Dossssi ierr du CNHIIM 2010 Tome XXXI, 6 Le CNHIM est une association indépendante à but non lucratif (loi 1901) dont la vocation est de réaliser et diffuser une information rigoureuse et scientifique sur le médicament. Tous les articles publiés dans Dossier du CNHIM sont le fruit d'un travail collectif, sur le fond et sur la forme, entre les rédacteurs signataires, le comité de rédaction, et la rédaction du CNHIM d'une part, le comité de lecture et certains experts, spécialistes du sujet traité, d'autre part. Sur chaque sujet, Dossier du CNHIM ne publie donc pas les opinions de tel ou tel, mais réalise une analyse scientifique critique, la plus objective possible. Malgré tout le soin apporté à l élaboration de Dossier du CNHIM, une erreur peut se glisser dans les informations diffusées. Les lecteurs doivent donc conserver la plus grande vigilance dans l exploitation des données à leur disposition. Directeur de la Publication : Xavier Dode Rédaction Rédactrice en chef : Marie Caroline Husson Comité de rédaction : Hélène Bourgoin-Hérard (Tours), Dominique Dardelle (Suresnes), Albert Darque (Marseille), Bérangère Gruwez (Berck), Isabelle Fusier (Paris), Isabelle Jolivet (Paris), Véronique Lecante (Paris), Nathalie Le Guyader (Paris), Corinne Tollier (Paris). Comité de lecture : A. Baumelou (Paris), P. Beaufils (Paris), P. Faure (Paris), J.E. Fontan (Paris) C. Guérin (Paris), S. Limat (Besançon), C. Montagnier-Pétrissans (Paris), M. Ollagnier (St Etienne), G. Vedel (Paris), J.M. Vetel (Le Mans), T. Vial (Lyon). Experts pour ce numéro : S. Cabrol, I. Fusier, MC Husson, C. Sultan, C. Tollier. Rythme de parution : 6 numéros par an N ISSN 0223.5242. N de commission paritaire : G 82049 IMPRESSION : CPI Imprimerie France Quercy ZA des Grands Camps, 46090 Mercuès. E v a l u a t i o n Puberté précoce centrale : prise en charge thérapeutique Marie NDIGO, Ariane BLANC, Olivier BOURDON et la participation du comité de rédaction En bref Marie-Caroline Husson 3 1. Introduction 5 2. Physiopathologie 5 2.1. Puberté normale 5 2.2. Puberté précoce 9 3. Traitement de la puberté précoce centrale 12 3.1. Historique 12 3.2. Mécanismes d action des analogues de la GnRH 14 3.3. Médicament ayant une AMM en France : renseignements 17 thérapeutiques, généraux et administratifs 3.4. Agonistes de la GnRH pouvant optimiser le traitement de 20 la puberté précoce centrale 4. Etudes cliniques 21 5. Prise en charge des malades 38 5.1. Indications du traitement 38 5.2. Posologies et modalités d administration 38 Conclusion 39 Acronymes 40 Glossaire 40 Références bibliographiques 41 Annexes 44 CENTRE NATIONAL HOSPITALIER D INFORMATION SUR LE MEDICAMENT www.cnhim.org Hôpital de Bicêtre 78, rue du Général Leclerc B.P. 11-94272 Le Kremlin Bicêtre cedex Tél. : 01 46 58 07 16 Fax : 01 46 72 94 56 Courriel : secretariatcnhim@wanadoo.fr Président : Xavier Dode Président fondateur : André Mangeot Secrétariat abonnement : Zohra El Hadaoui Conseil d Administration : F. Ballereau (Nantes), G. Benoit (Paris), H. Bontemps (Villefranche/Saône), O. Bourdon (Paris), E. Boury (Lomme), J. Calop (Grenoble), B. Certain (Paris), M. Courbard-Nicolle (Paris), D. Dardelle (Suresnes), X. Dode (Lyon), E. Dufay (Lunéville), J.E. Fontan (Bondy), D. Goeury (Paris), C. Guérin (Paris), M.C. Husson (Paris), J.F. Latour (Lyon), N. Le Guyader (Paris), A. Lepelletier (Nantes), P. Passe (Paris), P. Paubel (Paris), F. Pinguet (Montpellier), C. Rieu (Longjumeau), D. Roncalez (Colmar), J.M. Trivier (Lille). F i c h e s Fiche Interactions Médicamenteuses - Sympathomimétiques alpha et bêta par voie IV et IM 45 Anne-Cécile Maes, Isabelle Federspiel, Claire Chapuis, Pierrick Bedouch, Benoît Allenet, Jean Calop - Sympathomimétiques alpha par voie orale et/ou nasale 49 Anne-Laure Betegnie, Claire Chapuis, Isabelle Federspiel, Pierrick Bedouch, Benoît Allenet, Jean Calop - Sympathomimétiques indirects 53 Anne-Laure Betegnie, Isabelle Federspiel, Claire Chapuis, Pierrick Bedouch, Benoît Allenet, Jean Calop Résumés des derniers numéros parus 57 Au sommaire de Dossier du CNHIM 58 Bulletin d abonnement 2011 59 Dossier du CNHIM participe à l ISDB, réseau international de revues indépendantes de formation thérapeutique. Le CNHIM a la propriété des textes publiés dans ce numéro et se réserve tous les droits de reproduction (même partielle), d adaptation, de traduction, pour tous les pays et par quelque procédé que ce soit (loi du 11 mars 1957, art. 40 et 41 du Code Pénal art. 425). Les articles de Dossier du CNHIM sont indexés dans bibliopch.
Nous remercions les laboratoires qui participent à l impression de Dossier du CNHIM en 2010. BAYERHEALTHCARE BMS SERVIER Dossier du CNHIM, 2010, XXXI, 6-2-
Puberté précoce centrale : prise en charge thérapeutique En bref Marie-Caroline HUSSON Rédactrice en chef La puberté est un ensemble de phénomènes maturatifs neuroendocriniens aboussitant à l acquisition de la fonction de reproduction. La puberté précoce peut avoir plusieurs origines : «centrale» quand elle est due à une activation précoce de l hypothalamus avec augmentation précoce de la sécrétion des gonadotrophines, et «périphérique» quand elle est indépendante des gonadotrophines. Le traitement de la puberté précoce centrale a pour but de bloquer la maturation pubertaire. La puberté est caractérisée par l apparition de caractères sexuels secondaires, la maturation des organes procréateurs, la progression de la maturation osseuse et l accélération de la vitesse de croissance. Elle est déclenchée par une sécrétion pulsatile de gonadoréline. Les signes cliniques du développement pubertaire normal sont évalués grâce à l échelle de Tanner. La puberté précoce se définit par l apparition précoce d un développement mammaire avant l âge de 8 ans chez la fille et l augmentation du volume testiculaire avant l âge de 9 ans chez le garçon. Elle s accompagne d une accélération de la vitesse de croissance, d une avance de maturation osseuse et d une réduction de la durée de croissance avec soudure précoce des cartilages de conjugaison. On distingue les pubertés précoces centrales, dépendantes des gonadotrophines et les pubertés précoces périphériques, indépendantes des gonadotrophines. Le diagnostic positif d une puberté précoce repose sur : - l examen clinique permettant de coter le stade de développement pubertaire grâce à l échelle de Tanner et l analyse de la courbe de croissance déterminant la vitesse de croissance ; - la réalisation d examens complémentaires : échographie pelvienne, radiographie du poignet, IRM cérébrale, dosages hormonaux qui permettent d une part de confirmer le début de la puberté et d autre part de distinguer l origine centrale ou périphérique de la puberté précoce. Le test à la GnRH permet de différencier la puberté précoce centrale de la puberté précoce périphérique. On retrouve alors une freination des gonadotrophines hypophysaires (test à la GnRH plat). Les pubertés précoces centrales sont dues à une activation précoce de l axe hypothalamo-hypophyso-gonadique. Il en existe des formes dites «idiopathiques» quand l imagerie cérébrale n a révélé aucune lésion et des formes dites «organiques» en rapport avec une atteinte lésionnelle du système nerveux central. Le traitement hormonal des pubertés précoces centrales idiopathiques repose sur l utilisation des agonistes de la GnRH à doses élevées et répétées. Leur administration continue entraîne une sup-pression du taux plasmatique des gonadotrophines et des stéroïdes sexuels conduisant à une freination du développement pubertaire. Les agonistes de la GnRH se fixent sur les récepteurs hypophysaires à la GnRH avec une affinité au minimum dix fois supérieure à celle de la GnRH naturelle et induisent dans un premier temps une stimulation de l antéhypophyse avec sécrétion des gonadotrophines puis dans un second temps une altération de l expression des gènes codant pour la sous-unité β de la LH et une désensibilisation des récepteurs hypophysaires à la GnRH. Mots clés : agoniste de la GnRH, gonadotrophine, histréline, leuproréline, puberté précoce, triptoréline. Abstract. Central precocious puberty Puberty is a set of phenomena maturative neuroendocrine leading the acquisition of reproductive function. Early puberty can have several origins: "central" when it is due to early activation of the hypothalamus with early increase in the secretion of gonadotropins, and "device" when it is independent of gonadotropins. The treatment of central precocious puberty is designed to block pubertal maturation. Puberty is characterized by the appearance of secondary sexual characteristics, the maturation of organ progenitors, the progression of bone maturation and accelerated growth rate. It is triggered by a pulsatile secretion of Gonadorelin. Clinical signs of normal pubertal development were assessed through the Tanner scale. Precocious puberty is defined by the early onset of breast development before age 8 in girls and testicular volume increased before the age of 9 years in boys. She accompanied by an acceleration of growth rate, an advance of bone maturation and a reduction in the duration of growth with solder early growth plates. We distinguish central precocious puberty, dependent on gonadotrophins and peripheral precocious puberty, gonadotropinindependent. The diagnosis of precocious puberty based on: - Clinical examination to grade the stage of pubertal development using Tanner scale and analysis of the growth curve in determining the rate of growth; - Conducting further tests: pelvic ultrasound, radiography of the wrist, MRI brain, hormonal assays that allow one hand to confirm the onset of puberty and also to distinguish the origin of central or peripheral precocious puberty. The GnRH test can differentiate central precocious puberty precocious puberty device. Found then the adrenal pituitary gonadotrophins (GnRH test dish). The central precocious puberty is due to early activation of the hypothalamic-pituitary-gonadal. There are forms called "idiopathic" when brain imaging revealed no lesion and forms socalled "organic" in connection with a breach of the central nervous system lesion. Hormonal treatment of idiopathic central precocious puberty is the use of GnRH agonists in high doses and repeated. Their continuous administration results in a deletion of plasma gonadotropins and sex steroids leading to the adrenal pubertal development. GnRH agonists bind to receptors on pituitary GnRH with an affinity at least ten times higher than natural GnRH and induce initially stimulating the secretion of anterior pituitary with gonadotrophins and then in a second time alteration of the expression of genes encoding the β subunit of LH receptors and desensitization of pituitary GnRH. Key words: GnRH agonist, godanotrophin, histrelin, leuprorelin, precocious puberty, triptorelin. - 3 - Dossier du CNHIM, 2010, XXXI, 6
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Puberté précoce centrale : prise en charge thérapeutique Marie NDIGO, Ariane BLANC 1, Olivier BOURDON 2 et la participation du comité de rédaction 1 Service de pharmacie, Hôpital Sainte Justine, Montréal, Québec. 2 Service de pharmacie, Hôpital Robert Debré, AP-HP, Paris. Remerciements : S. Cabrol (Paris), C. Sultan (Montpellier). Cet article contient des termes caractérisés par des astérisques «*» définis dans le glossaire page 40. Il contient par ailleurs des acronymes explicités en page 40. 1. Introduction En bref La puberté est définie comme l ensemble des phénomènes maturatifs neuro-endocriniens aboussitant à l acquisition de la fonction de reproduction. La puberté précoce peut avoir plusieurs origines : «centrale» quand elle est due à une activation précoce de l hypothalamus avec augmentation précoce de la sécrétion des gonadotrophines, et «périphérique» quand elle est indépendante des gonado-trophines. Le traitement de la puberté précoce centrale a pour but de bloquer la maturation pubertaire. La puberté est définie comme l ensemble des phénomènes maturatifs neuro-endocriniens complexes aboutissant à l acquisition de la fonction de reproduction. Elle s accompagne de transformations physiques et psychiques chez l enfant. Elle se déclenche vers l âge moyen de 11 ans chez la fille et de 12 ans chez le garçon. Une puberté débutant avant l âge de 8 ans chez la fille et 9 ans chez le garçon est considérée comme précoce. Elle peut alors entrainer chez l enfant des perturbations d ordre psychologique ou une diminution de la taille finale adulte. C est un motif de consultation fréquent en pédiatrie. La puberté précoce peut avoir plusieurs origines : elle est dite «centrale» (PPC) quand elle est due à une activation précoce de l hypothalamus avec augmentation précoce de la sécrétion des gonadotrophines, et «périphérique» quand elle est indépendante des gonadotrophines. Ce sont uniquement les PPC qui font l objet de cet article. La PPC peut être évolutive, non évolutive, ou régressive spontanément. La prise en charge thérapeutique dépendra de cette évolutivité. Il est important de réunir les bons critères diagnostiques avant d envisager un traitement. Le traitement de la puberté précoce centrale a pour but de bloquer la maturation pubertaire. Il repose sur l utilisation d agonistes de la gonadoréline (GnRH) endogène, dans une forme retard. Ce traitement permet de supprimer la sécrétion des gonadotrophines, et de ce fait la sécrétion des stéroïdes sexuels, responsables de la maturation pubertaire. Cette suppression entraîne une régression et/ou une stabilisation des signes pubertaires et permet, dans certains cas, une amélioration de la taille finale adulte. 2. Physiopathologie 2.1. Puberté normale En bref La puberté est caractérisée par l apparition de caractères sexuels secondaires, la maturation des organes procréateurs, la progression de la maturation osseuse et l accélération de la vitesse de croissance. Elle est déclenchée par une sécrétion pulsatile de gonadoréline. Les signes cliniques du développement pubertaire normal sont évalués grâce à l échelle de Tanner. La puberté est caractérisée par l apparition des caractères sexuels secondaires, la maturation des organes procréateurs, la progression de la maturation osseuse et l accélération de la vitesse de croissance. Elle conduit à l acquisition des fonctions reproductrices. Elle s accompagne de modifications psychiques. 2.1.1. Déclenchement et physiologie de la puberté Cf. Figures 1 et 2. La puberté est déclenchée par une sécrétion pulsatile de gonadoréline (encore appelé gonadolibérine* ou gonadotrophin releasing-hormone (GnRH) ou luteinizing hormone releasing hormone (LH-RH)) par les neurones à GnRH hypothalamiques, entraînant la réactivation de l axe hypothalomo-hypophyso-gonadique. L axe hypothalomo-hypophysogonadique, actif pendant la vie fœtale et les premiers mois de la vie, est ensuite inactif pendant toute l enfance puis est réactivé au moment de la puberté. Les facteurs à l origine de cette réactivation ne sont pas encore élucidés. Quelques hypothèses (1) ont cependant été émises : - la diminution de l action inhibitrice de l acide gamma amino-butyrique (GABA) dont les récepteurs se situent au niveau des neurones à GnRH ; - l augmentation de l activité des récepteurs du glutamate (neuromédiateur excitateur) situés sur les neurones à GnRH ; - l influence des facteurs nutritionnels agissant sur :. la levée du rôle inhibiteur du neuropeptide Y,. des neurones à POMC (pro-opiomélanocortine*) (activateurs de la puberté), -5- Dossier du CNHIM, 2010, XXXI, 6
Figure 1. Neurones impliqués dans la réactivation de la sécrétion de GnRH (2). Levée inhibition du GABA Activation par le glutamate Facteurs environnementaux HYPOTHALAMUS Facteurs nutritionnels Rétrocontrôle +/- Augmentation de la fréquence et de l amplitude de la sécrétion de GnRH HYPOPHYSE Synthèse et sécrétion de LH-FSH GONADES Rétrocontrôle +/- Synthèse des stéroïdes sexuels Estrogènes, progestérone, Testostérone, Inhibine Maturation des cellules germinales ORGANES ET TISSUS CIBLES Figure 2. Représentation schématique des interactions hypothalamo-hypophyso-gonadiques et relation avec le début de la puberté (d après 3). Dossier du CNHIM, 2010, XXXI, 6-6-
. la leptine, hormone sécrétée par le tissu adipeux, dont la variation inhibe ou active la puberté ; - le rôle activateur de l inhibine B ; - le rôle des signaux environnementaux (stress, polluants) ; - des gènes régulant la synthèse ou la sécrétion de GnRH ont été identifiés : GPR54, IAP, TTF1, Nell-2 et FGF-Rc. Ils agissent soit directement, soit par la régulation glutaminergique. La sécrétion pulsatile de GnRH par l hypothalamus entraîne une augmentation de la sécrétion des gonadotrophines par l antéhypophyse : la luteinizing hormone (LH) et la follicle stimulating hormone (FSH). La puberté débute par une amplification du rythme circadien* des gonadotrophines. La sécrétion de la LH est le reflet de la sécrétion de GnRH alors que la sécrétion de la FSH est moins dépendante de la GnRH. La LH et la FSH stimulent à leur tour les gonades qui vont sécréter les stéroïdes sexuels (estrogènes, progestérone, testostérone) qui agiront sur divers organes et tissus cibles (organes génitaux, squelette et tissu musculaire). Chez la fille, la FSH induit le développement des follicules ovariens, l aromatase et la sécrétion d estradiol par les cellules de la granulosa* et la sécrétion d inhibine B. La LH stimule la sécrétion d androgènes (par les cellules de la thèque*) et de progestérone. Les androgènes sécrétés seront ensuite transformés en estradiol grâce aux aromatases*. Chez le garçon, la FSH stimule les cellules de Sertoli entraînant ainsi le développement des tubes séminifères, la croissance des testicules, la spermatogenèse, la sécrétion d inhibine B et l aromatisation de la testostérone en estradiol par les aromatases. La LH stimule la différenciation des cellules de Leydig et est responsable de la sécrétion de testostérone par ces dernières. Les stéroïdes sexuels exercent un rétrocontrôle positif et négatif sur l antéhypophyse : - chez la fille, durant la première partie du cycle menstruel, l estradiol exerce un rétrocontrôle positif sur la LH et la FSH, la progestérone exerce un rétrocontrôle négatif durant la deuxième partie du cycle ; - chez le garçon la testostérone exerce un rétrocontrôle négatif sur la sécrétion de la LH et la FSH, et l inhibine B exerce un rétrocontrôle négatif sur la FSH. Les gonadotrophines exercent un rétrocontrôle négatif sur l hypothalamus. L hormone de croissance, growth hormone (GH) et l IGF-1 (Insuline growth factor-1) jouent un rôle dans le développement pubertaire. En effet, l antéhypophyse augmente sa sécrétion pulsatile de GH sous l effet de l augmentation de la concentration des stéroïdes sexuels. Chez la fille, l IGF-1 augmente l effet de la LH et la FSH sur les cellules de la granulosa et la GH agit en facilitant la maturation ovarienne après la ménarche. L accumulation de ces deux hormones exerce un contrôle paracrine* intraovarien sur la stéroïdogenèse (4). 2.1.2. Signes cliniques de la puberté normale Cf. Figure 3 et tableau I. Les signes cliniques du développement pubertaire normal sont évalués grâce à l échelle de Tanner (cinq stades de 1 à 5). Les cinq stades vont de l impubérisme (stade 1) à la puberté achevée (stade 5). Ils sont évalués en fonction du degré de développement mammaire chez la fille (S1 à S5), ou testiculaire chez le garçon (G1 à G5), la pilosité pubienne (P1 à P5) et axillaire (A1 à A5) dans les deux sexes. Le stade infantile chez la fille est S1P1 et G1P1 chez le garçon (5). L âge physiologique du début de la puberté est variable selon les individus et dépend de différents facteurs génétiques, environnementaux, ethniques et nutritionnels. (1). La puberté débute entre 8 ans et 13 ans chez la fille (moyenne : 11 ans), et entre 9 ans et 14 ans chez le garçon (moyenne : 12 ans) (6). Il a été constaté que l âge du début de la puberté était plus précoce dans les ethnies afro-américaines et chez les enfants adoptés issus de pays en voie de développement. L âge moyen des premières règles est de 12,6 ans (7). La puberté se caractérise chez la fille par : - le développement des seins, - la modification de la vulve avec croissance des petites et des grandes lèvres, de l hymen, l épaississement de la muqueuse et l apparition de leucorrhées physiologiques, - le développement de la pilosité pubienne puis axillaire, - l apparition des premières menstruations qui surviennent 2 à 2 ans et demi après le début des signes pubertaires, avec des premiers cycles anovulatoires et des règles qui ne deviennent cycliques qu un à deux ans après, - des modifications psychiques. Chez le garçon, elle se caractérise par : - l augmentation du volume des testicules ( 4 ml ou 25 mm), - le développement de la verge, - le développement et la pigmentation du scrotum, - le développement de la pilosité pubienne puis axillaire, - une possible gynécomastie* pubertaire, fréquente, qui régresse spontanément le plus souvent, - la croissance du larynx, une mue de la voix, - l augmentation des masses musculaires, - l augmentation du volume de la prostate, - la pilosité de la face, du tronc et des membres au stade le plus tardif, - des modifications psychiques. L apparition de la pilosité (pubienne et axillaire) observée dans les deux sexes est due à une sécrétion d androgènes par les surrénales. 2.1.3. Maturation osseuse, vitesse de croissance et masse corporelle pendant la puberté Pendant la puberté, il se produit une accélération de la vitesse de croissance staturale et de la maturation osseuse. Cette accélération de la croissance au niveau des os longs et des vertèbres est due à la maturation des chondrocytes* du cartilage de croissance épiphysaire*. La croissance pubertaire représente environ 15 à 20 % de la taille finale adulte. Elle précède la fusion définitive des cartilages de conjugaison. La moitié de la masse osseuse est acquise lors de la puberté. L hormone de croissance (GH) et son effecteur (IGF-1), les stéroïdes sexuels et le fibroblast growth factor 2 (FGF-2) participent à cette maturation. -7- Dossier du CNHIM, 2010, XXXI, 6
Figure 3. Stade de Tanner et Marschall (8, 9, d après 10). Tableau I. Description des stades de Tanner chez la fille et chez le garçon (7). Développement des seins chez la fille Développement du testicule chez le garçon Développement de la pilosité S1 : Pas de sein G1 : Volume testiculaire < 4 ml P1 : pas de pilosité S2 : ± 10-11 ans Bourgeon mammaire Soulèvement et augmentation de diamètre de l aréole S3 : ± 11-12 ans Augmentation de la saillie du sein et de de l aréole avec une pigmentation de l aréole S4 : ± 12-13 ans Saillie de l aréole et du mamelon en avant du sein S5 : ± 14-15 ans Sein adulte Aréole dans le plan de la surface du sein, sillon sous-mamaire distinct G2 : ± 11-12 ans Volume testiculaire entre 4 et 6 ml Pas de développement de la verge G3 : ± 12-13 ans Volume testiculaire entre 8 et 12 ml Allongement de la verge G4 : ± 13-14 ans Volume testiculaire entre 12 et 16 ml Pigmentation du scrotum Allongement de la verge G5 : ± 14-15 ans Volume testiculaire > 20 ml Verge et scrotum de type adulte P2 : Quelques poils droit P3 : Poils bouclés, plus denses et épais P4 : Pilosité triangulaire fournie, moins dense que l adulte P5 : Poils de type adulte étendu jusqu à la partie interne des cuisses La GH stimule la production d IGF-1 par le foie et la production de FGF-2 et d IGF-1 par les chondrocytes. Le FGF-2 stimule la multiplication des chondrocytes et l'igf-1 entraîne leur différenciation. Les estrogènes, qui jouent un rôle dans la différenciation des chondrocytes, entraînent à terme la soudure par calcification des cartilages de croissance. Les androgènes agissent indirectement en se transformant en œstrogènes grâce aux aromatases, et directement en augmentant la réponse des cellules somatropes hypophysaires (sécrétrices de GH) à la neuro-hormone hypothalamique GHRH (growth-hormone releasinghormone ou somatocrinine*). Les estrogènes sont impliqués dans la maturation osseuse dans les deux sexes. Le pic de croissance pubertaire est plus précoce chez la fille que chez le garçon. La poussée de croissance est due à l accroissement en taille du rachis dans les deux sexes. L année précédant le début de la puberté, il existe un ralentissement statural physiologique prépubertaire. La vitesse de croissance staturale s accélère ensuite pendant la puberté sous l effet des stéroïdes sexuels. Chez la fille, cette accélération staturale est associée ou précède parfois les premiers signes de développement pubertaire. La vitesse de croissance atteint en moyenne 8 cm/an puis diminue progressivement. Le pic de croissance est observé durant l année qui précède l apparition des règles. Le gain statural pubertaire moyen est de 20 à 25 cm, chez la fille, soit 12% de la taille adulte. La taille adulte est atteinte 3 à 5 ans après le début de la puberté (11). Chez le garçon, la vitesse de croissance est en moyenne de 9 cm/an la deuxième année puis diminue progressivement. Le gain statural moyen lors de la puberté est de 25 à 30 cm, soit en moyenne 14 % de la taille adulte. La taille adulte est atteinte 5 ans après le début de la puberté. Le pic de croissance est plus tardif et plus ample chez le garçon, ce qui pourrait expliquer entre autres une différence de taille adulte de 13 cm en moyenne par rapport aux filles (12). Au cours de la puberté, une modification de l indice de masse corporelle est observée avec une Dossier du CNHIM, 2010, XXXI, 6-8-
augmentation progressive de la masse maigre (masse musculaire) tout au long de la puberté et un accroissement de la masse grasse dans la deuxième partie de la puberté. La prise de poids varie en fonction des ethnies et est surtout observée chez la fille. 2.1.4 Modification du comportement La puberté est associée à de nombreuses modifications du comportement, pouvant associer troubles du sommeil, état d hyper-sensibilité et opposition systématique (13). 2.2. Puberté précoce 2.2.1. Epidémiologie de la puberté précoce Il n existe actuellement en France aucun registre permettant d évaluer la prévalence et l incidence de la puberté précoce centrale dans la population. Cependant au vu des essais cliniques réalisés, les filles sont plus fréquemment atteintes que les garçons avec un ratio de 10 filles pour 1 garçon. La puberté précoce est une maladie rare avec une incidence comprise entre 1/5000 et 1/10000 cas (15). Aux USA, les signes cliniques de puberté sont observés avant l âge de 8 ans chez 48 % des filles de race noire et 15 % des filles de race blanche. Ce début précoce de puberté par rapport aux données européennes est à prendre en compte lors du diagnostic de puberté précoce. 2.2.2. Définition de la puberté précoce En bref La puberté précoce se définit par l apparition précoce d un développement mammaire avant l âge de 8 ans chez la fille et l augmentation du volume testiculaire avant l âge de 9 ans chez le garçon. Elle s accompagne d une accélération de la vitesse de croissance, d une avance de maturation osseuse et d une réduction de la durée de croissance avec soudure précoce des cartilages de conjugaison. On distingue les pubertés précoces centrales, dépendantes des gonadotrophines et les pubertés précoces périphériques, indépendantes des gonadotrophines. La puberté précoce se définit par l apparition précoce d un développement mammaire avant l âge de 8 ans chez la fille et l augmentation du volume testiculaire avant l âge de 9 ans chez le garçon (16). Il important de prendre en compte la précocité du début pubertaire chez les filles de race noire pour établir le diagnostic de puberté précoce dans ces populations. La puberté précoce s accompagne d une accélération de la vitesse de croissance (8 à 10 cm par an), d une avance de maturation osseuse se traduisant par un âge osseux supérieur à l âge chronologique et d une réduction de la durée de croissance avec soudure précoce des cartilages de conjugaison, ce qui aboutira dans certains cas à une taille adulte inférieure à la taille cible (de -5 à -11 cm) (17). Dans les pubertés précoces, on distingue les pubertés précoces dépendantes des gonadotrophines dites «centrales» et les pubertés précoces indépendantes des gonadotrophines dites «périphériques». Seront traitées ici les pubertés précoces centrales. Il existe différentes formes cliniques de pubertés précoces centrales, classées selon leur évolutivité et leur indication thérapeutique : - les pubertés précocissimes (50 à 60 % des pubertés précoces) : (entre 1 et 4 ans). Elles se caractérisent le plus souvent chez la fille par des signes cliniques et biologiques d estrogénisation importante avec un rapport pic LH/pic FSH inférieur à 1 et un âge osseux avancé par rapport à l âge chronologique. Elles nécessitent, en général, un traitement car cette évolutivité accélère le processus de maturation osseuse et peut entraîner une diminution de la taille finale adulte (18), - les pubertés lentement évolutives (30 %) (19) caractérisées par un développement mammaire modéré, une concentration d estradiol inférieure à 25 pg/ml, une faible avance de l âge osseux par rapport à l âge chronologique. Cette faible évolu-tivité ne nécessite souvent qu une surveillance des signes cliniques, si ces derniers restent stables, et de l âge osseux, - les pubertés spontanément régressives (moins de 10 %) : elles correspondent à des PPC dont les signes d imprégnation oestrogénique régressent spontanément et complètement 12 mois après la consultation pour puberté précoce. Elles ne nécessitent pas de traitement freinateur, mais une évaluation à distance (6-12 mois) systématique (20). Cf. tableau II. 2.2.3. Diagnostic positif de puberté précoce En bref Le diagnostic positif d une puberté précoce repose sur : - l examen clinique permettant de coter le stade de développement pubertaire grâce à l échelle de Tanner et l analyse de la courbe de croissance déterminant la vitesse de croissance ; - la réalisation d examens complémentaires : échographie pelvienne, radiographie du poignet, IRM cérébrale, dosages hormonaux qui permettent d une part de confirmer le début de la puberté et d autre part de distinguer l origine centrale ou périphérique de la puberté précoce. Cf. Figure 4. Le diagnostic positif d une puberté précoce repose sur : - l évaluation des signes cliniques et l analyse de la courbe de croissance - la réalisation d examens complémentaires. 2.2.3.1. Signes cliniques de la puberté précoce Les signes cliniques évocateurs d une puberté précoce sont caractérisés par : Chez la fille : - une poussée mammaire avant l âge de 8 ans, - avec ou sans pilosité pubienne avant l âge de 8 ans, - l apparition des menstruations avant l âge de 10 ans, - et une accélération de la vitesse de croissance staturale et de la maturation osseuse ; Chez le garçon : - l augmentation bilatérale du volume testiculaire avant l âge de 9 ans et l augmentation de la taille de la verge, - avec ou sans pilosité pubienne avant l âge de 9 ans, - et une accélération de la vitesse de croissance staturale et de la maturation osseuse. -9- Dossier du CNHIM, 2010, XXXI, 6
Tableau II. Comparaison de la puberté précoce évolutive et la puberté précoce lentement progressive (6). Clinique Signes cliniques Vitesse de croissance Age osseux Echographie Utérus Ovaire Biologie Estradiol Pic de LH après stimulation Puberté précoce évolutive Passage d un stade à un autre en moins de 6 mois Accélérée > 6cm/an En général avancé d au moins 1 an Longueur > 34 mm ou volume > 2mL Forme renflée en poire Ligne de vacuité présente et totale Peu contributif Peu contributif Dans la zone pubère : > 5 UI/L Puberté précoce lentement progressive Régression spontanée des signes Normale pour l âge Variable Longueur < 34 mm Arrondi, en goutte Peu contributif Peu contributif Dans la zone prépubère : < 5 UI/L L interrogatoire des parents précisera : - les antécédents familiaux : âge des premières règles de la mère et des sœurs, cas de puberté précoce dans la famille, petite taille familiale, taille du père, de la mère et de la fratrie afin de déterminer la taille cible que devrait atteindre un enfant, - les antécédents personnels : retard de croissance intra utérin, traumatisme crânien, infection du SNC, - date d apparition des premiers signes pubertaires, - la recherche de signes neurologiques (céphalées, troubles visuels, convulsions). L examen clinique de l enfant permet de coter le stade de développement pubertaire grâce à l échelle de Tanner et l analyse de la courbe de croissance permet de déterminer la vitesse de croissance (cm/an). Une vitesse de croissance staturale supérieure à 6 cm/an ou une accélération de la vitesse de croissance staturale supérieur à deux dérivations standard (2DS) par rapport à la moyenne et une taille prédictive inférieure à la taille cible (taille théorique (en cm) : taille du père (cm) + taille de la mère (cm)/2) +6,5 chez le garçon et 6,5 chez la fille) peuvent témoigner en faveur d une puberté débutée précocement (6). Chez la fille, l examen clinique permet d observer la modification de l orientation de la vulve et le développement des grandes lèvres et les sécrétions vaginales (18). Chez le garçon, l augmentation du volume testiculaire seul, oriente le diagnostic de puberté précoce. Pendant l examen, le praticien doit rechercher des tâches cutanées «café au lait» (à bords réguliers, dans la neurofibromatose* ou à bords irréguliers en carte de géographie, évocateurs d un syndrome de McCune-Albright (cf. 2.2.4. Diagnostic différentiel)). 2.2.3.2. Examens complémentaires * Imagerie - Echographie pelvienne L échographie pelvienne permet d évaluer, chez la fille, les modifications morphologiques des organes génitaux internes. Le degré d imprégnation estrogénique caractérisé par l apparition d un renflement fundique et d une ligne de vacuité, l activité ovarienne (maturation folliculaire et augmentation du volume ovarien supérieur à 2mL) et une hauteur utérine supérieure à 35mm témoignent d une puberté débutante. - Radiographie du poignet gauche La radiographie de la main et du poignet gauche permet de déterminer l âge osseux*. La radiographie est comparée à un recueil de radiographies de référence (Atlas de Greulich et Pyle) ou comparé grâce au logiciel Maturos (qui permet une évaluation numérique de la maturation osseuse) (14). L âge osseux est un facteur de pronostic pour la taille finale. C est l un des facteurs à prendre en compte pour l instauration du traitement, car il permet d évaluer les capacités de croissance résiduelle et de calculer une taille adulte prédictive avec les tables de Bayley et Pinneau (23). La taille prédictive ainsi calculée tend à surestimer la taille adulte. - Imagerie par résonance magnétique cérébrale (IRM) L IRM cérébrale de la région hypothalamo-hypophysaire doit être réalisée systématiquement devant toute puberté précoce centrale à la recherche d une éventuelle cause lésionnelle de la puberté précoce. * Dosages hormonaux Les dosages hormonaux permettent d une part de confirmer le début de la puberté et d autre part de distinguer l origine centrale ou périphérique de la puberté précoce : - Le test à la GnRH permet de déterminer la quantité de gonadotrophines stockée et l aptitude des cellules gonadotrophes à synthétiser de nouvelles molécules de gonadotrophines. Il consiste en une injection intraveineuse d un bolus de 0,1 mg de GnRH soit une ampoule de 1 ml de RELEFACT GnRH contenant 100 µg gonadoréline, soit deux ampoules de 1 ml de STIMU LH 50 µg/1 ml. Après un dosage initial des concentrations plasmatiques LH et FSH de base, un dosage plasmatique de ces hormones, après stimulation par la GnRH, est ensuite Dossier du CNHIM, 2010, XXXI, 6-10-
effectué à 0, 30, 45, 60 et 90 minutes après l injection et éventuellement à 120, 180 et 240 minutes. La limite prépubère du pic de LH est fixée de 3,3 à 5,0 UI/L. Un pic de LH supérieur à 5 UI/L et un rapport LH/FSH > 1 témoigne d une activité antéhypophysaire et oriente le diagnostic vers une puberté précoce centrale (16). Le dosage de la LH peut aussi être réalisé 60 minutes après injection de leuproréline sous forme soluble (24). Le dosage de la LH et de la FSH dans les urines de 24 heures peut être une bonne alternative au test à la GnRH. Il reproduit la sécrétion spontanée des gonadotrophines avec une bonne sensibilité (au stade II, les concentrations de LH et FSH sont supérieures à 0,012 et 2,21 UI/24h respectivement). Cette méthode est non invasive et ne nécessite pas d hospitalisation. Seuls quelques centres spécialisés pratiquent ce dosage (25). - Le dosage des concentrations plasmatiques des stéroïdes sexuels (estradiol et testostérone) est parfois utile pour confirmer le diagnostic. Si le dosage de l estradiol n est pas assez sensible pour différencier la puberté précoce et la période prépubertaire chez la fille du fait des fluctuations de la concentration (6), l élévation de la testostérone chez le garçon est un bon marqueur en cas de puberté précoce confirmée. - Le dosage de la concentration plasmatique de l inhibine B peut être utile au diagnostic mais est peu utilisé en pratique. L inhibine B est un marqueur de la stimulation testiculaire (index de stimulation sertolienne) et ovarienne par la FSH. Chez les enfants ayant une puberté précoce, les concentrations d inhibine B correspondent au stade pubertaire clinique atteint (26). - Le dosage de la concentration de l IGF-1 est parfois intéressant car son élévation témoigne d une hyperestrogénie prolongée via la production de GH. - Le dosage des concentrations sériques de β HCG libre et α-fœtoprotéine (marqueurs tumoraux) permet de rechercher une origine éventuelle tumorale. - Les concentrations sériques de la 17-hydroxyprogestérone associée à la DHEAS peuvent être dosées à la recherche d un dysfonctionnement surrénalien. * Examen psychologique Une évaluation psychologique est parfois nécessaire afin d évaluer les changements de comportement pouvant être générés par la puberté précoce (27). En effet, la puberté s accompagne de modifications psychologiques, qui, si elles surviennent trop précocement, peuvent induire des conduites sociales inadaptées à l enfant ou à son environnement. Lors du déclenchement précoce de la puberté, il peut avoir un décalage entre le développement psychique et le développement physique en raison de l immaturité de l enfant (28). Une prise en charge psychologique est parfois nécessaire. 2.2.4. Diagnostic différentiel En bref Le test à la GnRH permet de différencier la puberté précoce centrale de la puberté précoce périphérique. On retrouve alors une freination des gonadotrophines hypophysaires (test à la GnRH plat). 2.2.4.1. Pubertés précoces périphériques Les pubertés précoces périphériques sont indépendantes des gonadotrophines. Le test à la GnRH permet de les différencier de la puberté précoce centrale et retrouve alors une freination des gonadotrophines hypophysaires (test à la GnRH plat). Il existe différentes causes : - Syndrome de McCune-Albright caractérisé par l association de la triade : tâches cutanées café au lait, dysplasie fibreuse des os, puberté précoce et parfois d autres atteintes endocriniennes associées (adénomes hypophysaires somatotropes, goitres hyperthyroïdiens, hypercorticisme ). Ce syndrome est dû à une mutation somatique activatrice du gène GNAS1 (sous-unité alpha des protéines Gs). Cette mutation est responsable de l activation constitutive de l adénylcyclase membranaire et donc d une production excessive d AMPc en l absence de ligand avec comme conséquence, au niveau des gonades, une production importante de stéroïdes sexuels. - Testotoxicose ou puberté précoce familiale est exclusivement masculine. Elle correspond à une autonomisation de la fonction des cellules de Leydig par mutation activatrice du récepteur à la LH. Elle survient en l absence de stimulation de l axe hypothalamo-hypophysogonadique et à l exclusion de toute pathologie surrénalienne et gonadique. - Tumeur de la granulosa : elle est responsable d une hyperestrogénisation. - Tumeur des cellules de Leydig chez le garçon : elle est due à une mutation somatique et activatrice des récepteurs à la LH comme les testotoxicoses. - Tumeurs sécrétant la gonadotrophine chorionique humaine (hcg) avec une sécrétion de β hcg par des tumeurs malignes (gonadiques, hépatiques, du médiastin, de la région sellaire/suprasellaire et la région pinéale). La β hcg libre a une structure proche de la LH et est reconnue par ses récepteurs. - Atteintes de la surrénale (tumeurs surrénaliennes, blocs surrénaliens) : elles se caractérisent par des signes d hyperandrogénie. 2.2.4.2. Variantes physiologiques * Pubertés avancées L avance simple de la puberté correspond à une puberté qui débute entre 8 et 10 ans chez la fille et entre 9 et 11 ans chez le garçon. Elle entraine parfois une petite taille adulte car il est constaté une accélération de la maturation osseuse plus rapide que l avance staturale. Cette avance est fréquemment rencontrée chez les petites filles méditerranéennes dont les mères ont également eu une avance de la puberté. Un traitement freinateur par analogues de la GnRH n améliore en général pas le pronostic statural, mais peut être envisagé en cas de troubles psychologiques (29). * Pubertés incomplètes ou pubertés dissociées Les pubertés incomplètes sont caractérisées par le développement -11- Dossier du CNHIM, 2010, XXXI, 6
isolé d un seul caractère sexuel secondaire, sans accélération staturale ou avance de l âge osseux : - Les thélarches* prématurées se caractérisent par un développement précoce isolé des seins avant l âge de 8 ans sans autres signes de maturation sexuels chez la fille, survenant souvent avant l âge de 2 ans (30). Le développement mammaire est bilatéral dans la moitié des cas, unilatéral ou asymétrique plus rarement et a une évolution variable : régression spontanée, persistance ou progression du développement mammaire. Dans les formes importantes et persistantes, un test à la GnRH peut être réalisé en cas de suspicion de démarrage pubertaire. La maturation osseuse est rarement accélérée. La thélarche précoce ne nécessite pas de traitement mais une surveillance. - Les adrénarche-pubarches* prématurées sont caractérisées par l apparition précoce et isolée d une pilosité pubienne avant l âge de 8 ans chez la fille et 9 ans chez le garçon, sans autre développement de caractères sexuels secondaires (31). Elles correspondent à une maturation surrénalienne précoce avec une augmentation de la concentration de dihydroandrostérone (DHA) et de son sulfate (DHAS) (32). Elles s accompagnent d une légère accélération de la vitesse de croissance, de la maturation osseuse (33). Elles ne nécessitent pas une prise en charge thérapeutique mais une surveillance. Cependant il est nécessaire d éliminer un véritable dérèglement surrénalien (tumeurs ou blocs surrénaliens) qui nécessitent une prise en charge thérapeutique spécifique (6-18) Les ménarches* prématurées se définissent par la survenue d un saignement d origine utérine, mimant de petites règles, chez une fillette ne présentant aucun signe de développement pubertaire. Les examens biologiques confirment l absence d activité gonadotrope et ovarienne et l échographie pelvienne retrouve un utérus et des ovaires non stimulés (3). Elles ne nécessitent pas de traitement. 2.2.5. Etiologies des pubertés précoces centrales En bref Les pubertés précoces centrales sont dues à une activation précoce de l axe hypothalamohypophyso-gonadique. Il en existe des formes dites «idiopathiques» quand l imagerie cérébrale n a révélé aucune lésion et des formes dites «organiques» en rapport avec une atteinte lésionnelle du système nerveux central. Les pubertés précoces centrales (PPC) sont dues à une activation précoce de l axe hypothalamohypophyso-gonadique. Il en existe des formes dites «idiopathiques» quand l imagerie cérébrale n a révélé aucune lésion et des formes dites «organiques» en rapport avec une atteinte lésionnelle du système nerveux central (SNC). Chez la fille, la PPC est idiopathique dans 80 % des cas et organique dans 20 % des cas. Chez le garçon, la PPC est organique dans 65 % des cas et idiopathique dans 35 % des cas (12). Dans les formes organiques, l hamartome hypothalamique est la cause la plus fréquente (34). D autres causes tumorales (astrocytome, gliome du chiasma, kystes arachnoïdiens, tumeurs suprasellaires ou tumeurs de la région hypothalamique) peuvent être à l origine de PPC. La neurofibromatose de type 1 (NF1) ou maladie de Recklinghausen est parfois associée aux gliomes de chiasma. Les malformations cérébrales impliquant l hypothalamus (hydrocéphalie* ) sont aussi associées des signes de puberté (35). D autres causes organiques peuvent être à l origine d une PPC : des antécédents d irradiation cérébrale (radiothérapie), des causes posttraumatiques et post-infectieuses (méningites bactériennes, encéphalites). En l absence d anomalie sur l imagerie cérébrale, la PPC est dite idiopathique. Elle peut avoir une origine familiale ou être sporadique*. Les pubertés précoces centrales observées chez les enfants adoptés représentent 20 à 30 % des enfants traités pour PPC en Europe (36). Ces cas ne concernent que les adoptions tardives (au-delà de 4 ans) et non les adoptions précoces. Différents facteurs pourraient intervenir parmi lesquels les modalités de nutrition, le stress de la procédure voire l exposition à certains toxiques (37). L exposition précoce à des stéroïdes sexuels (contact ou ingestion) ou le traitement d une puberté précoce périphérique responsable d une avance de la maturation osseuse, peut entrainer une puberté précoce centrale. 3. Traitements de la puberté précoce centrale 3.1. Historique Le traitement hormonal des pubertés précoces centrales idiopathiques repose sur l utilisation des agonistes de la GnRH à doses élevées et répétées. L administration continue d agonistes de la GnRH entraîne une suppression dela concentration plasmatique des gonadotrophines et des stéroïdes sexuels conduisant à une freination du développement pubertaire. Le concept du traitement hormonal des pubertés précoces centrales découle des travaux de Schally V. Andrew qui, en 1971 isole de l hypothalamus du porc, la GnRH (prix Nobel de médecine en 1978) et met en évidence la structure décapeptide de la GnRH (38). A partir de 1973, il synthétise plusieurs analogues de la GnRH dont la triptoréline en 1974, par remplacement de la glycine en position 6 par un D-amino-acide. Dossier du CNHIM, 2010, XXXI, 6-12-
Signes cliniques évocateurs de puberté précoce : Fille : développement mammaire < 8 ans ± pilosité pubienne Garçon : augmentation du volume testiculaire < 9 ans ± pilosité pubienne Dans les deux sexes : accélération staturale Examens complémentaires : Age osseux (2 sexes) Fille : Echographie pelvienne : Utérus : longueur utérine > 35 mm, ligne de vacuité, renflement fundique Ovaire : taille, présence de follicules Garçon : Testostérone plasmatique Test à GnRH (LH-RH) RELEFACT Test plat (pas d élévation FSH et LH) Test non plat Pic LH < 5 UI/L Pic LH > 5 UI/L LH / FSH > 1 Puberté précoce périphérique Pas de puberté précoce Puberté précoce centrale IRM cérébrale systématique Absence de lésion Lésions Puberté précoce centrale idiopathique Puberté précoce centrale organique Figure 4. Démarche diagnostique devant une suspicion de puberté précoce (d après 12). En 1978, Belchetz PE et Knobil E démontrent que l hypophyse répond positivement à la GnRH administrée de façon pulsatile, selon une fréquence donnée et que la perfusion continue entraine un effondrement des sécrétions des gonadotrophines (39). C est à partir de 1981 que les agonistes de la GnRH sont utilisés dans le traitement de la puberté précoce centrale. Avant leur utilisation, la puberté précoce centrale était traitée par la médroxyprogestérone et l acétate de cyprotérone qui ont un effet antigonadotrope, stoppant la progression des caractères sexuels secondaires mais ayant peu d effet sur la maturation osseuse et sur la croissance. Quelques années après l instauration des agonistes de la GnRH dans le traitement de la PPC, les formes retard d agonistes ont été disponibles afin de réduire le nombre d injections. Les pubertés précoces centrales d origine organique nécessitent parfois un traitement local de la lésion selon leurs caractéristiques (radiothérapie, chimiothérapie), ou une abstention thérapeutique avec surveillance. -13- Dossier du CNHIM, 2010, XXXI, 6
3.2. Mécanisme d action des analogues de la GnRH En bref Le traitement hormonal des pubertés précoces centrales idiopathiques repose sur l utilisation des agonistes de la GnRH à doses élevées et répétées. Leur administration continue entraîne une suppression du taux plasmatique des gonadotrophines et des stéroïdes sexuels conduisant à une freination du développement pubertaire. Les agonistes de la GnRH se fixent sur les récepteurs hypophysaires à la GnRH avec une affinité au minimum dix fois supérieure à celle de la GnRH endogène et induisent dans un premier temps une stimulation de l antéhypophyse avec sécrétion des gonadotrophines puis dans un second temps une altération de l expression des gènes codant pour la sous-unité β de la LH et une désensibilisation des récepteurs hypophysaires à la GnRH. 3.2.1. Propriétés pharmacologiques communes, relation structure-activité Cf. Figures 5 et 6 et tableau III. Les acides aminés en position 1, 2 et 3 de la GnRH endogène sont indispensables à l action pharmacologique. Les acides aminés en position 1 et 10 permettent la reconnaissance du récepteur membranaire des cellules gonadotropes. La GnRH endogène est clivée entre les acides aminés 1 et 2 par une pyroglutamate-aminopeptidase, entre les acides aminés 5 et 6 par une endopeptidase et entre les acides aminés 9 et 10 par une enzyme de clivage post-proline (41). Les agonistes de la GnRH sont synthétisés par réaction chimique en substituant la glycine en position 6 (point fragile de la molécule) par un D-aminoacide hydrophobe. L effet superagoniste est dépendant de la résistance à la dégradation enzymatique. Cette modification assure une meilleure stabilité, allonge la demi-vie (3 heures contre 3-4 minutes) du décapeptide de synthèse et augmente son activité biologique. Le changement de l acide aminé en position 10 par un radical éthylamide potentialise l affinité au niveau du récepteur. Cette modification n est pas systématique (41). Les différents agonistes synthétisés à partir de ce procédé sont : - la triptoréline dont la glycine en position 6 est remplacée par un D- triptophane, - la leuproréline avec en position 6 une D-Leucine et à la place de l acide aminé en position 10 un groupement N-éthylamine, - l histréline avec en position 6 une D-histidine avec un groupement benzyle (Bzl) et en position 10 un groupement hydrazide sous forme d azaglycinamide, - la goséréline avec en position 6 une D-sérine et un groupe O-tertbutyl- et en position 10 une azaglycinamide, - la buséréline, avec en position 6 une D-sérine et un groupement O Bu et en position 10 un groupement N-éthylamine, - la nafaréline, avec en position 6 une D-2-Naphtyl-alanine. 3.2.2. Mécanisme d action Cf. Figures 7 et 8. Les agonistes de la GnRH se fixent sur les récepteurs hypophysaires à la GnRH avec une affinité au minimum dix fois supérieure à celle de la GnRH endogène et induisent dans un premier temps une stimulation de l antéhypophyse avec sécrétion des gonadotrophines (effet flare-up) puis dans un second temps, du fait de la fixation continue, ils entraînent une internalisation du complexe agonisterécepteur (down-régulation) qui est transféré dans l appareil du Golgi et les lysosomes où il est accumulé et dégradé avec pour conséquence une altération de l expression des gènes codant pour la sous-unité β de la LH et une désensibilisation des récepteurs hypophysaires à la GnRH lors de leur recyclage (41). Les gonadotrophines sont hétérodimériques*. Elles présentent une sous-unité α commune et une sousunité β différente (121 acides aminés pour la LH et 111 acides aminés pour la FSH). La GnRH endogène, en se fixant sur son récepteur hypophysaire, augmente la synthèse d ARNm des sous-unités α et β de la FSH et β de la LH. Les agonistes de la GnRH agissent principalement sur la LH. Ils inhibent sa production en bloquant la transcription des gènes codant pour la sous-unité β alors que la sous-unité α n est pas atteinte (Lahlou N., 2005). La sousunité α augmente tout au long du traitement pour atteindre un plateau (index d imprégnation thérapeutique) (figures 7 et 8). Les agonistes de la GnRH ne ralentissent pas la sécrétion pulsatile de GnRH endogène. L anomalie de synthèse de la LH entraine une régression de la sécrétion de stéroïdes sexuels. L effet des agonistes de la GnRH est réversible (43). A l arrêt du traitement, la puberté reprend son cours au bout de 4 à 12 semaines. 3.2.3. Pharmacocinétique Les agonistes de la GnRH existent sous différentes formes : - les formes solubles nécessitent une administration quotidienne d agonistes de la GnRH, elles sont encore utilisées aux USA. - les formes à libération prolongées (formes retard) permettent une administration mensuelle, trimestrielle (voire annuelle) d agonistes, avec un relargage progressif du principe actif. Les formes retard sont principalement utilisées dans le traitement de la puberté précoce centrale. Les agonistes de la GnRH sous formes retard sont piégés en surface et en profondeur du polymère et sont libérés de manière biphasique avec une libération immédiate des molécules peptidiques à la surface du polymère puis une libération lente et longue des molécules piégées en profondeur. Après la phase initiale de libération, un taux stable d agoniste est atteint à la fin de la quatrième semaine d administration. Il a été calculé que 38% de triptoréline ou de leuproréline (forme retard) est libéré pendant les treize premiers jours et que 0,9% de la dose est libéré quotidiennement (41). Dossier du CNHIM, 2010, XXXI, 6-14-