Différenciation sexuelle

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1 UE 11 Différenciation sexuelle PACES ANNEE UNIVERSITAIRE ENSEIGNANT : Professeur B. BLOCH

2 Plan du cours Introduction et généralités. Différenciation de l appareil génital : aspects anatomiques et cellulaires. Déterminismes de la différenciation sexuelle. Anomalies de la différenciation sexuelle.

3 Plan du cours Introduction et généralités. Différenciation de l appareil génital : aspects anatomiques et cellulaires. Introduction Appareil génital indifférencié. Différenciation dans le sexe masculin. Différenciation dans le sexe féminin. Déterminismes de la différenciation sexuelle. Anomalies de la différenciation sexuelle.

4 Différenciation masculine : Chronologie prénatale 1 semaine : Fécondation 4 : Développement des canaux de Wolff 5 semaine : Crête génitale et migration des gonocytes primordiaux (Gonade primitive) 6 semaine : Développement des canaux de Muller; : Différenciation testiculaire (Cellules de Sertoli: facteur anti-mullérien) Production de testostérone; Mise en place du tractus génital interne et début de régression des canaux de Muller : Première prophase de méiose dans les ovogonies. : Début de masculinisation des organes génitaux externes Début de régression des canaux de Wolff dans le sexe féminin : Développement des tubes séminifères; Premières spermatogonies. : Formation de l utérus et du vagin : Pic de sécrétion de testostérone : Chute de la sécrétion de testostérone 28 : Positionnement extra-abdominal du testicule 38 : Naissance

5 Differenciation masculine : testicule et canaux excréteurs Stade indifférencié 7 semaine Corps de Wolff Gonade primitive Tubules mésonéphrotiques Canal déférent Albuginée 12 semaine Epididyme Rete Testis Tubes séminifères Cordons sexuels médullaires Canal de Müller Albuginée Canal mésonéphrotique (de Wolff) Différenciation testiculaire Mise en place de l albuginée (capsule conjonctive) Maintien des connexions avec le mésonéphros (rete testis) Mise en place de l épididyme et du canal déférent Développement de la glande interstitielle (Cellules de Leydig; testostérone)) Développement des tubes séminifères (Lignée germinale + cellules de Sertoli (facteur anti-mullérien))

6 Testicule foetal et adulte Fœtus Adulte Tubes séminifères pleins Cellules de Sertoli + spermatogonies Glande interstitielle Cellules de Leydig très abondantes Tubes séminifères creux Cellules de Sertoli + lignée germinale Glande interstitielle Cellules de Leydig peu abondantes

7 Differenciation masculine : tractus génital et glandes annexes Canal de Muller Canal de Wolff Canal déférent Vessie Vésicules séminales Sinus urogénital Prostate Urètre (portion prostatique) Le canal de Muller disparaît. Le canal de Wolff donne naissance à l épidydime et au canal déférent (dont sont issues les vésicule séminales); la prostate se différencie à partir du sinus urogénital. Une petite partie du canal de Wolff est intégré à la vessie (trigone). Le diverticule urétéral issu du canal de Wolff et à l origine de l uretère n est pas représenté sur les schémas

8 Différenciation masculine : positionnement extra abdominal des testicules Le gubernaculum testis est un ligament qui unit initialement le testicule au scrotum; Son raccourcissement (hormono-dépendant) provoque la migration des testicules de la position intra abdominale (près du mésonéphros) à une position intra-scrotale, vers la fin de la gestation, indispensable pour une fonction testiculaire normale. Cette migration se fait à travers le canal inguinal. Canal déférent Gubernaculum testis Canal inguinal Canal déférent Symphyse pubienne Scrotum Le défaut de migration extra-abdominale des testicules constitue la cryptorchidie Testicule en position Intrascrotale (ligament scrotal)

9 Différenciation masculine : Organes génitaux externes Tubercule génital Replis génitaux Bourrelets génitaux Membrane urogénitale Membrane anale Gland Pénis (urètre pénien) Scrotum Différenciation des organes génitaux externes Fusion des replis génitaux qui englobent l urètre pour former le pénis Abouchement de l urètre à l extrémité du tubercule génital qui constitue le gland (épispadias; hypospadias) Mise en place du scrotum par fusion des bourrelets génitaux.

10 Plan du cours Introduction et généralités. Différenciation de l appareil génital : aspects anatomiques et cellulaires. Introduction Appareil génital indifférencié. Différenciation dans le sexe masculin. Différenciation dans le sexe féminin. Déterminismes de la différenciation sexuelle. Anomalies de la différenciation sexuelle.

11 Différenciation féminine : Chronologie prénatale 1 semaine : 4 5 semaine 6 semaine Fécondation Apparition des canaux de Wolff Crête génitale et migration des gonocytes primordiaux (Gonade primitive) Développement des canaux de Muller Premières ovogonies Début de régression des canaux de Wolff Formation de l utérus et du vagin Apparition des premiers follicules Arrêt de la division des ovogonies Blocage des divisions des ovocytes en première prophase de méïose Naissance

12 Differenciation féminine : ovaire Stade indifférencié 16 semaine 10 semaine Corps de Wolff Trompe (pavillon) Gonade primitive Stroma Ovogonies Cordons sexuels corticaux Canal de Müller Canal mésonéphrotique (de Wolff) Follicules Trompe utérine Différenciation ovarienne Epithélium ovarien Disparition des connexions avec le mésonéphros. Développement du cortex Prolifération des ovogonies Organisation folliculaire; entrée en méïose des ovocytes (prophase)

13 Ovaire foetal et adulte Ovaire foetal Follicules primordiaux Ovaire adulte Follicules à différents stades d évolution Ovocyte Cellules folliculaires

14 Différenciation féminine : utérus et vagin Canal de Muller Utérus Canal de Wolff Vagin Hymen Sinus urogénital Vessie Le canal de Wolff disparaît. Les deux canaux de Muller fusionnent sur la ligne médiane pour donner dans leur partie basse, l utérus, et dans leur partie haute les trompes. Le vagin se constitue par l association de la partie basse du sinus urogénital et d éléments de l ectoblaste (la jonction entre ces deux territoires constituant l hymen). L urètre et la vessie ne sont pas représentés.

15 Différenciation féminine : Organes génitaux externes Tubercule génital Membrane urogénitale Replis génitaux Clitoris Bourrelets génitaux Petites lèvres Grandes lèvres Différenciation des organes génitaux externes Le tubercule génital donne le clitoris Absence de fusion des replis génitaux et des bourrelets génitaux qui constituent les petites et grandes lèvres entourant la vulve. Vulve Hymen

16 Plan du cours Introduction et généralités. Différenciation de l appareil génital : aspects anatomiques et cellulaires. Déterminismes de la différenciation sexuelle. Anomalies de la différenciation sexuelle.

17 Déterminismes de la différenciation sexuelle Introduction Déterminisme génétique Déterminisme endocrinien

18 Introduction La différenciation sexuelle obéit à des déterminismes qui se sont modifiés avec l évolution phylogénétique. A un déterminisme dépendant de l environnement, s est substitué l association d un déterminisme chromosomique et génétique avec l apparition des chromosomes sexuels, et d un déterminisme endocrinien, relais du déterminisme génétique. Cette évolution s est faite, au cours de la phylogénèse, par transformation d une paire d autosome en chromosomes sexuels (gonosomes) XX et XY dans le phylum mammiferes (ZW/ZZ chez les oiseaux) secondaire à l apparition du gène SRY porté par le chromosome Y, gène clef de la différenciation sexuelle. Cette évolution complexe conduit à la situation connue dans l espèce humaine avec perte de recombinaison entre chromosomes X et Y et réduction de la taille du chromosome Y. Dans l espèce humaine, la formule chromosomique XY, l expression du gène SRY impriment une différenciation sexuelle de type masculin, avec différenciation testiculaire et production de testostérone, et de facteur antimullérien. L absence d activité du gène SRY (normale ou pathologique), conduit à une différenciation de type féminin. De nombreuses anomalies de la différenciation sexuelle sont dues à des perturbations des événements du déterminisme génétique et/ou endocrinien.

19 Déterminisme de la différenciation sexuelle dans l espèce humaine XY Sexe Gène SRY génétique Sexe gonadique Sexe endocrinien XX Sexe chromosomique Gonade indifférenciée Gènes spécifiques de la différenciation ovarienne Ovaire Testicule Cellules de Sertoli Facteur anti mullérien Cellules de Leydig Testostérone Oestrogènes Dihydrotestostérone Oestrogènes Régression des canaux de Muller Epidydime Canal déférent Vésicules séminales Prostate Trompes Utérus Vagin Organes génitaux externes Organes génitaux externes Sexualisation neuroendocrine Sexualisation neuroendocrine

20 Déterminismes de la différenciation sexuelle Introduction Déterminisme génétique Déterminisme (neuro)endocrinien

21 Le gène SRY : caractéristiques et expression Le gène SRY, présent au niveau du bras court du chromosome Y, code pour un facteur de transcription impliqué dans la cascade des mécanismes induisant la différenciation testiculaire. Il agit en se liant à l ADN et en en modifiant sa courbure pour permettre la fixation d autres facteurs régulateurs de transcription. Il est exprimé dans la gonade indifférencié et provoque entre autres la différenciation des cellules de Sertoli et l organogenèse du testicule; il tient sous son contrôle l expression d autres gènes impliqués dans la différenciation testiculaire dont le gène SOX 9 En l absence de SRY (ou si SRY n est pas fonctionnel), pas de testicule.

22 Déterminisme génétique de l organogènes testiculaire et ovarienne, Gonade indifférenciée bipotentielle SF 1 Lim 1 WT 1 Dax1 LHX 9 SRY (XY) Testicule FGF9 Sertoli Sox 9 SF1 Dax 1? Leydig SF1 Wnt 1 Dax 1? Lignée germinale SRY Dax 1 (chrom X) Wnt 4 Canaux de Muller Lignée germinale Ovaire De nombreux gènes de développement sont impliqués dans l organogenèse des gonades; certains, communs aux deux sexes sont exprimés dans la crête génitale. Ceux exprimés dans la différenciation du testicule sont présents soit sur des autosomes, soit sur le chromosome Y; parmi eux le gène SRY. La production de l hormone anti-mullérienne est sous le contrôle conjoint de SF1 et Sox 9. Les gènes nécessaires à la différenciation ovarienne sont codés par des autosomes ou le chromosome X. Parmi eux le gène Dax 1, qui inhibe l expression de Sox 9.

23 Apparition et évolution phylogénétique du gène SRY et des chromosomes sexuels Le déterminisme génétique de la différenciation sexuelle est apparu dans l évolution, il y a environ 300 millions d années. La mutation du gène SOX3 (un gène de développement codant pour un facteur de transcription) porté par deux autosomes homologues (de même taille), conduit au gène SRY responsable de masculinisation. Dans la lignée mammifères, au fil de l évolution, le chromosome portant le gène SRY subit des remaniements (inversions péricentriques) conduisant progressivement à une perte de recombinaison avec son chromosome homologue. Ce chromosome portant le gène SRY devient le chromosome Y, dont la taille et la quantité de gènes diminuent régulièrement avec l évolution. L autre chromosome ayant conservé le gène SOX 3 devient le chromosome X. Dans la lignée aviaire, la situation inverse se produit : apparaît un gène responsable de féminisation (DRMT1)

24 Phylogenèse des chromosomes sexuels «Ancêtres» autosomes communs Sox 3 Sry ZW XX Oiseaux Mammifères ZZ XY Chez les mammifères, c est le sexe male qui est hétérogamétique : les spermatozoïdes confèrent le sexe chromosomique à l œuf fécondé en apportant un chromosome X ou Y. Chez les oiseaux, c est l inverse, c est l ovocyte qui confère le sexe génétique en apportant un chromosome Z ou W

25 Les chromosomes sexuels dans l espèce humaine Dans l espèce humaine, le chromosome X possède environ 150 millions de bases et comporte 3000 à 4000 gènes. Le chromosome Y comporte 60 millions de bases et seulement 231 gènes et de nombreuses séquences répétées (présentes dans la zone sans possibilité de recombinaison avec X). Aux deux extrémités des chromosome X et Y existent les zones dites «pseudo-autosomales» (5% des chromosomes), vestiges des chromosomes ancestraux de X et Y, ayant gardé des possibilités de recombinaison (limitées). Plusieurs gènes impliqués dans la différenciation sexuelle sont présents sur les chromosomes sexuels : SRY est situé à la lisière de la zone pseudo-autosomale, sur le bras court du chromosome Y. Le gène Dax 1 et celui du récepteur des androgènes sont présents sur le chromosome X.

26 Déterminismes de la différenciation sexuelle Introduction Déterminisme génétique Déterminisme hormonal

27 Généralités sur le déterminisme hormonal de la différenciation sexuelle dans l espèce humaine Les deux hormones clefs de la différenciation sexuelle dans l espèce humaine sont la testostérone et le facteur antimüllérien (hormone antimüllérienne) produites par le testicule durant la période embryonnaire et fœtale, qui impriment à l organisme une différenciation de type masculin. Dans le sexe masculin, la testostérone et ses dérivés (dihydrotestostérone et oestrogènes) conduisent à la différenciation du tractus génital et des organes génitaux externes, ainsi qu a la «masculinisation» du système nerveux central (hypothalamus). La production de facteur antimüllérien conduit à la régression des canaux de Muller. Dans le sexe féminin, en l absence de testostérone et de facteur antimüllérien, le tractus génital et les organes génitaux externes ont une différenciation de type féminin, le système nerveux central une activité de type féminin. D autres facteurs agissant par des actions de type paracrine sont important tels le INLS 3

28 La testostérone et ses dérivés dans la différenciation sexuelle : Modalités d action Récepteur aux androgènes Testostérone Régulation de la transcription 5 alpha-réductase Dihydrotestostérone Aromatase Oestrogènes Récepteur aux oestrogènes Production de protéines spécifiques La testostérone agit en tant que telle ou sous forme de dihydrotestostérone. Ces deux hormones agissent en se liant au même récepteur aux androgènes. En l absence de récepteur, pas d action des androgènes. Dans le système nerveux central, la testostérone est convertie en oestrogènes qui agissent par l intermédiaire de leurs propres récepteurs.

29 L hormone antimüllérienne et INSL3 Le gène de l hormone antimüllérienne est porté par le chromosome 19 Cette molécule fait partie de la famille des TGF- (transforming growth factor). Elle agit en se fixant sur ses cellules cibles sur un récepteur de type tyrosine kinase membranaire et provoque la régression des canaux de Muller par apoptose. INSL3 (insulin like factor 3) est une molécule de la famille de l insuline; elle est produite par les cellules de Sertoli. Son action provoque la rétraction du gubernaculum testis et contribue ainsi au positionnement extra-abdominal du testicule.

30 Déterminisme endocrinien de la différenciation sexuelle Cellules de Leydig Testostérone (pic à la 17 semaine) Cellules de Sertoli Facteur antimüllérien // Développement de l épididyme et du canal déférent Régression des canaux Développement de la prostate et des organes génitaux externes de Muller Régression des canaux de Muller Migration testiculaire Masculinisation neuroendocrine 38 Testostérone Dihydrotestostérone Facteur anti-mullérien Testostérone + INLS3 Oestrogènes (aromatase)

31 Anomalies de la différenciation sexuelle Les anomalies de la différenciation sexuelle sont très diverses. L origine d un nombre important de ces anomalies peut être expliquée sur la base de perturbations du déterminisme génétique (chromosomique et génique) et/ou endocrinien de la différenciation sexuelle

32 Perturbations de la différenciation sexuelle XX XY Anomalies chromosomiques Gène SRY ou géniques et autres gènes Gènes de la différenciation ovarienne Gonade indifférenciée Ovaire Testicule Anomalies endocrines Cellules de Sertoli Facteur anti mullérien Cellules de Leydig Testostérone Dihydrotestostérone Oestrogènes Régression des canaux de Muller Causes inconnues Anomalies endocrines Anomalies enzymatiques Epidydime Canal déférent Vésicules séminales Prostate Trompes Utérus Vagin Organes génitaux externes Organes génitaux externes Sexualisation neuroendocrine Sexualisation neuroendocrine

33 Malformations isolées des voies génitales Chez l homme - Cryptorchidie (persistance des testicules en position abdominale) - Anomalie de positionnement de l abouchement de l urètre (hypospadias; epispadias) Chez la femme - Malformations de l utérus (ex : utérus cloisonné) - Imperforation de l hymen Hypospadias

34 Troubles de la différenciation des gonades (dysgénésies gonadiques) Absence de gonade, ou gonade anormalement différenciée (gonade anormale, ou qui n est pas en rapport avec le sexe chromosomique ou génétique) Causes inconnues (dysgénésies gonadiques pures) Gonades absentes ou indifférenciées sans anomalie chromosomique ou génique identifiée. Causes génétiques - Anomalie des chromosomes sexuels - Syndrome de Turner 45 X0 (Monosomie X)(1/2500) - Syndrome de Klinefelter 47 XXY - Anomalie de gènes impliqués dans la différenciation des gonades - Hommes à caryotype XX (par translocation du gène SRY sur un chromosome X) - Femmes à caryotype XY ( Par délétion, mutation ou translocation du gène SRY ) - Dysgénésie gonadique par mutation de gènes impliqués dans la différenciation de la gonade (mutation de Sox 9; SF1; Duplication de Dax1)

35 Syndrome de Turner et de Klinefelter Le syndrome de Turner correspond à la présence d un seul gonosome X (monosomie X) (45 XO) totale ou en mosaïque. Les personnes présentent un phénotype féminin mais il existe un nanisme associé à des malformations et une stérilité due entre autres à une atrophie ovarienne. Le syndrome de Klinefelter est due à une formule chromosomique XXY (47 XXY). Les personnes présentent un phénotype masculin mais avec des traits féminins (distribution de la graisse et gynécomastie). Il existe une stérilité due à une atrophie testiculaire.

36 Hommes XX et femmes XY Les hommes XX (syndrome de la Chapelle) ont un phénotype globalement de type masculin, avec en particulier la présence de testicules, mais un caryotype 46 XX. Cette anomalie, très rare, est due à une translocation du gène SRY depuis le chromosome Y sur un chromosome X, à la suite d une accident de recombinaison méïotique (le gène SRY passe de la région pseudo-autosomale du chromosome Y sur le chromosome X). Certaines femmes présentent un caryotype XY, mais un phénotype de type féminin, par délétion du gène SRY ou par mutation de ce gène dans sa région de liaison à l ADN.

37 Anomalies avec ambiguité sexuelle (Etats intersexués) Il y a un doute sur le sexe (sur la base en particulier des organes génitaux externes) et des discordances entre les différents acteurs du déterminisme sexuel - Hermaphrodisme par anomalie chromosomique (X0/XY; XX/XY) (très rares) (il y a deux tissus gonadiques différents (testicule et ovaire ou ovotestis). - Pseudohermaphrodisme féminin (46 XX et présence d ovaires; masculinisation partielle du tractus génital) -Hyperplasie congénitale des surrénales (Production anormale d androgènes par la corticosurrénale fœtale) - Prise de médicaments stéroïdiens à activité androgénique -Tumeur ovarienne maternelle (virilisante) - Pseudohermaphrodisme masculin (46 XY et présence de testicules; absence ou insuffisance de masculinisation du tractus génital ) - Déficit en 5 alpha réductase (organes génitaux externes incomplètement masculinisés) - Déficit en testostérone (par absence de cellules de Leydig) - Syndrome d insensibilité aux androgènes (syndrome du testicule féminisant) (absence de récepteurs à la testostérone par mutation du gène correspondant) - Homme à utérus (absence de production de facteur anti-mullérien ou de son récepteur).

38 Testicule féminisant (syndrome d insensibilité aux androgènes) Sexe chromosomique XY; phénotype et organes génitaux externes d aspect féminin; testicules présents en position intra-abdominale (cryptorchidie) d aspect fœtal. Taux de testostérone plasmatique élevé. Pas d utérus. Maladie due à une mutation du gène du récepteur aux androgènes (maladie récessive liée à l X), d où absence d effet de la testostérone (femmes transmettrices; (50% garçons atteints).

39 Hyperplasie congénitale des surrénales Due à un bloc enzymatique (par mutation) dans la biosynthèse du cortisol (voie moléculaire commune avec la production des stéroïdes sexuels). Chez des enfants de sexe féminin, cette mutation provoque une production excessive d androgènes durant la période fœtale et une masculinisation partielle des organes génitaux externes ainsi qu une virilisation partielle.

40 Homme à utérus Syndrome de persistance des canaux de Muller par absence de production d hormone antimullérienne ou de son récepteur membranaire (mutation). Caryotype XY ; phénotype masculin; présence de testicules et de voies génitales masculines mais présence d un utérus rudimentaire

41 L histoire du distilbène (diéthylstilbestrol) Le distilbène est un médicament, œstrogène de synthèse qui a été prescrit pendant de nombreuses années pour la prévention des fausses couches. Fréquences importantes d anomalies de la sphère génitale chez les enfants des mères ayant pris du distilbène durant leur grossesse Anomalies de différentes natures - Malformation de l utérus et du vagin - Hypospadias et cryptorchidie - Stérilité (dans les deux sexes) - Fréquence de cancer du vagin plus élevé à l age adulte