Le syndrome d apnées du sommeil associé à un

Syndrome d apnées du sommeil chez l obèse : mécanismes et conséquences 1 Sleep apnoea in obese subjects: mechanisms and outcomes I. Poirot* 1 Correspondances en Métabolismes Hormones Diabètes et Nutrition 2010;1-2:16-21. * Praticien hospitalier, clinique de la Charité, CHRU de Lille. Le syndrome d apnées du sommeil associé à un problème d obésité, ou syndrome de Pickwick, répond à la description littéraire qu en a fait Charles Dickens en 1837 : le cocher, imaginé par l auteur, ronfleur, somnolent, érythrosique et en surpoids, lui a donné son nom dans les années 1950. Le syndrome d apnées obstructives du sommeil (SAOS), le plus souvent retrouvé en cas d obésité, est une pathologie chronique, caractérisée par des pauses respiratoires survenant pendant le sommeil, liées au collapsus répété des voies aériennes supérieures (VAS). La fermeture des VAS peut être totale (apnée) ou partielle (hypopnée). Ce problème mécanique, local, implique des hypoxies intermittentes de l ensemble des tissus et la fragmentation du sommeil. Ces dernières décennies, le concept d apnée du sommeil a beaucoup évolué, arguant de la complexité de cette pathologie, concomitant le plus souvent à d autres pathologies comme l obésité, l hypertension artérielle, les dyslipidémies, le diabète de type 2, les pathologies cardiovasculaires, dont l association peut constituer un syndrome métabolique. Cette pathologie du sommeil est particulièrement fréquente. On estime, à partir de différentes études, et par extrapolation dans la population générale, que 2 % des femmes et 4 % des hommes, d âge moyen (30 à 60 ans) et présentant un surpoids ou une obésité, seraient touchés. Les études épidémiologiques sont difficiles en raison de nombreux biais méthodologiques ou définitionnels. Trois études réalisées sur de grands échantillons sont cependant particulièrement intéressantes car elles répondent aux critères les plus admis actuellement (1) : la Wisconsin Cohort Study (2), la Southern Pennsylvania Cohort (3), et une étude européenne, la Victoria-Gasteiz Spain Cohort (4). Plus largement, 17 à 24 % des hommes et 5 à 9 % des femmes répondent aux critères diagnostiques établis par la Task Force de l American Academy of Sleep Medecine (AASM) [1999], critères qui seront exposés ultérieurement. La prévalence d un ronflement associé à une somnolence diurne excessive et comportant une forte probabilité de syndrome d apnées du sommeil (SAS) est estimée à 30 %. L obésité est un facteur de risque essentiel de SAS. La Sleep Heart Health Study montrait que, sur 6 132 sujets, la proportion de personnes obèses augmentait en même temps que la sévérité du SAS et atteignait un taux de personnes obèses proche de 60 % lorsque le SAS était sévère. La prévalence du SAS dans l obésité est moins connue. On estime que 10 % des sujets obèses présenteraient un SAS, voire 40 % des sujets présentant une obésité massive de classe 3 (5). Le SAS augmente également avec l âge : la prévalence d un indice d apnées et d hypopnées (IAH) supérieur à 10 serait multipliée par 2 dans la tranche d âge de 65 à 99 ans, et s associerait à une prévalence accrue de SAS centraux (3). L effet âge a une autre particularité : si les femmes sont peu touchées avant la ménopause cela étant en partie lié à l effet protecteur hormonal, le risque d être affectées augmente ensuite. Si le traitement d un SAS sévère ne fait pas de doute, il est parfois difficile et complexe de déterminer un seuil au-delà duquel survient un retentissement cardio vasculaire ou une somnolence diurne excessive. En effet, de nombreux travaux tendent à montrer qu avec l âge, la prévalence du SAS augmente mais ils démontrent en outre qu il existe deux types de SAS : l un qui apparaît chez le sujet d âge moyen, 152 La Lettre du Pneumologue Vol. XIII - n 4 - juillet-août 2010

Points forts Le syndrome d apnées du sommeil est particulièrement fréquent chez l obèse. Son retentissement est d autant plus grave que le sujet est d âge moyen. Son diagnostic est évoqué par l existence d un ronflement et d une somnolence diurne excessive, et par un score d Epworth élevé. Il est confirmé par diverses explorations, la plus performante étant la polysomnographie. Chez l obèse, il est associé à un syndrome d hypoventilation alvéolaire. Le syndrome d apnées du sommeil a des conséquences métaboliques et inflammatoires, systémiques et locales. Le traitement par pression positive continue améliore le syndrome d apnées du sommeil et ses conséquences. Mots-clés Sommeil Syndrome d apnées du sommeil Risque cardiovasculaire Inflammation Obésité souvent associé à d autres pathologies comme le syndrome métabolique et comportant un risque cardiovasculaire important et l autre, qui survient, au-delà de 65 ans, et dont les conséquences sont moindres (3, 4, 6). Critères diagnostiques du SAS Le diagnostic d apnée du sommeil est posé à partir de faisceaux d arguments cliniques et paracliniques. Cliniquement, ronchopathie, sensations d étouffement, pauses respiratoires, fragmentation du sommeil, sommeil non réparateur, fatigue diurne, somnolence diurne excessive, céphalées matinales, hypersudation nocturne, nycturie, troubles attentionnels, troubles cognitifs et syndromes dépressifs sont classiquement décrits dans le cadre du SAS. On y associe également le surpoids ou l obésité, l hypertension artérielle, souvent difficile à stabiliser. Des anomalies morphologiques ont été rapportées (cou court et épais, obésité viscérale, microrétrognacie, anomalies ORL (hypertrophie amygdalienne, par exemple ). Néanmoins, si la littérature est exhaustive à ce sujet, la grande majorité des adultes souffrant d apnée du sommeil n a aucune anomalie morphologique touchant les VAS et vice versa (7). Différents examens peuvent aider au diagnostic : la saturation en oxygène nocturne (comptabilisant le nombre d épisodes de désaturation de 3 ou 4 % par rapport à la valeur de base de l enregistrement), la polygraphie ventilatoire, en milieu hospitalier ou en ambulatoire (mesurant le débit nasal ou nasobuccal, les mouvements thoraco-abdominaux, l oxymétrie, la position et le ronflement). Néanmoins, ces examens restent des examens de dépistage. L examen de référence est la polysomnographie à domicile ou en milieu hospitalier, analysant les événements respiratoires, mais aussi la qualité du sommeil. Selon les critères actuels, lors d un enregistrement de la respiration pendant le sommeil, la somme des événements respiratoires, apnées ou hypopnées, durant plus de 10 secondes, rapportés par heure de sommeil, constitue un indice appelé l IAH. Le SAS est caractérisé par un IAH supérieur ou égal à 5 événements par heure de sommeil, associé à un sommeil non récupérateur et/ou à une somnolence diurne excessive. Plus l IAH est élevé, plus le SAS est sévère : entre 5 et 15, le SAS est modeste, entre 15 et 30, le SAS est modéré mais au-delà de 30, le SAS est sévère. Il existe différents types d événements respiratoires : ils peuvent être obstructifs (présence d efforts respiratoires liés à la lutte contre un obstacle en amont, au niveau des VAS), centraux (disparition de tout effort ventilatoire) ou mixtes. Dans le cadre d événements respiratoires obstructifs, la ronchopathie est la forme la plus modérée et le SAS, la forme la plus sévère. Un syndrome obstructif particulier a été décrit par Guilleminault et al. en 1993 (8) : le syndrome de hautes résistances des voies aériennes supérieures, défini par un IAH inférieur ou égal à 5, une somnolence diurne excessive, une augmentation de la dépression inspiratoire mesurée par la pression intra-œsophagienne et un indice de microéveils de plus de 10 par heure (réactions d éveil de moins de 15 secondes, secondaires aux efforts respiratoires). Quel que soit le type de trouble respiratoire obstructif, il est, le plus souvent, associé à un problème d obésité ou de surpoids, et repose sur les mêmes aspects physiopathologiques. Dans le cadre de l obésité, le syndrome d hypoventilation alvéolaire peut compliquer un SAS. Ce syndrome est défini par un indice de masse corporelle supérieur à 30 (kg/m 2 ), associé à une hypoventilation (avec PaCO2 supérieure à 45 mmhg). L association des deux pathologies nécessite la réalisation d explorations respiratoires plus poussées. La Task Force de l AASM a proposé des critères diagnostiques reconnus et faisant l objet d un consensus quant à la définition du SAS (tableau). Tableau. Critères diagnostiques de la Task Force de l AASM (1). Highlights Sleep apnoea syndrome is particularly frequent in the obese. Its effects are most serious in adults of average age. The signs leading to its diagnosis include snoring and excessive daytime sleepiness, as well as a high Epworth scale score. The condition is confirmed by various tests, the most effective being polysomnography. In the obese, it is associated with alveolar hypoventilation syndrome. Sleep apnea syndrome has metabolic and inflammatory consequences, both systemic and local. Treatment by continuous positive pressure improves sleep apnea syndrome and its consequences. Keywords Sleep Sleep apnoea Cardiovascular risk Inflammation Obesity Diagnostic de SAS : association des critères A et/ou B et C Critère A : somnolence diurne excessive inexpliquée Critère B : 2 au moins des critères suivants : Critère C : critère polysomnographique : ronflement sévère arrêts respiratoires nocturnes éveils nocturnes répétés sommeil non réparateur fatigue diurne altération de la concentration IAH + microéveils respiratoires 5/heure La Lettre du Pneumologue Vol. XIII - n 4 - juillet-août 2010 153

Syndrome d apnées du sommeil chez l obèse : mécanismes et conséquences Débit inspiratoire Pression musculaire (péritissulaire) Pression tissulaire Pression intraluminale Pharynx Structure collabable Pression motrice d'aval Figure 1. Schéma illustrant les différentes pressions au niveau des voies aériennes supérieures. Mécanorécepteurs thoraciques Chémorécepteurs périphériques VAS = voies aériennes supérieures. SAOS et poids : un problème mécanique centraux Cortex Veille Sommeil Centres respiratoires Motoneurones respiratoires Muscles des VAS PaO 2 PaCO 2 VENTILATION Figure 2. Différents niveaux de régulation de la ventilation. Diaphragme Muscles accessoires Pendant le sommeil, la perméabilité des voies aériennes supérieures dépend de différents facteurs. Les structures pharyngées sont collabables. Selon les lois physiques élémentaires de Starling ou de Bernoulli, le débit de l air circulant à l intérieur dépend du niveau de pression d amont et du gradient de pression régnant entre les voies aériennes supérieures et les tissus qui les entourent. Ce gradient de pression transmurale est déterminé par trois variables : la pression à l intérieur du conduit ou pression intraluminale, la pression liée à l activité tonique et phasique des muscles dilatateurs du pharynx ou pression péritissulaire et, enfin, la pression liée au poids des tissus mous ou pression tissulaire. Les forces contribuant au collapsus sont la pression intraluminale et la pression tissulaire, normalement contrebalancées par la pression péritissulaire. La pression critique de fermeture représente la pression présente autour de la partie collabable et dépend de la balance existant entre les forces empêchant le collapsus et celles qui, au contraire, le facilitent. Chez le sujet normal, elle est estimée à environ 8 cm d eau (pression subatmosphérique), alors que dans l apnée du sommeil elle est moins négative, voire positive (figure 1). Il existe une réponse réflexe à la baisse de pression dans les VAS par augmentation de l activité neuromusculaire des muscles dilatateurs pharyngés. La réponse neuro-musculaire dépend également de la sensibilité des chémorécepteurs, notamment des chémorécepteurs sensibles au CO 2 (figure 2). Au cours du sommeil, il existe une diminution physiologique de l activité tonique des muscles pharyngés, contribuant à la diminution du volume des VAS et aggravée par la diminution significative du réflexe à la diminution de pression intraluminale ; une modification de la chémosensibilité au CO 2 s y adjoint. Le sommeil diminue la stimulation des neurones respiratoires bulbaires par les centres supérieurs. L instabilité des VAS est majorée pendant le sommeil par les fluctuations d origine centrale de la ventilation, lors des transitions entre stades ou pendant le sommeil paradoxal (figure 3). La traduction mécanique de l activité neuro-musculaire sur la pression musculaire dépend de certaines conditions mécaniques de contraction musculaire, à savoir de la forme et du diamètre des VAS et des propriétés mécaniques des tissus périmusculaires. Pour une pression critique donnée, le débit inspiratoire sera diminué si la pression intraluminale diminue par augmentation des pressions d amont (perméabilité des voies nasales) et/ou si la pression tissulaire augmente (déplacement postérieur de la langue en décubitus dorsal). L obésité est responsable de dépôts graisseux le long des parois pharyngées latérales et contribue à modifier la morphologie des voies aériennes, gênant ainsi le travail musculaire. Pour compenser, il est nécessaire alors d augmenter les efforts musculaires respiratoires. Cela se traduit par une augmentation significative et permanente (à l éveil comme pendant le sommeil) de l activité des muscles dilatateurs chez le sujet apnéique par rapport à celle-ci chez le sujet normal. Les muscles se comportent comme s ils étaient soumis à un entraî- 154 La Lettre du Pneumologue Vol. XIII - n 4 - juillet-août 2010

nement résistif supramaximal de longue durée. Les contractions de ces muscles sont moins efficaces. Le SAS, comme l obésité, est responsable d une réaction inflammatoire systémique, mais aussi locale (augmentation de l IL-6, infiltrations de polynucléaires neutrophiles et lymphocytaires retrouvées au niveau des VAS) [9]. L inflammation locale des VAS peut être mise sur le compte des vibrations répétées associées au ronflement ou à des mécanismes inflammatoires plus complexes. Le calibre, le diamètre et la morphologie des VAS, les propriétés contractiles des muscles dilatateurs du pharynx et la charge mécanique des tissus mous sont modifiés par la surcharge pondérale, les réactions inflammatoires locales et l impact des altérations métaboliques et inflammatoires mises en évidence dans le SAS mais également dans l obésité. Ces altérations engendrent l augmentation du risque de collapsibilité existant pendant le sommeil (10-12). SAS et inflammation systémique Le SAS, en raison des arrêts respiratoires intermittents, est responsable d hypoxies répétées à l origine d un stress oxydatif important, de réactions inflammatoires, d un dysfonctionnement mitochondrial, de modification des cytochrome oxydases et de la diminution du monoxyde d azote (NO), anomalies réversibles après traitement (13). De nombreux marqueurs de l inflammation ont été étudiés, hélas de façon non systématique. De nombreuses études ont retrouvé une augmentation de la protéine C réactive (CRP), de l IL-6, du TNFα, du Vascular Endothelial Growth Factor, des adipokines, de l érythropoiétine (EPO), des reactive O 2 species ou une diminution du NO (vasodilatateur) [9]. La perturbation de la balance oxydative liée au SAS est responsable du dysfonctionnement endothélial, de l inflammation vasculaire et de l athérosclérose. Le stress oxydatif contribue à l augmentation des facteurs d adhésion, d activation plaquettaire (14) et des polynucléaires neutrophiles ou des monocytes (15). L obésité est également un marqueur important de stress oxydatif (figure 4) et explique en partie son impact particulièrement délétère sur les pathologies cardiovasculaires (16). Les conséquences ne sont pas uniquement vasculaires. En effet, les cytokines pro-inflammatoires (comme l IL-1 ou le TNFα) sont considérées comme des substances régulant le sommeil, et, chez le sujet normal, elles ont un rythme circadien de sécrétion (17). La diminution des interleukines est liée à une bonne nuit de sommeil et à un sentiment de bien-être le matin au Efficacité de contraction Modification de la contraction musculaire, fatigue VAS = voies aériennes supérieures. Activité des muscles dilatateurs des VAS Pression musculaire Activité respiratoire centrale Calibre Pression critique Figure 3. Rôle du sommeil sur la physiologie respiratoire. HTA = hypertension artérielle. HTA Diabète de type 2 Dyslipidémie SAS, hypoxies intermittentes Dysfonctionnement endothélial ATHÉROSCLÉROSE réveil (impression de sommeil récupérateur). Lors du SAS, ces facteurs sont nettement augmentés, proportionnellement à l existence d une somnolence diurne excessive. Le taux de TNFα, comme le taux de l IL-6, est corrélé au degré de déstructuration du sommeil, Sommeil Activité des muscles respiratoires Pression tissulaire Traction trachéale Collapsus des VAS Stress oxydatif Inflammation molécules d adhésion cytokines adipokines leucocytes plaquettes cellules endothéliales Obésité Figure 4. Rôle central du stress oxydatif dans le dysfonctionnement endothélial et la formation de l athérosclérose (d après 16). La Lettre du Pneumologue Vol. XIII - n 4 - juillet-août 2010 155

Syndrome d apnées du sommeil chez l obèse : mécanismes et conséquences au degré de l hypoxie, mais en plus, le taux de l IL-6 est corrélé à l IMC. L élévation de ces marqueurs reste néanmoins indépendante de l obésité (18). Les études concernant le lien entre la CRP et le SAS sont contradictoires mais la CRP serait un marqueur intéressant de la réaction inflammatoire systémique du SAS, indépendamment de l obésité (19). SAS, hormones et métabolisme Le SAS est également responsable d une résistance à la leptine. L hypothalamus joue un rôle central dans la régulation de la prise alimentaire. Il y coexiste un centre de la satiété et un centre de la faim. La leptine est libérée par les adipocytes et sert de signal à l hypothalamus et le renseigne sur l état des réserves du tissu adipeux. Si le stock de graisse de l organisme augmente, le taux de leptine va augmenter et l hypothalamus, ainsi informé, va diminuer son besoin de nourriture. La synthèse de leptine est corrélée au taux d insuline et est modulée par les systèmes de stress et de cytokines. Outre le rôle de la leptine dans la régulation de l appétit et la dépense énergétique, il a été montré chez l animal qu elle influence la croissance pulmonaire et le contrôle respiratoire! Son rôle est donc complexe. Les perturbations du système leptine sont multiples : augmentation retrouvée habituellement ; rythme circadien altéré dans le SAS, indépendamment de l existence d une obésité, dans le cadre de laquelle l on constate une résistance à la leptine (20, 21). Une insulinorésistance, peut-être en lien avec l augmentation du taux de leptine, est également retrouvée dans le SAS, même en l absence d obésité (20, 22). Le taux d insuline est plus important chez les patients apnéiques que chez les patients obèses contrôles (5, 18, 22). Mais il semble que l insulinorésistance n ait pas toujours de lien bien établi avec l obésité dans l apnée du sommeil. Les résultats sont controversés ; le lien entre SAS et insulinorésistance semble complexe et hétérogène : effet de l obésité des patients observés? insulinorésistance absente chez certains patients apnéiques? (18). Néanmoins, plusieurs études ont retrouvé une prévalence plus importante de SAS chez les patients atteints de diabète de type 2 (23). Quoi qu il en soit, obésité et SAS, lorsqu ils sont associés, comportent un risque cumulatif de diabète de type 2 (24) et le diabète constitue lui aussi un facteur de risque de SAS (25). Le SAS a de plus un impact sur l axe hypothalamohypophysaire adrénergique, permettant la gestion des stress aigus, physiques et psychiques. Le sommeil profond a un effet inhibiteur sur l axe adrénergique, et l hyperactivation adrénergique ou les glucocorticoïdes ont un effet éveillant et peuvent être responsables de microéveils. L existence d un SAS, par l alternance d hypoxie et de réoxygénation, mais aussi par le biais de l alternance de sommeil et de réactions d éveil, contribue à activer l axe adrénergique. Les éveils nocturnes répétés sont responsables de pics de cortisol et d activation autonomique. Les catécholamines urinaires sont élevées dans le SAS. Le taux de cortisol semble augmenté lors du SAS, indépendamment de l obésité (18). Conclusion Par les altérations métaboliques, inflammatoires, systémiques et locales, et par les anomalies métaboliques qu il provoque, le SAS est responsable d une mortalité plus élevée et notamment d une mortalité cardiovasculaire accrue (5,5 par an sur 5 ans), notamment chez les sujets de moins de 60 ans symptomatiques (16). En effet, le risque cardiovasculaire, mais également vasculaire cérébral, est significativement augmenté : hypertension artérielle (50 % des SAS sont hypertendus), insuffisance cardiaque (dysfonctionnement systolique ou diastolique), arythmie cardiaque (bradycardie, bloc auriculo-ventriculaire, fibrillation auriculaire), ischémie cardiaque (maladie coronarienne, infarctus du myocarde [IDM], sous-décalage du segment ST pendant la nuit, angor nocturne et, enfin, accident vasculaire cérébral [AVC] [10 à 15 % des SAS ont une pathologie vasculaire incluant IDM ou AVC]) [6, 16, 26]. Ces risques cardiovasculaires et vasculaires cérébraux sont d autant plus importants que le SAS est associé à un autre facteur de risque tel que l obésité, l hypertension artérielle, une dyslipidémie (27). Or, on sait le lien particulièrement important entre ces différents dysfonctionnements, leur association fréquente pouvant constituer un syndrome métabolique. En 2004, S.R. Coughlin et al., ont montré qu il existait un risque multiplié par 9 de présenter un SAS dans le cas d un syndrome métabolique (28). Ces pathologies surviennent de façon concomitante et aggravent mutuellement les anomalies inflammatoires et métaboliques qu elles provoquent. Le traitement par pression positive continue du SAS a fait ses preuves, même si les résultats sont parfois controversés et que la compliance thérapeutique n est pas toujours suffisante. Certaines études ont montré les effets cumulés de l association de ces pathologies et le traitement du SAS pourrait entrer dans un cercle vertueux. 156 La Lettre du Pneumologue Vol. XIII - n 4 - juillet-août 2010

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Communiqués des conférences de presse, symposiums, manifestations organisés par l industrie pharmaceutique accord entre pfizer et ergonex pharma pour le développement du terguride dans l hypertension artérielle pulmonaire L hypertension artérielle pulmonaire (HTAP) se caractérise par une pression sanguine élevée et des modifications de structure de la paroi des artères pulmonaires qui obligent le cœur à travailler de manière excessive pour faire circuler le sang dans les poumons. À terme, le muscle cardiaque s épuise et le flux sanguin ainsi que l oxygénation deviennent insuffisants pour assurer les besoins de l organisme. Il en résulte un essoufflement, une fatigue et, un risque de défaillance cardiaque. Pfizer et Ergonex Pharma viennent de trouver un accord. Pfizer va acquérir le terguride, molécule en cours de développement comme traitement potentiel de l HTAP. Pfizer mettra en place un essai de phase II et aura l exclusivité des droits mondiaux de commercialisation du terguride dans le traitement de l HTAP, sauf pour le Japon. Ergonex Pharma bénéficiera de royalties sur les ventes du produit dans cette indication. Le terguride est un puissant antagoniste par voie orale des récepteurs 5-HT2B et 5-HT2A à la sérotonine. La sérotonine stimule la prolifération des cellules musculaires lisses des artères pulmonaires et induit une fibrose au niveau de leur paroi. L ensemble aboutit au remodelage et au rétrécissement des artères pulmonaires, provoquant l augmentation des résistances vasculaires et l HTAP. Cette hypothèse du rôle de la sérotonine dans la physiopathologie de l HTAP date de quelques années. Grâce à la potentielle action antiproliférative et antifibrosante du terguride, on peut espérer un ralentissement de la progression de la maladie. Le terguride a obtenu le statut de médicament orphelin pour le traitement de l HTAP aux États-Unis et dans l Union européenne. Cette maladie incurable et d évolution progressive atteindrait 100 à 200 000 personnes dans ces pays. Le terguride était, jusqu à présent, indiqué uniquement au Japon dans le traitement de l hyperprolactinémie. MP Nouvelles de l industrie pharmaceutique La Lettre du Pneumologue Vol. XIII - n 4 - juillet-août 2010 157