CANCERS FAMILIAUX CANCERS ET GENETIQUE P. KERBRAT

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1 CANCERS FAMILIAUX CANCERS ET GENETIQUE P. KERBRAT Centre Eugène Marquis - RENNES

2 RELATIONS CANCERS-GENES (1) 1 - CANCER = MALADIE GENETIQUE SOMATIQUE = maladie de l'adn = altération de gènes ayant une influence directe sur : la division la différenciation la mort cellulaire = résultat de l'accumulation d'évènements mutationnels activant des oncogènes inactivant des anti-oncogènes modifiant des gènes de stabilité («caretakers»)

3 ANOMALIES GENETIQUES 1. MECANISMES = modification de la séquence génomique mutations translocations modifications de nombres = amplifications, délétions 2. CONSEQUENCES CELLULAIRES perturbations de l'homéostasie cellulaire survie, migration / invasivité, apoptose, angiogènèse

4 RELATIONS CANCERS-GENES (2) II - GENES CONCERNES PAR LA CARCINOGENESE (1) 1. Oncogènes nes et proto-oncog oncogènesnes une centaine décrits dominant (la mutation d un seul allèle suffit) quatre groupes d'oncoprotéïnes - facteur de croissance (c - sis PDGFβ) - récepteurs des facteurs de croissance (HER 1 EGF) 2. Gènes suppresseurs = anti-oncog oncogènesnes moins nombreux - oncoprotéïnes cytosoliques (c.mos) - oncoprotéines nucléaires (c-myc) récessifs (la mutation des deux allèles est nécessaire) principaux - RB1 - WT1 - p53

5 RELATIONS CANCERS-GENES (3) II - GENES CONCERNES PAR LA CARCINOGENESE (2) 3.Gènes de stabilité ("caretakers") gènes de réparation des anomalies induites lors de la replication ou de l exposition aux mutagènes : MMR, NER, BER gènes contrôlant la stabilité de larges portions de chromosomes : récessifs 4. Autres gènes du métabolisme des carcinogènes influence de l'état de différenciation cellulaire

6 RELATIONS GENES-CANCERS PAS DE GENE DE PREDISPOSITION GENERALE AUX CANCERS

7 CANCERS HEREDITAIRES : FORMES CLINIQUES SEPARATION ARBITRAIRE Syndrome de prédisposition héréditaire "Familles à cancers" - anomalies génétiques constitutionnelles - anomalie à faible pénétrance à forte pénétrance - 5 à 10 % des cancers - non évaluable - risque 50 % de développer un cancer - risque peu élevé, mais incidence au cours de la vie importante

8 PREDISPOSITION GENETIQUE AUX CANCERS (1) I - SYNDROMES HEREDITAIRES RARES cancers héréditaires = rétinoblastome maladies héréditaires prédisposant aux cancers avec lésions pré-cancéreuses et/ou lésions associées NEM 1, NEM 2 polypose recto colique familiale avec troubles de la réparation de l'adn et/ou déficit immunitaire ataxie télangiectasie Xéroderma pigmentosum II - AGREGATIONS FAMILIALES DE TUMEURS COMMUNES sites anatomiques uniques = cancers colo-rectaux, cancers du sein sites anatomiques multiples = syndrome sein/ovaire = syndrome du cancer multiple = syndrome de Li-Fraumeni

9 PREDISPOSITION GENETIQUE AUX CANCERS (2) III - HEREDITE SANS AGREGATION FAMILIALE DU CANCER EVIDENTE polymorphisme des systèmes de détoxification des carcinogènes cytochrome P450 - cancer du poumon hétérozygotie des maladies de réparation de l'adn ataxie télangiectasie - cancer du sein polype isolé familial et cancer sporadique du colon IV - SYNDROMES DYSMORPHIQUES ET ABERRATIONS CHROMOSOMIQUES cancer - élément principal = syndrome WAGR et tumeur de Wilms cancer - complication = trisomie 21 et leucémie d'après H. SOBOL

10 LE RETINOBLASTOME Tumeur de l'œil de l'enfant : 1/ naissances Deux formes - sporadique - héréditaire (40 %) = souvent multifocal, bilatéral, précoce = récessif à forte pénétrance = 20 % des survivants présentent un sarcome Gène concerné : RB1 modèle à deux étapes (KNUDSON) RB1 : localisation bras long 13 q 14 rôle : phosphoprotéine capable de bloquer le cycle cellulaire en G1.

11 CANCERS HEREDITAIRES : FORMES CLINIQUES Tumeur rare : 3,5 à 10 % des cancers thyroïdiens (1 % des cancers) 30 % des cas héréditaire, multifocal, bilatéral NEM 2A NEM 2B CMT familial isolé Transmission autosomique dominante à pénétrance variable Localisation chromosomique = région péricentromérique du chromosome 10 Incidence pratique test à la pentagastrine ( calcitonine) codification : diagnostic, surveillance, traitement GETC CANCER MEDULLAIRE DE LA THYROIDE

12 LES NEOPLASIES ENDOCRINIENNES MULTIPLES (NEM) ET LES FORMES FAMILIALES DE CANCER MEDULLAIRE DE LA THYROIDE (CMT) Syndromes Mode de transmission NEM 1 hyperparathyroïdie autosomique cancer endocrine du pancréas dominant (AD) adénome hypophysaire CMT isolé familial AD NEM 2A CMT AD phéochromocytome hyperparathyroïdie NEM 2B CMT AD phéochromocytome neuromatose cutanéo-muqueuse habitus marfanoïde

13 CANCERS HEREDITAIRES : FORMES CLINIQUES CANCER DU SEIN Nombreux facteurs de risques hormonaux = puberté précoce, nulliparité, ménopause tardive environnementaux : alimentation lésions bénignes : hyperplasie avec atypies, carcinome lobulaire in situ irradiation génétique 5 à 10 % : transmission autosomique dominante plusieurs gènes concernés : BRCA 1, BRCA 2...

14 PRINCIPAUX SYNDROMES PREDISPOSANT AUX NEOPLASIES MAMMAIRES I - FORMES FAMILIALES DE CANCER DU SEIN Site spécifique : cancer du sein préménopausique cancer du sein postménopausique cancer du sein chez l'homme Sphère anatomique spécifique : syndrome du cancer du sein et de l'ovaire Sphères anatomiques variées : syndrome du cancer familial ou Lynch II (côlon, utérus, ovaire, sein) syndrome des cancers digestifs et du sein syndrome de Li et Fraumeni (sarcomes, cancers du sein et autres néoplasmes) II - MALADIE DE COWDEN (Syndromes des hamartomes multiples) III - HETEROZYGOTES DU GENE DE L'ATAXIE TELANGIECTASIE (AR) IV - SYNDROME DE KLINEFELTER GENETIQUE Autosomique dominant compatible (ADC) ADC ADC ADC ADC ADC ADC AD Autosomique récessif XXY

15 CANCER DU SEIN GENES DE SUSCEPTIBILITE BRCA 1. gène de grande taille, situé en 17q21. responsable : 50 % cancer du sein familial 95 % syndrome sein - ovaire. nombreuses mutations - pas de test biologique BRCA 2. situé en 13q responsable : 25 % cancer du sein familial certains cas de cancer du sein chez l'homme P53 : syndrome de Li-Fraumeni BRCA 3? gènes mineurs fréquents

16 GENETIQUE ET CANCER CANCERS COLO-RECTAUX Deuxième cancer (H + F) nouveaux cas par an Facteurs de risque - âge - alimentation - lésions préexistantes : polypes, maladies inflammatoires Antécédents familiaux = % des cas Transmission mendélienne = 5-10 % des patients

17 PRINCIPAUX SYNDROMES PREDISPOSANT AUX NEOPLASIES INTESTINALES I- LES POLYPOSES FAMILIALES Polyposes adénomateuses : Ex : polypose colique familiale/syndrome de Gardner Polyposes hamartomateuses : Ex : syndrome de Peutz-Jeghers (polypose + tumeurs de l'ovaire, lentiginose périorificielle) II- LES SYNDROMES SANS POLYPOSE Syndrome de Lynch I Syndrome du cancer familial ou Lynch II (cancers colorectaux, de l'utérus, de l'ovaire) Syndrome des cancers digestifs et du sein III- HEREDITE SANS AGREGATION EVIDENTE DE CANCER DU COLON Le syndrome du polype isolé et cancer colorectal sporadique Maladies inflammatoires intestinales

18 CONSEIL GENETIQUE EN CANCEROLOGIE CONSULTATIONS D'ONCOLOGIE GENETIQUE Etablir le diagnostic arbre généalogique diagnostic biologique calcul du risque éventuel Attitude clinique information - Risques proposition de prévention proposition de surveillance et de dépistage Constitution de banque de données et de prélèvements

19 INDICATION DE CONSULTATION DE GÉNÉTIQUE DANS UN CONTEXTE FAMILIAL SEIN / OVAIRE Situation Mutation constitutionnelle délétère de BRCA identifiée dans la famille Cancer du sein chez une femme avant 30 ans Cancer du sein chez une femme entre 30 et 39 ans Cancer du sein chez une femme entre 40 et 49 ans Cancer du sein chez une femme entre 50 et 70 ans Cancer du sein chez l'homme Cancer de l'ovaire Additionner chaque cas d'une même branche parentale pour connaître la relevance d'une indication de consultation. - 5 et plus : excellente indication - 3 et 4 : indication possible - 2 et moins : utilité médicale faible Poids INSERM 2004

20 Risque moyen : deux sexes, plus de 50 ans dépistage Hémoccult ( mortalité 14-18%) Risque élevé X2 : antécédent personnel (cancer, adénome >1 cm) apparenté au 1 er degré entre 50 et 60 ans X4 : apparenté au 1 er degré avant 50 ans 2 apparentés au 1 er degré X10 : rectocolite hémorragique ou maladie de Crohn. Risque très élevé CANCER DU COLON-RECTUM : RISQUE dépistage coloscopique polypose familiale ou syndrome de cancer colique sans polypose consultation d'oncologie génétique