ANNEXE I RESUME DES CARACTERISTIQUES DU PRODUIT

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1 ANNEXE I RESUME DES CARACTERISTIQUES DU PRODUIT 1. DENOMINATION DU MEDICAMENT METOPIRONE 250 mg, capsule 2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE Métyrapone mg Pour une capsule. Excipients à effet notoire : parahydroxybenzoate d éthyle sodé, parahydroxybenzoate de propyle sodé. Pour la liste complète des excipients, voir rubrique FORME PHARMACEUTIQUE Capsule oblongue blanche à blanc jaunâtre marquée HRA à l encre rouge. 4. DONNEES CLINIQUES 4.1. Indications thérapeutiques Indication diagnostique Exploration de la sécrétion de corticotrophine (ACTH) pour le diagnostic étiologique des syndromes de Cushing et des insuffisances corticotropes. Indication thérapeutique Traitement des hypercorticismes indépendants de l'acth (syndrome de Cushing tumoral) Posologie et mode d'administration Utilisation diagnostique Pour le diagnostic étiologique de l'hypercorticisme dans le syndrome de Cushing et le diagnostic positif d'insuffisance corticotrope. Test à la métyrapone Test rapide avec une seule dose pour diagnostiquer une carence latente en ACTH (praticable en ambulatoire mais moins fiable que le test multidose) ; il consiste à doser dans le plasma le 11-désoxy cortisol et/ou l'acth après l'administration d'une seule dose. 1 à 2 g (maximum 3 g) de métyrapone (30 mg/kg ; également chez l'enfant) sont administrés vers minuit avec du yaourt ou du lait pour diminuer le risque de survenue de nausées et de vomissements. Le prélèvement sanguin sera réalisé pour les dosages le lendemain matin entre 7h30 et 8 heures. Le plasma doit être mis au congélateur le plus rapidement possible. On donne ensuite une dose prophylactique de 50 mg d'acétate de cortisone. Test multidoses : Pour le diagnostic de carence latente en ACTH ou pour le diagnostic étiologique de l'hypercorticisme dans le syndrome de Cushing (en milieu hospitalier seulement) : les stéroïdes éliminés sont mesurés dans les urines. On dose tout d'abord les valeurs de base pour les 24 heures qui précèdent le test à la métyrapone. Puis on administre 500 à 750 mg de métyrapone toutes les 4 heures pendant 24 heures, soit au total 3,0 à 4,5 g. Chez l'enfant, le dosage recommandé est de 15 mg/kg, avec une dose minimum de 250 mg toutes les 4 heures pendant 24 heures. Il est recommandé d'avaler les capsules avec du lait ou après les repas pour diminuer le risque de survenue de nausées et vomissements. Il faut s'attendre à ce que l'effet de métyrapone sur les valeurs des stéroïdes urinaires atteigne son maximum dans les 24 heures suivantes. Utilisation thérapeutique Syndrome de Cushing CIS : M000/1000/003 1

2 La posologie doit être adaptée individuellement. La dose nécessaire à la normalisation des concentrations de cortisol libre urinaire et/ou du cortisol plasmatique se situe entre 250 mg et 6 g par jour Contre-indications Insuffisance corticosurrénalienne manifeste, Hypersensibilité à la Métyrapone ou à l'un des excipients, Grossesse, Allaitement Mises en garde spéciales et précautions d'emploi Mises en garde Utilisation diagnostique Avant d'effectuer le test à la métyrapone, on doit interrompre l'administration de médicaments qui influent sur l'axe hypothalamus-hypophyse-surrénales (voir rubrique 4.5). Le test doit être pratiqué en milieu hospitalier et sous surveillance étroite en cas de suspicion d'insuffisance surrénale. Les patients suspects d insuffisance corticosurrénale chez lesquels une surveillance stricte par l entourage ne saurait être garantie, devraient pour raison de sécurité être hospitalisés pour la nuit. La métyrapone peut induire une insuffisance surrénalienne aiguë chez les patients atteints d insuffisance surrénalienne ou d insuffisance hypophysaire globale. Remarques particulières : L effet de la métyrapone est souvent retardé chez les cirrhotiques en raison du ralentissement de la dégradation du cortisol qu'entraînent les lésions hépatiques. En cas d'hypothyroïdie, la hausse des concentrations plasmatiques des stéroïdes et de l ACTH après test à la métyrapone peut être retardée ou atténuée par rapport à la réponse observée chez les sujets témoins euthyroïdiens. Utilisation thérapeutique Un traitement à long terme avec la métyrapone peut entraîner une hypertension artérielle due à une sécrétion excessive de désoxycorticostérone. Lors d un traitement par la métyrapone, les patients souffrant d un syndrome de Cushing (par sécrétion ectopique d ACTH) sont à risque pour les infections opportunistes telles qu une pneumopathie à Pneumocystis jiroveci. Un traitement prophylactique approprié doit être envisagé chez ces patients. Ce médicament contient du parahydroxybenzoate d éthyle sodé et du parahydroxybenzoate de propyle sodé et peut provoquer des réactions allergiques (éventuellement retardées) Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions Intéractions connues Les anticonvulsivants (par exemple : phénytoïne, barbituriques), les psychotropes (p. ex. amitriptyline, chlorpromazine, alprazolam), certains traitements hormonaux, notamment les oestroprogestatifs, les corticostéroïdes, les antithyroïdiens et la cyproheptadine peuvent modifier les résultats du test à la métyrapone. Associations faisant l'objet de précautions d emploi Phénytoïne (et par extrapolation fosphénytoïne) Risque de faux négatifs du test à la métyrapone, dû à une diminution de ses concentrations plasmatiques, par augmentation de son métabolisme hépatique par la phénytoïne. Dans ce cas, il est recommandé de doubler la posologie de la métyrapone. Interactions potentielles La métyrapone peut augmenter la toxicité du paracétamol (acétaminophène) chez l homme Grossesse et allaitement Grossesse CIS : M000/1000/003 2

3 On ne dispose d'aucune étude chez la femme enceinte mais le passage foeto-placentaire de la métyrapone est démontré chez le rat et le lapin. Utilisation diagnostique : Le test à la métyrapone est contre-indiqué chez la femme enceinte car il existe d'autres explorations présentant un niveau de risque acceptable au cours de la grossesse. Utilisation thérapeutique : L'utilisation thérapeutique de la métyrapone au cours de la grossesse est contre-indiquée, car il n'est pas exclu que la métyrapone bloque la synthèse des stéroïdes foeto-placentaires. Chez l animal, aucune étude de reproduction spécifique pour évaluer la tératogénicité et l impact sur le développement post-natal n a été menée avec la métyrapone (voir rubrique 5.3) Allaitement L allaitement est contre-indiqué lors d un traitement par la métyrapone car elle passe dans le lait maternel Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines L'attention est appelée, notamment chez les conducteurs de véhicules et les utilisateurs de machines, sur les risques de vertiges et de somnolence liés à l'emploi de métyrapone Effets indésirables Les effets indésirables sont répertoriés par classe de systèmes organes et par fréquence en utilisant la classification suivante : très fréquent ( 1/10), fréquent ( 1/100, < 1/10), peu fréquent ( 1/1000, < 1/100), rare ( 1/10000, < 1/1000), très rare (< 1/10000), inconnue (ne peut être estimée sur la base des données disponibles). Affections endocriniennes Rare : Affections du système nerveux Affections vasculaires Affections gastro-intestinales Affections de la peau et du tissu sous-cutané Rare : 4.9. Surdosage Insuffisance corticosurrénalienne sensations vertigineuses, sédation, céphalées Hypertension artérielle, hypotension artérielle nausées, vomissements, douleurs abdominales hirsutisme, aggravation de l acné alopécie, dermatite allergique Sur le plan clinique, un surdosage de métyrapone se traduit principalement par des symptômes gastrointestinaux et des signes d'insuffisance corticosurrénalienne aiguë (avec nausées, vomissements, douleurs abdominales). Résultats biologiques : hyponatrémie, hypochlorémie, hyperkaliémie, hypoglycémie. En cas d'intoxication, outre les mesures générales, il convient de donner de fortes doses de glucocorticoïdes, de compenser les déséquilibres hydroélectrolytiques et d'administrer du glucose. 5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES 5.1. Propriétés pharmacodynamiques Classe pharmacothérapeutique : EXPLORATION DE LA FONCTION HYPOPHYSAIRE, code ATC : V04CD01 CIS : M000/1000/003 3

4 La métyrapone inhibe de façon réversible la biosynthèse du cortisol, de la corticostérone et de l'aldostérone dans la corticosurrénale en bloquant l'hydroxylation enzymatique en 11-beta du noyau stéroïde. La suppression du rétro contrôle inhibiteur du cortisol sur l'hypophyse a pour conséquence l'augmentation de la libération de corticotrophine (ACTH) dans le plasma. L'inhibition prolongée de la biosynthèse de cortisol et de la corticostérone est marquée par une augmentation de leurs précurseurs immédiats : 11-désoxycortisol et désoxycorticostérone, qui sont de faibles inhibiteurs de la sécrétion d'acth. On observe donc une augmentation de la concentration plasmatique de ces précurseurs ainsi qu'une augmentation de la concentration urinaire de leurs métabolites: les 17-hydroxycorticostéroïdes et 17-cétostéroïdes Propriétés pharmacocinétiques Après prise orale, la métyrapone, substance active de Métopirone, est rapidement absorbée et éliminée du plasma. Absorption Dans la plupart des cas, les concentrations plasmatiques maximales sont atteintes 1 heure après administration. Distribution Les concentrations plasmatiques maximales sont en moyenne de 3,7 microg/ml en moyenne après la prise de 750 mg et, 4 heures après l'administration, les concentrations sont de l'ordre de 0,5 microg/ml. Biotransformation Le métyrapol, forme réduite de la métyrapone, constitue le principal métabolite actif. Le rapport métyrapone/métyrapol dans le plasma est de 1/1,5, 8 heures après une prise orale unique. Elimination La demi-vie d'élimination plasmatique de la métyrapone est de minutes. Après une dose totale de 4,5 g de métyrapone (750 mg toutes les 4 heures), l'élimination urinaire, dans les 72 heures suivant la première prise, a atteint 5,3 % de la dose en moyenne, sous forme de métyrapone (9,2 % libre, 90,8 % glycuroconjuguée) et 38,5 % de la dose sous forme de métyrapol (8,1 % libre, 91,9 % glycuroconjugué). Cinétique dans des situations cliniques particulières On ne dispose actuellement d'aucune donnée pharmacocinétique concernant l'utilisation de la métyrapone chez les patients atteints d'anomalies des fonctions hépatique ou rénale Données de sécurité préclinique Les données précliniques de METOPIRONE (métyrapone) n indiquent pas de risque particulier pour l homme sur la base des études de toxicité (dose unique, dose répétée). Chez l animal, aucune étude de reproduction spécifique pour évaluer la tératogénicité et l impact sur le développement post-natal n a été menée avecla métyrapone. La métyrapone n a pas montré de propriété mutagénique avec ou sans activation métabolique chez trois souches de bactéries. A ce jour, aucune étude préclinique n a été menée pour étudier le potentiel carcinogène de la métyrapone. Les effets de la métyrapone observés au cours des études précliniques l ont été pour des doses bien supérieures à celles qui pourraient être administrées à l homme, et sont donc peu transposables dans le cadre d'une utilisation clinique. 6. DONNEES PHARMACEUTIQUES 6.1. Liste des excipients Glycérol à 85 pour cent, macrogol 400, macrogol 4000, eau purifiée Enveloppe de la capsule : parahydroxybenzoate d éthyle sodé, parahydroxybenzoate de propyle sodé, éthylvanilline, glycérol à 85 pour cent, paraméthoxyacétophénone, dioxyde de titane, gélatine. Encre d impression : carmin (E120), chlorure d aluminium hexahydraté, hydroxyde de sodium, hypromellose Incompatibilités CIS : M000/1000/003 4

5 6.3. Durée de conservation 3 ans Précautions particulières de conservation A conserver à une température ne dépassant pas 25 C Conserver le flacon soigneusement fermé, à l abri de l humidité Nature et contenu de l'emballage extérieur 50 capsules en flacon en fermeture par un bouchon à vis (PE) inviolable Précautions particulières d élimination et de manipulation Pas d'exigences particulières. 7. TITULAIRE DE L AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE LABORATOIRE HRA PHARMA 15 RUE BERANGER PARIS - FRANCE 8. NUMERO(S) D AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE ou : 50 capsules en flacon (PE). 9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L AUTORISATION 07 octobre 1996 / 07 octobre DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE Février DOSIMETRIE 12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE Liste I Médicament soumis à prescription hospitalière. CIS : M000/1000/003 5