PHYSIONEAL AVIS DE LA COMMISSION DE LA TRANSPARENCE 1
2
3
4
5
6
7
8
9
10
11
COMMISSION DE LA TRANSPARENCE REPUBLIQUE FRANÇAISE AVIS DE LA COMMISSION 2 juin 2004 PHYSIONEAL 35 GLUCOSE 1,36%, solution pour dialyse péritonéale, Poche de 2 litres, double bi-compartiment (PVC) avec raccord Luer, boîte de 4 Poche de 2 litres, double bi-compartiment (PVC) avec raccord Luer, boîte de 5 Poche de 2,5 litres, simple bi-compartiment (PVC) avec raccord Luer, boîte de 4 PHYSIONEAL 35 GLUCOSE 2,27%, solution pour dialyse péritonéale, Poche de 2 litres, double bi-compartiment (PVC) avec raccord Luer, boîte de 5 Poche de 2,5 litres, simple bi-compartiment (PVC) avec raccord Luer, boîte de 4 PHYSIONEAL 35 GLUCOSE 3,86%, solution pour dialyse péritonéale, Poche de 2 litres, double bi-compartiment (PVC) avec raccord Luer, boîte de 5 Poche de 2,5 litres, simple bi-compartiment (PVC) avec raccord Luer, boîte de 4 Laboratoires BAXTER Deux solutions : - Solution d électrolytes (petit compartiment «A») : glucose monohydraté, chlorure de calcium dihydratée, chlorure de magnésium hexahydraté. - Solution tampon (grand compartiment «B») : chlorure de sodium, bicarbonate de sodium, lactate de sodium. Date de l'amm : 12 novembre 2003 Procédure d enregistrement européenne - Reconnaissance mutuelle. Motif de la demande : inscription Collectivités Secrétariat Général de la Commission de la Transparence 1 12
1. CARACTERISTIQUES DU MEDICAMENT 1.1. Principe actif Deux solutions comprenant : - Solution d électrolytes (petit compartiment «A») : glucose monohydraté, chlorure de calcium dihydraté, chlorure de magnésium hexahydraté. - Solution tampon (grand compartiment «B») : chlorure de sodium, bicarbonate de sodium, lactate de sodium. 1.2. Originalité La solution PHYSIONEAL 35 (dosages de glucose à 1,36%, 2,27%, 3,86%) est un nouveau dosage en complément de la solution PHYSIONEAL 40 (dosages de glucose à 1,36%, 2,27%, 3,86%). PHYSIONEAL 35 et PHYSIONEAL 40 présentent la même concentration en bicarbonates (25 mmol/l) ; ces deux solutions diffèrent par leur concentration en lactate (10 ou 15 mmol/l) et en calcium (1,75 et 1,25 mmol/l). Les solutions de dialyse péritonéale PHYSIONEAL 35 et PHYSIONEAL 40, qui contiennent un mélange de bicarbonates et de lactates, ont un ph physiologique. 1.3. Indications PHYSIONEAL 35 est indiqué dans toutes les situations où la dialyse péritonéale est utilisée parmi lesquelles : - insuffisance rénale aiguë et chronique, - rétention hydrique sévère, - déséquilibre hydroélectrolytique sévère, - intoxication médicamenteuse avec des substances dialysables, lorsqu un traitement alternatif plus approprié n est pas disponible. Les solutions de dialyse péritonéale PHYSIONEAL 35, à base de bicarbonate/lactate avec un ph physiologique sont particulièrement indiquées chez les patients pour lesquels les solutions contenant uniquement un tampon lactate, avec un ph faible, provoquent une gêne ou des douleurs abdominales lors de la perfusion. 2 13
1.4. Posologie Administration intrapéritonéale uniquement. Le mode et la fréquence du traitement, le volume de l échange, le temps de stase et la durée de la séance de dialyse doivent être déterminés par le médecin. Adultes : la fréquence moyenne est de 4 à 5 échanges par jour. Le volume de remplissage dépend de la corpulence du patient : en règle générale, il est de 2 à 2,5 litres. Personnes âgées : Plus de 30% des patients inclus dans les études cliniques étaient âgés de plus de 65 ans. L évaluation des résultats obtenus pour ce groupe ne montre aucune différence avec ceux des autres patients. Patients pédiatriques, du prématuré à l adolescent : Les patients pédiatriques n ont pas fait l objet d évaluations au cours des études cliniques avec Physioneal 35. Il est donc nécessaire d évaluer les bénéfices de Physioneal 35 par rapport aux risques d effets indésirables chez cette catégorie de patients. Le volume de remplissage dépend de la corpulence du patient. En règle générale, ce volume est de 900-1100 ml/m 2 (35-45 ml/kg) par échange. Pour éviter tout risque de déshydratation sévère et d hypovolémie et pour minimiser la perte protéique, il est recommandé de choisir la solution de dialyse péritonéale ayant la plus faible osmolarité compatible avec l élimination liquidienne nécessaire lors de chaque échange. 3 14
2. MEDICAMENTS COMPARABLES 2.1. Classement ATC 2003-1 B : B05 : B05D : B05DB00 : sang et organes hématopoï étiques substituts du plasma et solutions de perfusion solutions pour dialyse péritonéale solutions hypertoniques 2.2. Médicaments de même classe pharmaco-thérapeutique 2.2.1 Médicaments de comparaison Ce sont les solutions glucosées pour dialyse péritonéale : Solutions au lactate, avec un ph acide : -> avec un ph à 5,5 : DIANEAL PD1 ; DIANEAL PD4 GAMBROSOL 10 (L, H, M) GLUCOSE D.P.C.A. 2, 3 et 4 -> avec un ph compris entre 5,5 et 6,5 : GAMBROSOL TRIO 10 GAMBROSOL TRIO 40 -> avec un ph à 7 : DPCA BALANCE Solutions au bicarbonate (34 mmol/l), avec un ph physiologique(7,4) : BICAVERA (ISO, MEDIUM et HYPER) Solutions contenant un mélange lactate/bicarbonate avec un ph physiologique (7,4) : PHYSIONEAL 40 GLUCOSE 4 15
3. ANALYSE DES DONNEES DISPONIBLES Quatre études sont présentées dans le dossier : - une étude a comparé l effet sur la douleur de différentes solutions de dialyse péritonéale chez des patients en dialyse péritonéale continue ambulatoire. - trois études où les solutions PHYSIONEAL (35 ou 40) ont été comparées en terme d effets métaboliques à des solutions pour dialyse péritonéale tamponnées au lactate (DIANEAL PD1 ou DIANEAL PD4) 3.1. Efficacité et effets indésirables 1 ère étude : étude de phase IIb Cette étude a évalué l effet sur la douleur au cours de l administration de solutions de dialyse contenant du bicarbonate seul (38 mmol/l) ou associée à du lactate (PHYSIONEAL 40), par comparaison avec la solution tamponnée au lactate (DIANEAL PD4), chez des patients en dialyse péritonéale continue ambulatoire. Elle a inclus 18 patients, durant une période de 1 à 3 semaines. Chaque patient a eu deux échanges d au moins 3 heures avec chacune des trois solutions dans un ordre défini par la randomisation. La douleur a été évaluée à l aide du questionnaire Mc Gill, rempli par le patient. Une diminution des douleurs abdominales (données quantitatives non présentées) a été observée lors de l administration des solutions au bicarbonate ou avec un mélange lactate/bicarbonate (PHYSIONEAL 40) par rapport à la solution contenant du lactate seul (DIANEAL PD4). Commentaires Cette étude de phase IIb a porté sur un nombre restreint de patients, ce qui limite la portée de ses résultats. De plus, la taille de l effet et sa pertinence clinique (suppression/importance relative de la réduction de l intensité des douleurs) ne peuvent pas être appréciées. Par ailleurs, la diminution de la douleur est d origine multifactorielle, la pco2 étant en effet un facteur à prendre aussi en considération. 5 16
2 ère Etude : Etude REP-RENAL-REG-042 Objectif de l étude : cette étude 1 a comparé l effet sur le taux sérique des bicarbonates et la tolérance de la solution de dialyse PHYSIONEAL 35 contenant un mélange lactate/bicarbonate, par rapport à la solution de dialyse DIANEAL PD1 tamponnée au lactate pure 35 mmol/l, chez des patients en dialyse péritonéale continue ambulatoire (DPCA). Méthodologie Type d étude : étude contrôlée, multicentrique, randomisée, ouverte. Traitements Le schéma d administration mis en place a été le suivant : - 2 semaines sous solution témoin (DIANEAL PD1) - 8 semaines sous solution PHYSIONEAL 35 ou solution témoin - 2 semaines sous solution témoin (DIANEAL PD1) La solution a été administrée à raison de 4 à 5 échanges par jour. Critères de jugement - Evolution de la bicarbonatémie. Critères secondaires, dont - adéquation de la dialyse : résultats des dosages cibles, en termes de clairance et d ultrafiltration - tests de perméabilité de la membrane péritonéale ; - examen clinique, signes vitaux ; - qualité de vie K/DQOL - survenue des effets indésirables. 1 étude publiée en 2003 dans Perit Dial Int. 6 17
Résultats Parmi les 40 patients inclus, tous ont été évalués après une période comparative de 8 semaines (analyse en intention de traiter). Efficacité - La bicarbonatémie moyenne a atteint 24,4 mmol/l lorsque les patients recevaient DIANEAL PD1 et 26,1 mmol/l lorsqu ils recevaient PHYSIONEAL 35, p< 0,001. - Le nombre de valeurs de bicarbonatémie comprises dans la plage des valeurs usuelles de 24 à 30 mmol/l a été plus élevé dans le groupe de patients ayant reçu la solution PHYSIONEAL 35 (66%) que dans le groupe de patients ayant reçu la solution de DIANEAL PD1 (46,2%), p = 0,001. N.B. Lors du passage de la solution tamponnée au lactate à la solution tamponnée avec le mélange lactate/bicarbonate, la valeur moyenne du ph sanguin est passée 7,34 à 7,36 (p<0,05). - aucune différence sur l adéquation de la dialyse, les résultats des tests de perméabilité, les signes vitaux et les examens physiques n a été mise en évidence après 8 semaines de traitement entre les deux groupes de traitement. Effets indésirables - La tolérance de la solution de dialyse péritonéale PHYSIONEAL 35 a été bonne et comparable à celle de la solution DIANEAL PD1, après 10 semaines de suivi. Un cas de péritonite a été enregistré. - Il n y a été noté de différence entre les deux groupes en termes de la qualité de vie. Conclusion La tolérance de la solution de dialyse péritonéale PHYSIONEAL 35 est apparue bonne et comparable à celle de la solution DIANEAL PD1, après 10 semaines de suivi. Une augmentation moyenne de 1,56 mmol/l (IC 95: 0,63 ; 1,76, p<0,001) de la bicarbonatémie a été enregistrée lors du passage de la solution tamponnée au lactate à la solution tamponnée avec le mélange lactate/bicarbonate. 7 18
- 3ème et 4 ème études : ces études ont fait l objet d une publication commune (Dratwa et al. [Kidney Int. 2003]) Objectif des études : Comparer les effets des solutions de dialyse péritonéale PHYSIONEAL (35 ou 40) aux effets des solutions tamponnées par du lactate DIANEAL (PD1 ou PD4), sur les paramètres cliniques et biologiques des patients en dialyse péritonéale automatisée (étude publiée en 2003 dans Kidney Int). Méthodologie Type d étude : multicentriques. études contrôlées,, non randomisées, ouvertes, croisées, Traitements comparés : - Dans l étude A : Les patients ont reçu successivement DIANEAL PD4 et PHYSIONEAL 40. - Dans l étude B : deux sous-groupes de traitement ont été constitués : Les patients d un des sous -groupes ont reçu successivement DIANEAL PD4 et PHYSIONEAL 35. Les patients de l autre sous-groupe ont reçu successivement DIANEAL PD1 et PHYSIONEAL 35. Le déroulement des l étude a été le suivant : les patients d un groupe ont reçu successivement l une des deux solutions étudiées dans ce groupe: 2 semaines sous DIANEAL (PD1 ou PD4 selon le groupe) 6 semaines sous PHYSIONEAL (35 ou 45 selon le groupe) 2 semaines sous DIANEAL (PD1 ou PD4 selon le groupe). Les solutions PHYSIONEAL 35 et 40 apportaient 25 mmol/l de bicarbonates et différaient par leur taux de lactates (10 ou 15 mmol/l). Les solutions DIANEAL PD1 et PD4, sans bicarbonate, différaient par leur concentration en lactate (35 ou 40 mmol/l). Critères de jugement - évolution de la bicarbonatémie ; - évolution de l ultrafiltration diurne ; - évolution de la calcémie. 8 19
Résultats Trois sous-groupes de traitement ont été constitués : - le sous-groupe des patients de l étude A a comporté 46 patients à 8 semaines. Trente patients sont arrivés au terme de la période de suivi de 10 semaines. L analyse a été effectuée en intention de traiter. - dans l étude B, parmi les 50 patients inclus, 47 ont été évalués à 8 semaines. 20 patients sur 40 de chaque sous-groupe sont arrivés au terme de la période de suivi de 10 semaines. - 25 patients ont reçu successivement une solution de type DIANEAL PD1 et une solution de type PHYSIONEAL 35, - 25 patients ont reçu successivement une solution de type DIANEAL PD4 et une solution de type PHYSIONEAL 40 L analyse a été effectuée sur 47 patients. Efficacité Evolution de la bicarbonatémie : - lors du passage de la solution de dialyse DIANEAL PD4 à la solution de dialyse PHYSIONEAL 40 dans le sous-groupe de l étude A, une augmentation moyenne de la bicarbonatémie de l ordre de 1,73 mmol/l (IC 95 : 1,27 ; 2,28, p < 0,001) a été enregistrée. La valeur moyenne basale de la bicarbonatémie était de 27,6 mmol/l pour ce sous-groupe de patients ; - lors du passage de la solution de dialyse DIANEAL PD1 à la solution de dialyse PHYSIONEAL 35 dans le sous-groupe de l étude B, l augmentation moyenne a été de l ordre de 2,06 mmol/l (IC 95 : 1,32 ; 2,79, p < 0,001). La valeur moyenne basale de la bicarbonatémie était de 23,9 mmol/l pour ces patients ; - en revanche, lors du passage de la solution de dialyse DIANEAL PD1 à la solution de dialyse PHYSIONEAL 35 dans l autre sous-groupe de l étude B, une diminution de l ordre de 1,16 mmol/l (IC 95 : -1,74 ; - 0,57, p < 0,001) a été enregistrée. La valeur moyenne basale de la bicarbonatémie a été de 27,4 mmol/l dans ce sous-groupe. La réduction de la bicarbonatémie a été significative uniquement chez les patients ayant utilisés de grandes quantités de solutions de dialyse (plus de 15l/j). N.B. Les valeurs de la bicarbonatémie ont été plus souvent situées dans les limites normales usuelles lors du passage de DIANEAL 40 à PHYSIONEAL 40 ou du passage de DIANEAL PD1 à PHYSIONEAL 35. - Une augmentation du volume d ultrafiltration diurne, d environ 100 ml par jour, a été notée aux semaines 2 et 4, uniquement dans le sous-groupe A des patients ayant reçu successivement DIANEAL PD4 et PHYSIONEAL 40, p < 0,05. Dans les deux sous-groupes de l étude B, aucune différence n a été notée. - La calcémie n a pas été modifiée significativement dans les différents sous-groupes de traitement au cours de la période de traitement. 9 20
Effets indésirables Il n a pas été noté de différence sur la survenue des effets indésirables entre les trois groupes de traitement. Conclusion A même concentration équimolaire en tampon, une augmentation de la bicarbonatémie de l ordre de 2 mmol/l (p<0,001) a été enregistrée, lors du passage des solutions de dialyse DIANEAL aux solutions de dialyse PHYSIONEAL. Ces résultats doivent cependant être nuancés par les limites méthodologiques de cette étude (plusieurs sous-groupes de traitement, effectifs de taille limités, absence de randomisation) qui rendent l interprétation et surtout l extrapolation des résultats observés délicate. 3.2. Conclusion Les études analysées présentent des limites méthodologiques, une des études est non randomisée. Il est difficile d apprécier la taille de l effet, notamment en termes de réduction des douleurs lors de l administration de la solution de dialyse. L impact clinique lié à une meilleure biocompatibilité avec la membrane péritonéale n est pas clairement établi, notamment en termes de conservation de la capacité d ultrafiltration (sachant que la durée de vie moyenne de la dialyse péritonéale est de 2,4 ans), d incidence de survenue des infections péritonéales ou de réduction de la douleur lors de l administration. Des études in vitro et ex vivo ont montré une amélioration des indicateurs de biocompatibilité avec PHYSIONEAL 35 par rapport aux solutions standards tamponnées par du lactate. Les études cliniques, réalisées chez des patients présentant des douleurs abdominales, ont confirmé un certain bénéfice symptomatique. Cependant, il n existe, à ce jour, aucune donnée indiquant que les complications cliniques sont généralement réduites ou qu une utilisation régulière de ce type de solution peut se traduire par des bénéfices significatifs à plus long terme (Cf. RCP). 10 21
4. CONCLUSIONS DE LA COMMISSION DE LA TRANSPARENCE 4.1. Service médical rendu Les solutions de dialyse péritonéale sont destinées à la prise en charge de patients ayant une affection (insuffisance rénale chronique terminale, rétention hydrique sévère, trouble hydro-électrolytique sévère, intoxication médicamenteuse) qui engage le pronostic vital. Elles entrent dans le cadre d un traitement symptomatique et substitutif. Le rapport efficacité/effets indésirables de la solution PHYSIONEAL 35 est important. Ce médicament est utilisé en 1 ère intention. Il existe des alternatives médicamenteuses (dont les solutions PHYSIONEAL 40 et BICAVERA) et non médicamenteuses (greffe rénale, hémodialyse). Le service médical rendu par la solution de dialyse péritonéale PHYSIONEAL 35 est important. 4.2. Amélioration du service médical rendu La solution de dialyse péritonéale PHYSIONEAL 35 est un complément de gamme à PHYSIONEAL 40. Elle n apporte pas d amélioration du service médical rendu (niveau V) par rapport aux autres solutions à ph physiologique (BICAVERA, PHYSIONEAL 40). 4.3. Place dans la stratégie thérapeutique La prise en charge des patients ayant une insuffisance rénale chronique terminale peut se faire selon deux modalités : - Par un traitement curatif : la transplantation rénale (tous les patients ne sont pas éligibles, le nombre de donneurs compatibles est limité et la survie du greffon à long terme n est pas assurée). - Ou, par un traitement substitutif : par une technique de dialyse péritonéale ou d hémodialyse. L intégrité de la membrane péritonéale est une des conditions indispensables à la réalisation de la dialyse péritonéale. Selon le Registre de Dialyse Péritonéale de Langue Française, environ un tiers des patients initialement en dialyse péritonéale doivent passer en hémodialyse du fait d une altération de la membrane péritonéale. Celle-ci peut être liée à la survenue d infections péritonéales, à une demande du patient (notamment en raison de douleurs à l administration de la solution de dialyse) ou à une perte de la capacité d ultrafiltration. 11 22
Les solutions de dialyse péritonéale à ph physiologique (PHYSIONEAL 35 ou 40 ; BICAVERA) constituent une alternative aux solutions de dialyse à ph acide. Elles pourraient présenter un intérêt particulier chez les patients ayant des douleurs importantes lors de l administration de la solution (avis d experts). Néanmoins, la diminution de la douleur liée à l administration d une solution de dialyse à ph physiologique, par rapport à l administration d une solution à ph acide, est insuffisamment documentée à long terme. L impact clinique, en termes de réduction des infections péritonéales ou d un allongement de la durée de vie de cette technique de dialyse, lié à une meilleure biocompatibilité théorique, par rapport aux solutions à ph acide et dans le cadre d une utilisation prolongée, n est pas clairement établi. Le choix de la solution de dialyse (composition) dépend de l état acido-basique du patient. Cet état acido-basique, très variable selon les patients, dépend notamment de la dose de dialyse prescrite et de l état nutritionnel du patient (apport protéique d origine alimentaire). 4.4. Population cible La solution PHYSIONEAL 35 est adaptée à la prise en charge des patients traités en DPCA (dialyse péritonéale continue ambulatoire) ou en DPA (dialyse péritonéale automatisée), dont l acidose peut être corrigée par 25 mmol/l de bicarbonate et 10 mmol/l de lactate, et pour lesquels un apport de calcium par voie intrapéritonéale est nécessaire. Selon les données d une enquête réalisée par l assurance maladie en 2003, la prévalence de l insuffisance rénale chronique terminale traitée par dialyse serait de l ordre de 513 personnes pour 1 million d habitants en moyenne en France, soit environ 31 000 patients dialysés. Ce taux de prévalence est en augmentation régulière (ANAES 2002, GTNDO 2003) : il était estimé à 481 cas par million d habitants en 1998, selon les données du registre EDTA-ERA (données USRDS 1998). D après les données de deux registres des insuffisants rénaux terminaux (R. Montagnac et al. Nephrologie 2000 ; 21(8) : 431-435 ; P. Jungers et al. Nephrologie 2000 ; 21(5) : 239-246), environ 10 à 12 % des patients en dialyse seraient sous dilayse péritonéale, soit de 3 100 à 3 700 patients. En conséquence, la population cible de PHYSIONEAL serait de l ordre de 3 100 à 3 700 patients. 4.5. Recommandations de la Commission de la Transparence Avis favorable à l'inscription sur la liste des médicaments agréés à l'usage des collectivités et divers services publics dans les indications et aux posologies de l AMM. 12 23