme matricielle par {( i, j, a ij )}. Du fait de la décroissance radioactive du marqueur et de la décroissance biologique par l élimination due au métabolisme, l image n est pas constante au cours du temps et devient une fonction, parfois complexe, du temps. Il est possible de suivre cette évolution temporelle en programmant l'acquisition des images par enregistrement d une série séquentielle de n images, paramétrées par un intervalle de temps déterminé en raison de la dynamique du métabolisme étudié. Pour fixer les idées, on peut réclamer à l ordinateur 120 images de 1 s (durée : 2 mn) pour une étude vasculaire rénale, suivies de 40 images de 30 secondes (durée 20 mn), pour l étude de la captation glomérulaire, et cela sur le même organe : le rein repéré par une unique région d intérêt. La durée totale de l acquisition est de 22 minutes. Le traitement informatique ultérieur, définition des ROI et comptage de l'activité sur l'ensemble des pixels validés pour les n images enregistrées, permet de suivre au cours du temps, l'évolution de l'activité de la structure correspondant aux pixels choisis. On accède ainsi à une étude dynamique du fonctionnement de l'organe étudié, c'est à dire à une étude incorporant l évolution au cours du temps. L'ensemble des données s exprime alors sous la forme matricielle insérant le paramètre temporel t k qui indice la suite d images : {( i, j, a ij ), t k }. - i et j sont les coordonnées géométriques du pixel, - a ij est la mesure en coups par minute, microcuries,becquerels, (ou toutes autres unités dérivées) d activité. - t k repère la k ième image de l acquisition. Il sera ensuite aisé de tracer les courbes d'évolution de l'activité au cours du temps en représentant sur un graphique les valeurs numériques mesurées (aij) de chaque ROI, en fonction du temps. Bien entendu, une mise à l échelle est effectuée. 119

_ Biophysique et Imagerie Médicale cpm rein gche rein droit vessie 0 t en mn 5 10 15 20 V - 3-5 ) Amélioration de l image choix d'une région d'intérêt rectangulaire sur le rein droit et courbe d'évolution de l'activité pendant 20 mn (courbe normale). Il existe de nombreux algorithmes permettant d'améliorer l'image, ou l aspect des courbes, c'est-à-dire de reconstituer de façon optimale l'information initiale. Un exemple simple consiste en la soustraction du bruit de fond, dû aux rayonnements diffusés, aux rayonnements telluriques ou cosmiques. Ces informations parasites ne contribuent pas à l information recherchée et sont à éliminer. le ROI, ici appelé BdF, permet d'extraire une valeur moyennée sur l ensemble des pixels, égale à m0. m0 témoigne de l'activité du bruit de fond, information n'appartenant pas à l'activité réelle de l'organe. la correction s'effectue par la soustraction de m0 à chaque pixel de l'organe telle que : organe BdF (a ij ) corrigé = (a ij ) initial - m0 De nombreuses techniques numériques (algorithmes) ont été mises au point, en particulier pour les opérations de lissage et de filtrage des données. Les filtres de Werner et de Kalmann sont d utilisation courante. En réalité, il ne s agit que de programmes informatiques chargés de modifier les données de base (données ou images brutes), pour créer une image mieux adaptée au diagnostic, appelée «image traitée». 120

_ Biophysique et Imagerie Médicale Il est aussi de pratique courante d'utiliser les données de base des images numériques pour aboutir à des résultats de calcul de flux, de débit, de clairance, etc. L aspect physiologique de l imagerie nucléaire est parfaitement illustrée par les concepts d étude dynamique et de traitement des données brutes. V - 3-6 ) Reconstruction tomographique La rotation de la gamma - caméra autour du patient permet d acquérir une série d'images, soit une série de projections (cf. p.69). Des méthodes comparables à celles décrites pour la scanographie réalisent une reconstruction tomographique. Les algorithmes sont basés sur la rétro - projection filtrée par transformée de FOURRIER, très comparables, sinon identiques, à ceux de la tomodensitométrie. Cette technique appelée tomographie d'émission, par opposition à la tomographie d'absorption de la scanographie, est actuellement la technique de base utilisée en cardiologie nucléaire (tomoscintigraphie cardiaque). On peut obtenir des coupes frontales, sagittales ou transverses du myocarde après injection d un traceur du tissu musculaire, et ainsi évaluer localement la perfusion myocardique. V - 3-7 ) Soustraction informatique L'utilisation simultanée de plusieurs isotopes permet, en employant la soustraction informatique d'images numériques, pixel par pixel, de visualiser des organes impossibles ou difficiles à différencier en raison de leur superposition anatomique. L étude des glandes parathyroïdes par la scintigraphie couplée après injection intra - veineuse de thallium (2 mci) et de technétium (1 mci) est un exemple démonstratif. (1) : fixation du 99m Tc par le tissu thyroïdien. (2) : fixation du 201 Tl par les tissus thyroïdien et parathyroïdien. (1) (2) (3) : résultat après mise à l échelle des activités et soustraction informatique (adénome parathyroïdien) (3) 121

_ Biophysique et Imagerie Médicale Ces exemples de traitement numérique des images ne doivent pas faire oublier qu il s agit d une manipulation de nombres. Ces derniers sont issus d instruments de mesures physiques qui sont eux - mêmes médiats de la réalité. Il faut constamment avoir à l esprit la signification des représentations imagées. Dans le cas présent, le reflet d un métabolisme est représenté par une concentration radioactive, elle - même traduite par un codage arbitraire choisi par le spécialiste en imagerie. Une image techniquement mal traitée ou mal interprétée est source d erreur médicale. VI ASPECT PHYSIOLOGIQUE DE L'IMAGERIE ISOTOPIQUE Quelques exemples d examens couramment effectués dans les services de consultation de médecine nucléaire sont présentés pour illustrer l imagerie scintigraphique. Les traceurs évoluent rapidement, cependant n'importe quel examen peut servir de modèle pour la compréhension de la méthode scintigraphique, dont on rapelle le caractère fonctionnel. VI - 1 ) Transit d'une substance Une molécule non métabolisée visualise le passage d'une substance dans une structure. VI - 1-1) Angiographie isotopique Les hématies sont facilement marquées au technétium, par injection intraveineuse d hématies autologues, on explore le transit vasculaire: veine > cœur droit > poumon > cœur gauche > artères > organe. On peut de la sorte étudier le fonctionnement cardiaque (méthode du premier passage), la vascularisation rénale, la vascularisation osseuse, etc. VI - 1-2) Transit oesophagien, vidange gastrique Des aliments servent de traceur et sont marqués par le technétium 99m (phase glucidique) ou par l'indium 111 (phase lipidique) : c est le repas isotopique. On peut de cette façon étudier les troubles de la vidange gastrique ou ceux de la jonction gastro - œsophagienne (reflux œsophagien). VI - 1-3) Cisternographie isotopique Le transit et la résorption du LCR sont visualisés par un traceur du liquide céphalorachidien injecté par ponction lombaire ou sous - occipitale. Il s'agit en général du DTPA marqué à l'indium 111. 122

_ Biophysique et Imagerie Médicale Les applications usuelles sont le diagnostic des hydrocéphalies à pression constante, ou la recherche de brèches méningées post - traumatiques. VI - 2 ) Elimination d'un traceur Le traceur marqué permet d'obtenir des images dynamiques (cf. p. 116), et d'étudier l'élimination de substances par l organisme. VI - 2-1) Scintigraphie des glandes salivaires Le 99m Tc injecté par voie intraveineuse est capté par les cellules de l'épithélium bordant des canaux salivaires intralobulaires, puis entraîné par le flux salivaire et éliminé par les canaux de Sténon et de Warton. Cet examen est indiqué en cas de «syndrome sec», bouche sèche, œil sec, ou syndrome de Gougerot - Sjögren, rencontré dans la polyarthrite rhumatoïde par exemple. Seules les glandes parotide parotides et sousmaxillaires sont accessibles activité à l'examen scintigraphique, bucale roi les glandes sublinguales et salivaires accessoires étant activité bucale de trop petite taille pour activité être visualisées. sous - maxillaire roi sous - maxillaire La dynamique des deux roi dessinés est schématisée ci - contre. 60 t en mn VI - 2-2) Scintigraphie rénale Le DTPA - 99m Tc (diéthyltriaminepentacétique) est un traceur à élimination glomérulaire lorsqu'il est injecté par voie intraveineuse. plasma K rein 1 2 3 Le néphrogramme isotopique ci - contre est la représentation de l'évolution de l'activité en regard d'un des reins étudié. segment 1 : vasculaire 10 mn segment 2 : captation 123

_ Biophysique et Imagerie Médicale segment 3 : élimination. La constante K est la constante d'épuration qui lie les activités plasmatique (mesurée en regard du coeur), et rénale. d A La relation = K. P où A et P sont respectivement les activités rénale et d t plasmatique, permet le calcul des clairances rénales séparées. VI - 2-3) Epuration muco - ciliaire La muqueuse bronchique est directement en contact avec le milieu extérieur. Un des principaux mécanismes de défense pulmonaire est l'élimination du mucus bronchique par les battements des cellules ciliées de l'épithélium. Des particules marquées, en l'occurrence des hématies technétiées, sont déposées sur les parois des grosses bronches après nébulisation par effet Venturi. poumon périphérique grosses bronches Le suivi séquentiel des images permet de quantifier la quantité de radioactivité éliminée, et donc de mesurer in - vivo l'efficacité de l'épuration muco - ciliaire, qui dépend du flux ventilatoire, de la qualité du mucus, ainsi que de l'efficacité des battements ciliaires. L examen dure environ 90 mn. Traitement des courbes à partir des données brutes : - soustraction du bruit de fond - correction de la décroissance physique - soustraction des activités bronchique et pulmonaire - normalisation en fonction des surfaces bronchiques et pulmonaires. Les courbes montrent le résultat d un examen chez un sujet normal. Ces trois types d'examen scintigraphique conduisent naturellement à la notion de clairance : salivaire, rénale ou muco - ciliaire, qui mesure la quantité de substance épurée par unité de temps. 124

_ Biophysique et Imagerie Médicale VI - 3 ) Captation d'une molécule marquée Les atomes ou molécules traceurs n'entrent pas dans le métabolisme, mais sont reconnues par des capteurs cellulaires (protéines membranaires), ce qui permet une étude morphologique et, de façon plus limitée, une étude fonctionnelle de l'organe exploré. VI - 3-1) Scintigraphie thyroïdienne Le technétium 99m est fixé sur la paroi des cellules thyroïdiennes et peut être incorporé dans le milieu intracellulaire par mécanisme actif ou passif. Par manque de peroxydase spécifique, ce qui le différencie de l iode, le technétium n est pas oxydé et ne peut participer à la synthèse hormonale cellulaire. La faible irradiation, la disponibilité et le coût modéré font que ce traceur est le plus utilisé pour l étude morphologique thyroïdienne. VI - 3-2) Scintigraphie hépatique Les colloïdes marqués au technétium sont captés par les cellules de Kupfer du parenchyme hépatique qui appartiennent au système réticulo - endothélial et permettent une étude morphologique du foie. Cet examen est en compétition avec l échographie pour la détection des métastases hépatiques des cancers, surtout digestifs. VI - 3-3) Scintigraphie osseuse Les molécules possédant un ou plusieurs atomes de phosphate sont captés par le tissu osseux. De nombreuses lésions osseuses, tumorales, inflammatoires ou infectieuses se traduisent par une augmentation de métabolisme ostéoblastique et donc par un foyer d'hyperfixation. Toute augmentation du métabolisme osseux se traduit par une hyperfixation, de ce fait, il s agit d un examen extrêmement sensible, mais peu spécifique. Seuls des signes comme le nombre de foyers d hyperfixation, leurs localisations et l évolution au cours du temps permettent d affiner le diagnostic. La scintigraphie osseuse est actuellement irremplaçable pour la recherche des métastases osseuses ou des ostéites. De nombreuses autres applications sont classiques, comme le diagnostic positif des algodystrophies, des ostéochondrites, des souffrances articulaires mécaniques ou inflammatoires, etc. VI - 4 ) Piégeage de particules marquées Les traceurs sont piégés par une structure anatomique précise du fait de leurs caractéristiques physico-chimiques. 125

_ Biophysique et Imagerie Médicale VI - 4-1) Scintigraphie splénique Les hématies «fragilisées» sont reconnues par la rate et détruites par celle-ci (la rate est le cimetière des hématies). Des hématies du sujet sont prélevées, lésées par méthode chimique ou thermique, puis marquées par le technétium et réinjectées au patient. Quelques minutes plus tard, on peut obtenir une image de la rate qui est un organe difficilement exploré par d'autres techniques. L examen est fiable pour les lésions traumatiques (fréquentes), ou dans des cas plus rares d infarctus splénique ou de localisation de rate surnuméraire. VI - 4-2) Scintigraphie de ventilation pulmonaire Le xénon est un gaz de la famille des gaz rares qui est très peu réactif chimiquement (saturation de la couche électronique externe). Par inhalation en circuit fermé, les images explorent le versant ventilatoire du système pulmonaire. On utilise le 133 Xe pour remplir et visualiser les alvéoles sur les images réalisées à l équilibre ventilatoire. Dans le cas d une embolie pulmonaire provoquée par l'obstruction d'une artère pulmonaire, l image est normale en scintigraphie de ventilation mais anormale en scintigraphie de perfusion (existence d'une lacune). VI - 4-3) Scintigraphie de perfusion pulmonaire Les macroagrégats d'albumine humaine marqués au technétium ont souvent un diamètre de 10 à 15 µm. Injectés par voie intraveineuse, ils passent par le système veineux périphérique, le système cave et le coeur droit, puis pénètrent dans la petite circulation où ils sont bloqués dans le réseau capillaire. Les champs vasculaires pulmonaires sont visualisés. Une technique comparable utilise des microsphères, dont le diamètre est un peu plus important, mais aussi moins dispersé, de l ordre de 30 µ. On peut ainsi évaluer la perfusion pulmonaire, fondamentale en cas de suspicion d'embolie pulmonaire. Les études quantifiées de la ventilation et de la perfusion pulmonaire guident l indication chirurgicale des lobectomie ou pneumonectomie en cas de cancer bronchopulmonaire. VI - 5 ) Métabolisme d'un atome L'atome est à la fois traceur et marqueur, il participe directement au métabolisme de l'organe étudié. VI - 5-1) Exploration thyroïdienne 126

_ Biophysique et Imagerie Médicale Les isotopes représentatifs de la fonction thyroïdienne sont les iodes 131 ou 123, puisque les iodes radioactifs ou stable entrent dans le métabolisme thyroïdien de manière identique. Le métabolisme de l'iode peut être suivi pas à pas, de l'ingestion à la production et à la dégradation hormonale. 50 % hyperthyroïdie euthyroïdie hypothyroïdie 6 h 24 h 48 h 72 h 96 h sang circulant thyroïde iode hormonal L'étude morphologique de la thyroïde est possible 3 h après l'administration pour l'iode 123 et 24 h après l'administration pour l'iode 131. VI - 5-2) Scintigraphie myocardique Le thallium 201, analogue du potassium, est un traceur de la viabilité cellulaire. Il est utile en scintigraphie thyroïdienne, mais surtout en scintigraphie du myocarde pour le diagnostic différentiel entre les lésions ischémiques et les nécroses myocardiques. En première approximation, le thallium s accumule dans les cellules de façon proportionnelle au débit coronaire. - en cas d infarctus, les cellules myocardiques ne sont plus fonctionnelles et ne peuvent capter le radiotraceur - en cas d ischémie, l insuffisance coronaire est démontrée lors d une épreuve d effort qui augmente les besoins en oxygène du muscle cardiaque, donc le flux sanguin et le transfert du potassium. VI - 6 ) Traceur spécifique d'une fonction organique Un même organe, au sens anatomique du terme, peut présenter plusieurs fonctions métaboliques sans aucun lien entre elles. C'est le cas des glandes surrénales qui sont composées de deux tissus d'origine différente. La corticosurrénale synthétise le cortisol, les androgènes et l'aldostérone alors que la médullosurrénale synthétise les catécholamines. 127

_ Biophysique et Imagerie Médicale - la corticosurrénale est explorée par un précurseur des hormones stéroïdes, le cholestérol marqué à l 131 I (iodocholestérol). L'image est réalisée une semaine après administration de 1 mci d'iodocholestérol - 131 I. - la médullosurrénale est quant à elle explorée par un précurseur des catécholamines, la méta - iodo - benzyl - guanidine, MIBG marquée à l 131 I. L image est réalisée 24 à 48 h après administration du traceur. Des applications thérapeutiques de cette molécule sont en développement. Cet exemple montre la possibilité d'une véritable dissection fonctionnelle d'un organe. VI - 7 ) Traceur spécifique d'une pathologie Cette fois ci le traceur n'est pas dirigé vers une fonction organique ou métabolique particulière, mais vers une fonction de défense de l'organisme, réactionnelle à une agression externe ou interne. Ces traceurs sont spécifiques d'une particularité cellulaire ou immunologique. Ce domaine de la médecine nucléaire est en pleine évolution. Parmi les traceurs utilisés, on peut citer : - le Gallium 67 qui sous forme de citrate, marque les lésions tumorales, infectieuses ou inflammatoires (indication en cas de fièvre inexpliquée, de suspicion d ostéite, etc.). - les anticorps monoclonaux, en voie d'émergence en médecine nucléaire, qui sont ou seront dirigés vers une lésion spécifique, par exemple un cancer précis. Actuellement seule l étude des cancers colorectaux ou de l'utérus a fourni quelques résultats encourageants - du ciblage des macrophages par des molécules extraites de membranes bactériennes, marquant les macrophages activés et témoignant alors d'une réponse immunitaire cellulaire à une agression tumorale ou inflammatoire. Plus récemment est apparu un traceur quasiment spécifique d une origine embryologique, c est l analogue de la somatostatine (octréotide), qui marque de nombreuses cellules issues de la crête neurale. Ce traceur est utile pour détecter les phéochromocytomes, les neuroblastomes ou les tumeurs carcinoïdes. L évolution des biotechnologies dont seront issus les futurs traceurs conditionnent l évolution de la médecine nucléaire. Il existera autant de nouveaux examens que de radiopharmaceutiques découverts traçant une fonction organique. 128