Actualités 2014 en cancérologie pour le pharmacien d'officine

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1 Actualités 2014 en cancérologie pour le pharmacien d'officine François LEMARE 10 Mars 2015

2 Le développement de la médecine personnalisée Exemple de Xalkori

3 Le développement de la médecine personnalisée Exemple de Xalkori

4 Jusqu en l an 2000

5 Synthèse ADN Antimétabolites ADN Alkylants Transcription ADN Réplication ADN Intercalants Mitose Poisons du fuseau

6 Effets du traitement cytotoxique en fonction de la vitesse de prolifération

7 Début des années 2000 : Avènement des anti-angiogéniques 7

8 Cependant, le choix du traitement reste dicté par les résultats d essais cliniques réalisés sur des populations de patients «tout venants» 8

9 Aujourd hui Le choix du traitement est désormais guidé par des éléments de biologie moléculaire. Lors du diagnostic, un typage moléculaire de la maladie est réalisé à la recherche de mutation ou réarrangement. 9

10 La réalisation de ces tests permet d identifier les patients susceptibles de répondre à un traitement 17/03/15 TITRE DU DIAPORAMA Général 10

11 En pratique Efficacité clinique du Pemetrexed sur une cohorte de patients souffrant de cancer bronchique Efficacité clinique du Crizotinib sur une cohorte de patients souffrant de cancer bronchique avec mutation ALK 17/03/15 TITRE DU DIAPORAMA Général 11

12 Le développement de l immunothérapie

13 Blocage des check point immunologiques Ribas A. N Engl J Med 2012;366:

14 Rôle des lymphocytes T Cytotoxicity 17/03/15 TITRE DU DIAPORAMA Général 14

15 ü Ipilimumab (Yervoy ) Anticorps anti-ctla4 => activation de la réponse des lymphocytes T

16 ü Nivolumab et Pembrolizumab ü Anticorps anti-pd1 => activation du rôle effecteur des Lymphocytes T 17/03/15 TITRE DU DIAPORAMA Général 16

17 Le rôle du pharmacien d officine dans la dispensation des thérapies ciblées

18 Thérapies ciblées en cancérologie: approches thérapeutiques possibles EXTRACELLULAIRE Anticorps membrane INTRACELLULAIRE P Y Y P Inhibiteurs de kinase (IK) P Y Effecteurs 18

19 Nom de spécialité DCI Mécanisme d'ac5on Indica5on AMM GLIVEC Ima5nib Inhibiteur BCR- ABL LMC - GIST nov- 01 TARCEVA Erlo5nib An5 EGF- R Cancer Pancréas sept- 05 NEXAVAR Sorafenib An5- VEGF- R Cancer du Rein - Hepatocarcinome- Carcinome Thyroïdien juil- 06 SUTENT Suni5nib An5- VEGF- R et Kit Cancer du rein et GIST juil- 06 SPRYCEL Dasa5nib Inhibiteur BCR- ABL LMC nov- 06 TASIGNA Nilo5nib Inhibiteur BCR- ABL LMC nov- 07 TYVERB lapa5nib An5- HER2 Cancer du sein juin- 08 IRESSA Gefi5nib An5- EGF- R Cancer bronchiques juin- 09 VOTRIENT Pasopanib Inhibiteur mul5- TK VEGF- R1-2- 3, PDGF- R Cancer du rein juin- 10 CAPRELSA Vandétanib inhibiteur VEGF- R2, EGF- R et RET Cancer de la thyroïde févr- 12 ZELBORAF Vemurafenib inhibiteur B- Raf v600e Mélanome Polyglobulie de Vaquez et JAKAVI Ruxoli5nib Inhibiteur de JAK Thrombocytemie essen5elle févr- 12 août /03/15 TITRE DU DIAPORAMA Général 19

20 INLYTA Axi5nib An5- VEGF- R 1-2 et 3 Cancer du rein sept- 12 XALKORI Crizo5nib An5- Alk Cancer du poumon non à pe5tes cellules oct- 12 BOSULIF Bosu5nib Inhibiteur BCR- ABL LMC mars- 13 ICLUSIG ERIVEDGE STIVARGA Pona5nib Vismodegib Regorafenib Pan- Inhibiteur BCR- ABL LMC - LAL Phi+ Inhibiteur Hedge- Hog Carcinome basocellulaire Inhibiteur mul5- TK VEGF- R1-2- 3, PDGF- R, Cancer colorectal, GIST FGF- R, RAF, B- RAF, TIE2, KIT, RET juil- 13 juil- 13 août- 13 TAFINLAR Dabrafenib Inhibiteur B- Raf v600e Mélanome août- 13 GIOTRIF Afa5nib An5 EGF- R Cancer Bronchique sept- 13 OLAPARIB Olaparib Inibiteur Parp Cancer de l'ovaire mars- 15 IMBRUVICA Ibru5nib Inhibiteur de la TK de Lymphome du manteau - Bruton LLC ATU cohorte CERITINIB Ceri5nib An5- Alk Cancer du poumon non à pe5tes cellules ATU de cohorte COBIMETINIB Cobime5nib Inhibiteur Mek Mélanome ATU nomina5ve 17/03/15 TITRE DU DIAPORAMA Général 20

21 Un peu de philosophie. Quand j'étais gosse, haut comme trois pommes, J'parlais bien fort pour être un homme J'disais, JE SAIS, JE SAIS, JE SAIS, JE SAIS C'était l'début, c'était l'printemps Mais quand j'ai eu mes 18 ans J'ai dit, JE SAIS, ça y est, cette fois JE SAIS Et aujourd'hui, les jours où je m'retourne J'regarde la terre où j'ai quand même fait les 100 pas Et je n'sais toujours pas comment elle tourne! Soyons humbles et fixons nous 3 messages à faire passer et surtout pas plus 17/03/15 TITRE DU DIAPORAMA Général 21

22 Points communs des différents inhibiteurs de kinase (IK) Voie orale Dispensation : officine de ville Variabilité pharmacocinétique Prise à heure fixe Substrats du CYP3A4 Observance et plan de prise Interactions médicamenteuses Toxicités spécifiques en fonction de leur cible Gestion des toxicités 22

23 Rôles du pharmacien I. Améliorer l observance II. Prévenir les interactions médicamenteuses III. Gérer les effets indésirables des inhibiteurs de kinase: Ø Toxicités communes Ø Toxicités spécifiques des inhibiteurs de l EGF-R des inhibiteurs du VEGF-R des inhibiteurs de BRAF V600 23

24 Rôles du pharmacien I. Améliorer l observance II. Prévenir les interactions médicamenteuses III. Gérer les effets indésirables des inhibiteurs de kinase: Ø Toxicités communes Ø Toxicités spécifiques des inhibiteurs de l EGF-R des inhibiteurs du VEGF-R des inhibiteurs de BRAF V600 24

25 Observance et imatinib l Etude ADAGIO chez 202 patients traités par imatinib (Glivec ) pour une LMC* l 1/3 des patients considérés comme non observants (Echelle BAAS: questionnaire) Réponse % de cp non pris p Sub-optimale 23,2% Optimale 7,3% 0,005 l Mêmes résultats dans les GIST ** * Noens L, et al. Blood 2009 ** Mazzeo F, Anticancer Research

26 DCI Spécialité Cibles Indications Posologie Sorafenib Nexavar VEGF-R Rein, Foie 400mg *2/j Sunitinib Sutent VEGF-R, ckit GIST, Rein 50mg 1*/j (4 sem /2sem off) Lapatinib Tyverb EGF-R, HER2 Sein HER mg 1*/j (+capecitabine) Gefitinib Iressa EGF-R Erlotinib Tarceva EGF-R Cancer bronchique non à petites cellules Cancer bronchique non à petites cellules, pancréas Imatinib Glivec bcr-abl, c-kit LMC, GIST Vémurafénib Zelboraf BRAF V600 Mélanome métastatique 250mg 1*/j CBNPC : 150mg1*/j, pancréas: 100mg 1*/j GIST: 400mg 1*/ j 960mg 2*/j 26 26

27 Influence de la nourriture Inhibiteur de kinase sorafenib sunitinib gefitinib vémurafénib imatinib erlotinib lapatinib Influence de la nourriture controversée non non non non oui oui Recommandations au cours ou en dehors d'un repas au cours d'un repas pour réduire le risque d'irritations gastro-intestinales au moins une heure avant ou deux heures après un repas au moins une heure avant ou une heure après un repas 27

28 Mme T Cancer du sein HER2+ métastatique 50 ans 57 Kg, 1,58m, Surface corporelle=1,6m 2 l Tyverb (lapatinib) 250mg cp : 5 cp une fois par jour en continu l Xeloda (capécitabine) de J1 à J14 tous les 21 jours > 150 mg cp : 4 cp deux fois par jour > 500 mg cp : 2 cp deux fois par jour 28

29 Plan de prise pour Mme T 5 cp de Tyverb par jour en continu en une prise (au moins une heure avant ou après un repas) J1 J7 J14 J21=J1 J7 J14 J21=J1 Xeloda : 2 prises par jour 30 minutes après la fin du repas Arrêt du xeloda Xeloda : 2 prises par jour 30 minutes après la fin du repas Arrêt du xeloda 29

30 Rôles du pharmacien I. Améliorer l observance II. Prévenir les interactions médicamenteuses III. Gérer les effets indésirables des inhibiteurs de kinase: Ø Toxicités communes Ø Toxicités spécifiques des inhibiteurs de l EGF-R des inhibiteurs du VEGF-R des inhibiteurs de BRAF V600 30

31 Interactions médicamenteuses relatives à l absorption l Interaction «à prendre en compte» (ANSM) Anti- Histaminiques-H2 Inhibiteurs de la pompe à protons (IPP) Anti-acides Tous les IK n En pratique, différences en fonction des ITK* : Diminution de l absorption avec dasatinib, erlotinib, gefitinib, lapatinib, nilotinib, axitinib * NR Budha, Clinical Pharmacology and Therapeutics

32 Tous les Inhibiteurs de Kinase sont susbtrats du CYP3A4 Inhibiteurs du CYP3A4 Puissants Clarithromycine Erythromycine Itraconazole Kétoconazole Voriconazole Posaconazole Lopinavir/Ritonavir Saquinavir Indinavir Nelfinavir Boceprevir Telaprevir Modérés Aprepitant Diltiazem Verapamil Fluconazole Atazanavir Amiodarone Jus de Pamplemousse Inducteurs du CYP3A4 Carbamazepine Bosentan Phenobarbital Phenytoine Primidone Topiramate Efavirenz Nevirapine Rifampicine Dexamethasone Millepertuis Risque d augmentation de l exposition plasmatique à l ITK Risque de diminution de l exposition plasmatique à l ITK 32

33 Interactions avec les ITK D après Thomas-Schoemann A, et al.. Crit Rev Oncol/Hematol

34 Rôles du pharmacien I. Améliorer l observance II. Prévenir les interactions médicamenteuses III. Gérer les effets indésirables des inhibiteurs de kinase: Ø Toxicités communes Ø Toxicités spécifiques des inhibiteurs de l EGF-R des inhibiteurs du VEGF-R des inhibiteurs de BRAF V600 34

35 Toxicités communes Asthénie Diarrhées Nausées Vomissements Toxicité cutanée SMP* Sorafenib Sunitinib Lapatinib Gefitinib rare Erlotinib rare Imatinib rare Vémurafénib * SMP= syndrome main-pied 35

36 Diarrhées l Interruption des traitements laxatifs éventuels l Conseils hygiéno-diététiques > Éviter les aliments laxatifs (épinard, pruneaux) > Eviter le café, les boissons glacées, les fruits et légumes crus, le pain complet l Traitement : Lopéramide Attention les diarrhées sous immunothérapies relèvent d un processus inflammatoire et ne doivent pas être traitée par Lopéramide mais par corticoïdes 36

37 Syndrome main pied (ou erythrodysesthésie palmoplantaire) l Description > Réaction inflammatoire des paumes de mains et plantes des pieds > Puis hyperkératose et desquamation l Conseils et traitements > Eviter les bains à l eau très chaude > Eviter le port de gants/ chaussettes serrés > Grade I: crème émolliente (Dexeryl ), kératolytiques (Alkérat ) > Grade II: dermocorticoides (Diprosone ) 37

38 Rôles du pharmacien I. Améliorer l observance II. Prévenir les interactions médicamenteuses III. Gérer les effets indésirables des inhibiteurs de kinase: Ø Toxicités communes Ø Toxicités spécifiques des inhibiteurs de l EGF-R des inhibiteurs du VEGF-R des inhibiteurs de BRAF V600 38

39 Toxicité cutanées des inhibiteurs de l EGF-R: Erlotinib (Tarceva ), Géfitinib (Iressa ) l Expression EGF-R > dans la peau, follicules pileux l Effets indésirables observés > Rash acnéiforme (75%) > Modification de texture des ongles, cheveux (10%) l Conseils > Eviter l exposition au soleil : crème solaire > Antihistaminiques si prurit > Crème hydratante si sècheresse 39

40 Traitement du rash acnéiforme des inhibiteurs de l EGF-R l Local > Anti-acnéique local Ex: Peroxyde de Benzoyle (Cutacnyl ou Eclaran ) > Antibiotiques : Erythromycine :Eryfluid, Erythrogel Clindamycine : Dalacine T Topic l Général > Cyclines de 2è génération doxycycline 100mg/j ou minocycline 100mg/j 40

41 Rôles du pharmacien I. Améliorer l observance II. Prévenir les interactions médicamenteuses III. Gérer les effets indésirables des inhibiteurs de kinase: Ø Toxicités communes Ø Toxicités spécifiques des inhibiteurs de l EGFR des inhibiteurs du VEGF-R des inhibiteurs de BRAF V600 41

42 Toxicités des ITK ciblant le VEGF-R : Sunitinib (Sutent ), Sorafénib (Nexavar ) n Ralentissement de la cicatrisation n Risque hémorragique Epistaxis, Rectorragies n Toxicité vasculaire: Hypertension artérielle Sunitinib Sorafenib 28% 17% Protéinurie 7% 1% En pratique, appareil d auto-mesure de la pression artérielle; tampon hémostatiques 42

43 Apprentissage de l automesure tensionnelle 1) S assoir confortablement et se reposer 5 minutes 2) Dénuder le bras et poser l avant-bras sur une table coude fléchi 3) Installer le brassard à 2-3 cm du pli du coude 4) Déclencher la mesure, et répéter une deuxième mesure 5) Relever la valeur matin et soir 43

44 Rôles du pharmacien I. Améliorer l observance II. Prévenir les interactions médicamenteuses III. Gérer les effets indésirables des inhibiteurs de kinase: Ø Toxicités communes Ø Toxicités spécifiques des inhibiteurs de l EGFR des inhibiteurs du VEGFR des inhibiteurs de BRAF V600 44

45 Toxicité des inhibiteurs de BRAF V600: Vémurafénib (Zelboraf ), Dabrafénib (Tafinlar ) n Carcinomes épidermoides cutanés (25%) Apparition moyenne 8 semaines Suivi régulier Traitement : exérèse locale n Autres toxicités cutanées Kératose séborrhéique Photosensibilité: protection solaire +++ Anforth, Lancet

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