LA TUBERCULOSE MULTI-RÉSISTANTE: CONSIDÉRATIONS DIAGNOSTIQUES

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1 LA TUBERCULOSE MULTI-RÉSISTANTE: CONSIDÉRATIONS DIAGNOSTIQUES Faiz Ahmad Khan, MDCM MPH Pneumologue, Centre universitaire de santé McGill Fellow en recherche, Département de la santé mondiale et de médecine sociale, Harvard Medical School Institut Thoracique de Montréal Université de McGill Montréal, Canada jeudi le 26 juin, :00 a.m. EDT (GMT -5:00)

2 Objectifs 1: Comprendre qui devrait être tester pour la TB résistante 2: Faire un bref résumé des charactéristiques des tests diagnostiques 3: Comprendre les tests disponibles pour diagnostiquer la TB résistante Introduire les différents méthodes pour diagnostiquer la résistance Comprendre la différence entre les tests phénotypiques et génotypiques Introduction au Gene Xpert Méchanisme, interpretation des résultats, récommendations de l OMS 4: Réviser les récommendations de l OMS sur le rôle des tests rapides 2

3 Importants documents de références pour le diagnostic de TB-MR, UR: Chapitre 3 (3.7,3.8) Traitement de la TB 4 ieme Éd. WHO/HTM/TB/ Pas disponible en français Sur l implémentation de Xpert MTB/RIF: WHO/HTM/TB/2011.4, WHO/HTM/TB/ Chapitre 2: Guidelines on the programmatic management of DR-TB WHO/HTM/TB/ Pas disponible ne français 3

4 Pourquoi est-il important de diagnostiquer la TB-MR/UR? Délais diagnostiques délai d instauration de traitement efficace Conséquences des délais : Pour le patient, les délais résultent en : destruction pulmonaire plus étendue échec/mortalité amplification de résistance Pour le santé publique: personnes non-traités sont contagieux risque de transmission aux autres BÛT : diagnostic tôt et rapide. 4

5 BÛT : diagnostic tôt et rapide. Diagnostic et initiation de traitement efficace rapides favorisent le succès chez les pts TB- MR/UR La dilemme: Les méthodes traditionelles du DST (tests de pharmacosensibilités) Semaines/mois L espoir: Les tests rapides moléculaires 5

6 1. Stratégie de dépistage pour TB résistante: qui tester pour TB-MR? 6

7 Idéalement, on devrait tester TOUS les patients pour la résistance dès qu ils sont diagnostiqués avec la TB. Mais on manque la capacité de faire ça dans la majorité des pays. Donc- qui devrait être tester? 7

8 Préambule- quels groupes de patients ont un risque élevé de TB-MR? 8

9 TB-MR: Groupes de risque 3 groupes à risque très élevé: 1. Échec des schémas de retraitement (cat II) et cas de TB chronique * 2. Échec d un traitement de catégorie I 3. Contacts étroits de cas de TB-MR/UR *(frottis positifs au 5ieme mois de retraitement) WHO/HTM/TB/ , WHO/HTM/TB/ , Rahman J Med

10 Chez quelques patients il faut faire la dépistage pour la résistance dès que la TB est diagnostiquée, au début du traitement. Chez des autres patients, on peut attendre pour voire la réponse à un traitement pour la TB susceptible avant de rechercher la tuberculose résistante. 10

11 Qui tester pour la résistance contre H et R(1): Au moment de diagnosqtique (risque très élevé): Tous les patients déja traités pour la TB ÉCHECS, RECHUTE, retour après abandon/interruption VIH(+)( mortalité) Contacts des patients avec la TB-résistante Si prévalence de TB-MR > 3% chez les NC DST pour tous NC de TB Autre groupes de risque de TB-résistante: WHO/HTM/TB/

12 Qui tester pour la résistance contre H et R (2): Au moment de diagnostique: Autre groupes de risque de TB-résistante: exposition dans des établissements où sévissent des flambées de TB pharmacorésistante? patients ayant été traités dans le secteur privé? Antécédents d utilisation d antituberculeux de qualité médiocre ou inconnue? Patients à risque de mauvaise absorption des médicaments WHO/HTM/TB/

13 Qui tester pour la résistance contre H et R (3): Au moment de diagnostique: La TB est une maladie familiale Pérou (Parr et al. 2014): 112 contacts domiciliaires des cas de TB-MR 90% des contacts qui ont développé la TB TB- MR. WHO/HTM/TB/

14 Qui tester pour la résistance contre H et R (4): Durant traitement pour TB-susceptible: Patients sur traitement pour TB-susceptible qui ont des frottis ou cultures positifs à la fin 3 ieme mois ou après le 3 ieme mois nouveaux cas et les cas déja traités **Attendre jusqu à la fin du traitement pour tester pour la résistance delayer l instauration d un traitement efficace si le patient a la TB-MR** WHO/HTM/TB/

15 2. Les charactéristiques des tests diagnostiques 15

16 Le norme de référence Test contre quelle tous les autres examens sont comparés Eg pour évaluer un nouveau test pour dépister la TB le norme de réference serai... Pour le diagnostic de la tuberculose résistance le norme de référence ce sont... les tests phénotypiques de pharmacosensibilité 16

17 Sensibilité et Spécificité Sensibilité pour le diagnostic de la résistance: # résistantes identifiés par le test # de tous les échantillons résistantes * Spécificité pour le diagnostic de la résistance: # susceptibles identifiés par le test # de tous les échantillons non-résistantes * * Diagnostiqués par le norme de référence 17

18 Valeur predictive négative (NPV) Valeur predictive négative (NPV): De tous personnes qui ont un résultat négatif, NPV est le pourcentage qui n ont pas la maladie en question. # non-résistantes qui ont un résultat négatif # de tous les patients avec un résultat négatif eg. si NPV pour la résistance = 97% --> Quel pourcentage des personnes avec un résultat négatif vont avoir la TBrésistante? 18

19 Valeur predictive négative (NPV) Si NPV pour diagnostiquer la résistance = 97%, quel pourcentage des personnes avec un résultat négatif vont avoir la TB-résistante? (a) 97% (b) 3% (c) je ne sais pas 19

20 Valeur predictive positive (PPV) Valeur predictive positive (PPV): De tous personnes qui ont un résultat positif, PPV est le pourcentage qui on la maladie en question. # résistantes qui ont un résultat positif # tous les patients avec un résultat positif eg. si PPV pour la résistance = 60% --> Combien des résultats positifs vont PAS avoir la TB-résistante? 20

21 Valeur predictive positive (PPV) Si PPV pour la résistance = 60%, combien des patients qui ont un résultat positif vont vraiment avoir la TB-résistante? (a) 60% (b) 40% 21

22 3. Les tests disponibles pour diagnostiquer la TB résistante 22

23 Tests de pharmacosensibilités (DST) Tests phénotypiques Tests génotypiques CROISSANCE MUTATIONS Directe vs indirecte 23

24 DST: Phénotypiques indirectes Le norme de réference (DST conventionnel) Méthode des proportions, des concentrations absolues et des rapports de résistance Avantages: le norme de réference, capables de diagnostiquer résistance pour chacun des médicaments anti-tb Désavantages: Laborieux, laboratoires spécialisés résultats 8 à 12 semaines (milieu solide) ou 2 à 7 semaines (milieu liquide) 24

25 DST: Phénotypiques rapides Tests phenotypiques rapides (quand ils sont utilisés sur échantillons directes) MODS (microscopic observation drug susceptibility) Nitrate Reductase Assay (NRA) This Layer Agar (TLA) 25

26 DST: Phénotypiques rapides: MODS Microscopic Observation Drug Susceptibility Directe ou indirecte R, H, E, Sm Échantillon Témoin Pas d antibio H R Utilisation d une microscope Light-Inverted pour détecter cultivation de MTB: jour 5 ad 21 jours Pai. Exp Rev Mol Diagnostics

27 DST: Phénotypiques rapides: MODS Médicament # Sensibilité Spécificité Études Rifampin % (D) 99.0% (D) INH 0.1µg/mL % (D) 94.2%(D) INH 0.4µg/mL % (D) 98.5%(D) EMB 4 60% (D+I) 95.4% (D+I) Streptomycin 2µg/mL 3 70% (D+I) 99% (D+I) Streptomycin 6µg/mL 3 44% (D+I) 99% (D+I) Avantages: moins couteux, rapide: résultats en 11.6j, directe ou indirecte Désavantages: inverted light microscopy, OMS récommande utilization dans les laboratoires de réference Minion Lancet Inf Dis

28 DST: Phénotypiques rapides: NRA Nitrate Reductase Assay Basé sur l abilité de MTB de réduire nitrate à nitrite Nitrite signale présence de MTB Directe sur échantillons frottis-positifs, ou indirecte Pai. Exp Rev Mol Diagnostics2006, Singh. J of Lab Physicians

29 DST: Phénotypiques rapides: NRA Médicament # Études Sensibilité Spécificité Rifampin 4 99% (D) 100% (D) INH 3 94% (D) 100% (D) Avantages: moins couteux, rapide : résultats en 23j (18-28j) Désavantages: Désavantages: pas beaucoup d évidence comme test directe, OMS récommande pour des laboratoires de réference, directe sur échantillons frottis-pos, ou indirecte Bwanga BMC Inf Dis

30 Tests génotypiques 30

31 TB-MR/UR: gènes impliqués Sites des mutations qui confèrent résistance aux médicaments de Groupe 1 Médicament Isoniazid Gène(s) impliqués dans la résistance kata inha Fonction du gène Transformation du prodrug Biosynthèse du cell-wall Rifampicin rpob Synthèse de ARN Zhang et Yew IJTLD

32 DST: tests génotypiques Line Probe Assays (LPA) Nucleic Acid Amplication Tests Rifampine, Isoniazide 2 ième intention (2013) Rule-in Directe ou indirecte Comme test directe --> diagnostic de résistance beaucoup plus rapide Mais généralement, la Sensibilité des tests directes est plus bas 32

33 DST: Génotypique: Line Probe Assays eg. INNO-LiPA Rif. T GenoType MTBDRPlus INNO-LiPA rpob GenoType MTBDRPlus rpob, katg, inha Indirecte: Sensibilité >95%, Spécificité 100% Directe sur échantillons frottis-positive: Sensibilité >95%, Spécificité 100% Devraient seulment etre utilisés sur frottis positives ou comme test indirecte Steingart Cochrane Database Sys Rev

34 Jacobson CID 2012, Steingart Cochrane Database Sys Rev 2013, Pai. Exp Rev Mol Diagnostics , WHO/HTM/TB/ , DST: Génotypique: Line Probe Assays Avantages: sur spécimen directe résultats entre 1-2j, diag. TB-UR (2013) Désavantages: couteux, équipement et formation spécialisée en PCR, frottis positives ou indirecte OMS: pour utilisation dans des laboratoires de référence

35 DST: Génotypique: NAAT Nucleic Acid Amplification Tests eg. Xpert MTB/RIF (Gene Xpert), MTB Direct Test, Amplicor MTB Gene Xpert: aperçu comme un changeur de jeu Boehme NEJM 2010, Steingart Cochrane Database Sys Rev

36 DST: Génotypique: NAAT: Xpert MTB/RIF Gene Xpert: aperçu comme un changeur de jeu Pourquoi? unique [ ] quant à la simplification du test moléculaire. Integration & Automatisation: Préparation, amplification & détection de l amplification génique (PCR) sont faits en temps réel Pourrait être utilisé hors des laboratoires de références Point of care test Résultats en 2 heures WHO/HTM/TB/2011.4, Steingart Cochrane Database Sys Rev

37 Fin du travail non-automatisé WHO/HTM/TB/ Échantillon stérilisé en 15 min 37

38 Résultats possibles avec Xpert MTB/RIF: MTB negative MTB POSITIVE, Rif Resistance NOT DETECTED MTB POSITIVE, Rif Resistance DETECTED Invalid result 38 Steingart Cochrane Database Sys Rev 2013

39 Question Dans quelles des situations suivantes est ce que le GeneXpert seraient moins sensible comme test pour la TB? (A) Patient sero-positif pour le VIH (B) Patient avec un frottis-positif (C) patient avec un frottis-négatif (D) A et C 39

40 DST: Génotypique: NAAT: Xpert MTB/RIF Pour diagnostic de TB: PATIENTS Sensibilité SPECIFICITÉ Tous patients 88% 98% Frottis positifs 98% non-estimable Frottis negatifs 68% 98% VIH (-) 89% 99% VIH (+) 80% 97% Sensibilité est plus bas si frottis-neg, ou VIH(+) La plus base si VIH(+) et frottis-neg Steingart Cochrane Database Sys Rev

41 DST: Génotypique: NAAT: Xpert MTB/RIF Pour diagnostic de résistance au R: PATIENTS Sensibilité SPECIFICITÉ Tous patients 94% 98% Xpert MTB/RIF est capable seulement de diagnostiquer résistance au rifampicin Mais TB-MR= Steingart Cochrane Database Sys Rev

42 Est-ce que la résistance au rifampin prédit le TB-MR? Dans les éssaies de Xpert MTB/RIF: Seulement 1.4% des cas de résistances avaient un mono-résistance au rifampicin 93% des patients avec résistance au rifampicin au Xpert TB-MR sur DST L absence de résistance au rifampicin prédit à 98.9% l absence de TB-MR Ocheretina Rev PanAm Salud Pub

43 Est-ce que la résistance au rifampin prédit le TB-MR? Donc, généralement: les patients qui ont un test Xpert indiquant la présence de la résistance au rifampine vont avoir la TB-MR. 43

44 Interpretation des résultats du Xpert L interpretation des résultats prennent plus que savoir le sensibilité et spécificité NPV PPV Dépendent de la prévalence de maladie pour lequelle on fait le test 44

45 DST: Xpert MTB/RIF: Interpretation Résultat NO TB PATIENTS VALEUR PREDICTIVE NÉGATIVE POUR LA TB Tous suspects * 99% Frottis negatifs ** 98% VIH (+) 99% VIH (-) 99% *= Xpert comme test initial **= Xpert suite à un frotti négatif Prévalence de TB=5% Steingart Cochrane Database Sys Rev

46 DST: Xpert MTB/RIF: Interpretation Résultat NO TB PATIENTS VALEUR PREDICTIVE NÉGATIVE POUR LA TB Prévalence de TB=5% Prévalence de TB=15% Tous suspects 99% 98% 95% Frottis negatifs 98% 94% 87% VIH (+) 99% 97% 92% VIH (-) 99% 98% 96% Prévalence de TB=30% Exemple: Clinique de dépistage du VIH au PAP: Prévalence de TB chez patients avec toux 9% Steingart Cochrane Database Sys Rev 2013, Joseph AIDS

47 DST: Xpert MTB/RIF: Interpretation Résultat NO TB Points clés: 1. NO TB assez pour éliminer le diagnostic de TB 2. MAIS si patient VIH(+) et la suspicion de TB est forte continuer à évaluer pour TB selon directives nationales/de l OMS (WHO/HTM/TB/2011.2) (Répeter le test peut etre utile) 47

48 DST: Xpert MTB/RIF: Interpretation Résultat TB DETECTED PATIENTS VALEUR PREDICTIVE POSITIVE POUR LA TB Tous suspects 70% Frottis negatifs 64% VIH (+) 59% VIH (-) 83% Prévalence de TB=5% Steingart Cochrane Database Sys Rev

49 PATIENTS DST: Xpert MTB/RIF: Interpretation Résultat TB DETECTED VALEUR PREDICTIVE POSITIVE POUR LA TB Prévalence de TB=5% Prévalence de TB=15% Tous suspects 70% 89% 95% Frottis negatifs 64% 86% 94% VIH (+) 59% 83% 92% VIH (-) 83% 94% 97% Prévalence de TB=30% Exemple: Clinique de dépistage du VIH au PAP: Prévalence de TB chez patients avec toux 9% Steingart Cochrane Database Sys Rev 2013, Joseph AIDS

50 DST: Xpert MTB/RIF: Interpretation Résultat TB DETECTED Points clés: 1. TB DETECTED assez pour débuter traitement de TB 50

51 DST: Xpert MTB/RIF: Interpretation Résultat TB DETECTED, No Rif Resistance detected PATIENTS VALEUR PREDICTIVE NÉGATIVE POUR LA RÉSITANCE AU RIFAMPICIN Prévalence de résistance au Rifampicin = 2% Tous patients 100% 97% Prévalence de résistance au Rifampicin = 30% Steingart Cochrane Database Sys Rev

52 DST: Xpert MTB/RIF: Interpretation Résultat TB DETECTED, No Rif Resistance detected Points clés: 1. Si Xpert détecte la TB, no rifampicin resistance detected assez pour exclure MR 52

53 DST: Xpert MTB/RIF: Interpretation Résultat MTB detected, Rif Resistance DETECTED PATIENTS VALEUR PREDICTIVE POSITIVE POUR LA RÉSISTANCE AU RIFAMPICIN Prévalence de résistance au Rifampicin 2% 5-10% 15% 30% Tous patients 50% 71 84% 90% 95% eg. clinique de dépistage VIH à PAP: 3% des NC avaient le TB-MR 20% cas déja traités avaient le TB-MR Steingart Cochrane Database Sys Rev

54 DST: Xpert MTB/RIF: Interpretation Résultat MTB detected, Rif Resistance DETECTED Points clés: 1. Résultat est assez pour débuter traitement pour TB-MR 2. Si possible, c est mieux de aussi faire le DST conventionnel (pour H et R) quand on voit ce résultat particulièrement si la prévalence de résistance contre le rifampicine (ou de TB- MR) est faible. 3. N attendez pas les résultats de DST conventionnel pour débuter traitement pour TB-MR WHO/HTM/TB/

55 Est-ce que je devrais tester pour la résistance contre l isonizaide si Xpert démontre Rif-resistance detected? Il faut débuter traitement pour TB-MR dès que Xpert indique Rif-resistance detected la majorité des cas qui ont la résistance au rifampicine ont le TB-MR c est que chez un petit minorité qu on trouvera que le souche est susceptible à l isoniazide Quand meme: De la perspective du patient/médecin: si DST identifie sensibilité à l isoniazide addition de l isoniazide au regimen de TB-MR sera favorable 55

56 Est-ce que je devrais tester pour la résistance contre l isonizaide si Xpert démontre Rif-resistant? Mais de la perspective du santé publique: Dans les pays où touts les patients sont testés pour la résistance à la rifampine ET tous qui ont la TB résistante au rifampine recoivent un traitement pour le TB-MR: ce n est pas claire si tester pour la résistance contre l isoniazide chez les patients avec un résultat Gene Xpert indiquant la résistance au rifampin, va réduire la prévalence de TB-MR Denkinger, Pai, Dowdy. Do We Need to Detect Isoniazid Resistance in Addition to Rifampicin Resistance in Diagnostic Tests for Tuberculosis? PLoS One 2013/ 56

57 TB-UR 57

58 TB-UR: comment tester? Diagnostiquer la TB-UR nécessite DST conventionnel pour la résistance contre: H et R FQ injectables de 2ieme intention nouveaux test génotypique MDRTBPlussl pour établir le diagnostic mais pas pour éliminer le diagnostic WHO/HTM/TB/

59 TB-UR: Qui tester? 2 plus importants groupes de risque pour la TB-UR: 1. Échec d un schéma antituberculeux à base d agents de deuxième intention, y compris un agent injectable et une fluoroquinolone; 2. Contact étroit avec: a. une personne atteinte de TB-UR mise en évidence ou b. avec une personne chez qui le traitement par un schéma à base d antituberculeux de deuxième intention s est soldé par un échec WHO/HTM/TB/

60 4. Rôle des testes rapides pour le diagnostic de TB-MR 60

61 Rôle des tests rapides OMS 2011: Rapid drug susceptibility testing (DST) of isoniazid and rifampicin or of rifampicin alone is recommended over conventional testing or no testing at the time of diagnosis of TB, subject to available resources. -Rapide INH et RIF: prévention de mortalité et TB-MR -Rapide RIF (sans INH): prévention de mortalité -Assomptions: Tests parfaits, 0% VIH, 5.8% INH-r, 2% TB-MR. Applique aussi si 50% VIH. WHO/HTM/TB/2011.2, Oxlade ERJ

62 Récommendations de l OMS sur l implémentation du Xpert 1- [ ] Xpert MTB/RIF devrait e tre utilise comme test diagnostic initial en cas de présomption de tuberculose MR ou de tuberculose associée au VIH. 2. On peut envisager le syste me Xpert MTB/RIF comme test complémentaire a la microscopie dans les situations ou la tuberculose MR ou le VIH sont moins préoccupants, en particulier en cas d échantillons à frottis négatif. WHO/HTM/TB/

63 Résumé: Points principaux (1) Très important de faire le DST dès que la TB est diagnostiqué (au début du traitement) chez les groupes à haute risque: tous patients déja traités, contact étroits, NC si prév TB-MR > 3%, autres groupes Très important de faire le DST durant le traitement de TB susceptible si frottis/cultures positifs au fin du 3 ieme mois ou plus tard 63

64 Résumé: Points principaux (2) Diagnostic et initiation de traitement rapides favorisent le succès chez les pts TB-MR/UR tests phénotypiques indirectes: Gold Standard semaines à mois pour résultats tests phénotypiques rapides: MODS, NRA tests génotypiques- les plus rapides LPA (eg. MDRTBPlus), NAAT (Xpert MTB/RIF) Identification de résistance-rifampicin fiable prédicteur de TB-MR 64

65 Résumé: Points principaux (3) Xpert: premier test rapide qui pourrait être utilisé au centre du traitement (point of care) Identifie résistance au rifampin (pas aux autres médicaments) assez pour débuter traitement pour TB-MR 65

66 En savoir plus: Cette présentation a été élaborée par le projet TB CARE II et rendue possible grâce au généreux soutien de l Agence de Développement International American people through the United States. Le contenu de cette présentation sont de la responsabilité des enseignants et ne reflètent pas nécessairement les vues de l'usaid ou du Gouvernement des Etats-Unis.