L'éthambutol doit-il être recommandé en traitement de routine de la tuberculose chez l enfant? Une revue de la littérature

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1 INT J TUBERC LUNG DIS 1 (1): IUATLD L'éthambutol doit-il être recommandé en traitement de routine de la tuberculose chez l enfant? Une revue de la littérature A. Trébucq UICTMR, 68 Bd Saint Michel, Paris. RESUME CADRE : Revue de la littérature sur l'utilisation de l'éthambutol chez les enfants, à partir de Medline et des références des auteurs. OBJET : L'éthambutol est connu comme entraînant des complications secondaires oculaires. Son utilisation chez les enfants est en général déconseillée. L'article se propose de faire la revue des connaissances sur ce sujet. RESULTATS : auteur n'a décrit de complications secondaires majeures à l'éthambutol lorsque utilisé chez les enfants. CONCLUSION : L'utilisation de l'éthambutol peut-être recommandé en traitement de routine chez les enfants de 5 ans ou plus à la posologie de 15 mg/kg/jour sans prendre plus de précautions que chez les adultes, et ceci devrait être dit dans les recommandations officielles. Chez les enfants plus jeunes, il peut aussi être prescrit sans craintes majeures. MOTS-CLE : éthambutol ; enfants ; toxicité ; oculaire L'ETHAMBUTOL est le dichlorhydrate de l'isomère dextrogyre du 2,2'-[éthylène diimino] di-1-butanol, un dérivé synthétique de l'éthylène-diamine dont l'action antibacillaire a été découverte en Lorsqu'il a été synthétisé, différents isomères optiques (dextro, lévo, méso, racémique) ont été utilisés. Seul le dérivé dextrogyre a été finalement retenu, car les autres isomères nécessitent une posologie plus élevée pour obtenir une efficacité semblable et leur toxicité, notamment oculaire, est bien supérieure. Ceci explique pour une part la fréquence des accidents oculaires toxiques survenus au début de l'utilisation du produit. 1,2 Bien que classé comme bactériostatique, quelques études indiquent qu'il a une activité bactéricide à une posologie égale ou supérieure à 25 mg/kg. 3 Environ 20% de la dose orale apparaît dans les fèces, 10% est métabolisé sous une forme inactive, et le restant 60-70% est excrété sans altération dans les urines. En cas d'insuffisance rénale, la posologie doit être réduite. 4 L'effet toxique le plus sévère dû à l'éthambutol est la névrite optique rétrobulbaire qui se présente sous deux formes. 5-7 La plus fréquente, généralement réversible, est liée à la dose et à la durée du traitement : 8,9 les fibres centrales du nerf optique sont le plus souvent touchées, ce qui entraîne une vision floue, une diminution de l'acuité visuelle, un scotome central, et souvent l'impossibilité de distinguer la couleur verte et parfois le rouge. La forme plus rare de toxicité oculaire touche les fibres périphériques du nerf optique. L'acuité visuelle et la perception des couleurs ne sont pas forcément affectées, bien qu'une réduction du champ visuel périphérique soit trouvé à l'examen. La névrite étant rétrobulbaire dans les deux formes, le fond d'oeil est toujours normal. 8 Chez les adultes, la posologie recommandée pour l'éthambutol a été récemment révisée 10 et est à présent de 15 mg/kg/jour, sans tenir compte de la phase de traitement (ou 30 mg/kg trois fois par semaine, ou 45 mg/kg deux fois par semaine). La plupart des cliniciens l'utilisaient jusqu'à récemment à la posologie de 25 mg/kg/jour pendant les deux premiers mois de traitement puis à 15 mg/kg/ jour pendant 6 à 10 mois. L'éthambutol a été très largement utilisé dans les pays développés, dans ceux en voie de développement, et lors des essais thérapeutiques menés notamment par le British Medical Research Council (BMRC). La synthèse Correspondence to : Dr Arnaud Trébucq, UICTMR, 68 boulevard Saint Michel, Paris, France. Tel: (+33 1) Fax: (+33 1) [Traduction de l'article "Should ethambutol be recommended for routine treatment of tuberculosis among children? A review of the literature" Int J Tuberc Lung Dis 1997 ; 1(1):12-15.]

2 Tableau 1 Résumé des études sur les effets secondaires de l'éthambutol avec suivi actif Réf. Nombre de sujets Age Ethambutol posologie Nbre de mois avec éthambutol Test Effet secondaire ans 6-13 ans 20 mg/kg/jour 12 mois Enregistrements de Stimulation Visuelle (ESV) ans 25 mg/kg/jour pdt 2 mois, suivi par 15 mg/kg/jour pdt 4 mois ans 25 mg/kg/jour pdt 3 mois suivi par 15 mg/kg/jour pdt 9 mois 6 mois Examen (pas de détails) > 12 mois Examen (pas de détails) 1 cas avec minime oedème du disque optique sans symptomatologie. Ethambutol arrêté pdt 4 mois puis réintroduit ans mg/kg/jour 9-18 mois Acuité visuelle Vision des couleurs Champ visuel ans 25 mg/kg 2 jours par semaine > 6 mois Acuité visuelle Vision des couleurs Champ visuel Réflexe pupillaire % < 5 ans 25% 5-9 ans 46% ans mg/kg/jour 2-9 mois Questionnaire aux cliniciens 1 cas possible de toxicité oculaire sans examen de ces différents travaux 11 où l'éthambutol était utilisé pendant 2 à 12 mois a montré 10 cas de toxicité oculaire (sans séquelles) pour 2184 patients. Dans des séries réalisées aux USA (304 patients) 12 et au Canada (421 patients), 7 les complications sont apparues dans 1% des cas (respectivement trois et quatre cas), toutes réversibles sauf pour deux : altération mineure dans un cas, plus importante dans l'autre qui recevait le produit à une posologie plus élevée que recommandée (35 mg/kg pendant 4 mois). Des cas isolés de névrite rétrobulbaire, le plus souvent régressifs, sont par ailleurs décrits dans la littérature ; 13 néanmoins, un cas de complications majeures avec séquelles visuelles graves a été rapporté après 6 jours seulement d'éthambutol à 15 mg/kg. 14 Chez les enfants, les cas de toxicité oculaire suite à l'utilisation de l'éthambutol sont plus difficiles à détecter par manque de plainte et à cause des difficultés pour réaliser les examens oculaires (tests d'acuité visuelle, reconnaissance des couleurs, champs visuels). On peut distinguer les études où un suivi est réalisé dès la mise en place du traitement et celles où l'on rapporte les effets secondaires notés en cours de la thérapeutique dans le cadre de la surveillance globale du traitement (Tableaux 1 et 2). Etudes avec suivi En Inde, des Enregistrements de Stimulation Visuelle (ESV) ont été effectués chez 47 enfants 15 traités pour tuberculose (27 âgés de 3-5 ans et 20 de 6-13 ans), l'éthambutol (20 mg/kg/jour pendant 12 mois) faisant partie du régime thérapeutique. Les ESV mesurent l'acuité visuelle et sont capables de déceler des effets toxiques optiques subcliniques. Les ESV ont été réalisés aux mois 0, 2, 3, 6 et 12 du traitement, et entre le 3ème et le 6ème mois après l'arrêt du traitement. Dans cette étude, aucun changement significatif des ESV n'a été noté et les auteurs ont conclu que l'éthambutol pouvait être recommandé dans le traitement de routine de la tuberculose chez l'enfant. Dans deux autres études réalisées en Inde, 16,17 respectivement 54 et 16 enfants âgés de 2 à 14 ans ont été traités pour tuberculose par éthambutol (25 mg/kg/jour pendant 2-3 mois suivis par 15 mg/kg/jour pendant 4-9 mois) et ont été suivis sur le plan. Chez un seul enfant 17 âgé de 11 ans, un oedème minime du disque optique a

3 L'utilisation de l'éthambutol chez les enfants 3 Tableau 2 Résumé des études sur les effets secondaires de l'éthambutol sans suivi actif Réf Nombre de sujets Age Ethambutol posologie Nbre de mois avec éthambutol Test ophtalmologiqu e Effet secondaire ans 25 mg/kg/jour pdt 2-3 mois suivi par 15 mg/kg/jour 3-12 mois ans 15 mg/kg/jour 12 mois ans (50% < 3 ans) 17.5 mg/kg/jour 10 mois ans mg/kg/jour 2 mois été noté après 7 mois de traitement, sans symptomatologie; l'éthambutol a été arrêté pendant 4 mois puis réintroduit sans que l'œdème ne réapparaisse. En Corée, 45 enfants tuberculeux âgés de 1 à 15 ans ont été traités par éthambutol (15-25 mg/kg/jour) et isoniazide pendant 9 à 18 mois. Chaque patient était examiné une fois par mois pour mesure de l'acuité visuelle, de la vision des couleurs et des champs visuels. e toxicité oculaire liée à l'éthambutol n'a jamais été notée (données non publiées du MRC sur le Mal de Pott - communication personnelle de Wallace Fox 18 ). En Roumanie, enfants âgés de 4 et 5 ans ont reçu un traitement antituberculeux comprenant de l'éthambutol (25 mg/kg) donné deux fois par semaine. Ils ont eu des examens s aux mois 0, 3, et 6 du traitement (mesure de l'acuité visuelle, des champs visuels, des couleurs, des réflexes pupillaires et fond d'œil). cas de toxicité oculaire n'a été rapporté. Dans une étude en Grande-Bretagne, enfants âgés de 0 à 14 ans ont pris de l'éthambutol pour une durée variant de 2 à 9 mois (14% pendant plus de 6 mois - 22% recevaient moins de 13 mg/kg et 30% plus de 17 mg/kg; 12% ont reçu plus de 17 mg/kg pendant plus de 2 mois). Tous ont été recherchés 2 ans après l'arrêt du traitement; un seul cas possible de toxicité oculaire a été rapporté sans qu'un examen spécifique ait pu être effectué. Etudes sans suivi En Inde, l'éthambutol est largement utilisé dans le traitement de la tuberculose chez l'enfant. 16,17,21,22 La posologie utilisée est habituellement de 25 mg/kg/jour pendant les 2-3 premiers mois, suivi de 15 mg/kg/jour pendant 9-10 mois. Sur 219 enfants âgés entre 2 mois et 18 ans étudiés dans les deux dernières publications citées en référence, aucun effet secondaire n'a été noté. Dans une autre étude sur la méningite tuberculeuse, 23 pour 180 enfants âgés de 0 à 10 ans, l'éthambutol a été utilisé en deuxième phase de traitement pendant 10 mois à la posologie de 17,5 mg/kg/jour; aucune comp-lication oculaire n'a été attribuée à l'éthambutol. En Espagne, 24 aucun effet secondaire oculaire n'a été rapporté lors de l'utilisation de l'éthambutol chez l'enfant. Recommandations officielles Les informations sur les résultats de la chimiothérapie de courte durée chez les enfants sont rares et l'on considère habituellement que ce que l'on trouve chez l'adulte s'applique à l'enfant. Chez l'adulte, l'éthambutol est en général très bien supporté et pratiquement toujours recommandé au moins pendant les 2 premiers mois de traitement Son utilisation chez le jeune enfant n'est habituellement pas conseillée à cause du manque de possibilités pour l'enfant d'exprimer des plaintes de complication oculaire : Joint Tuberculosis Committee of the British Thoracic Society, 1986 : 9 'Il est préférable d'éviter l'emploi de l'éthambutol chez les enfant trop jeunes pour subir des tests oculaires objectifs, ainsi que chez l'adulte présentant des problèmes de langage ou de communication'. Organisation Mondiale de la Santé 26 et American Thoracic Society & Centers for Disease Control and Prevention, : «Chez l'enfant trop jeune (habituellement âgés de moins de 6 ans) pour que l'on puisse mesurer l'acuité visuelle et la discrimination des couleurs vert-rouge, l'éthambutol doit être utilisé avec précaution et après avoir envisagé le recours à d'autres antituberculeux». Le Guide de l'union Internationale Contre la Tuberculose et les Maladies Respiratoires : 25 il n'y

4 4 The International Journal of Tuberculosis and Lung Disease a pas mention d'un danger spécifique de l'utilisation de l'éthambutol chez l'enfant dans la quatrième édition; cependant dans la deuxième édition, il était recommandé de ne pas l'utiliser chez l'enfant. DISCUSSION Dans les programmes nationaux de lutte contre la tuberculose, l'utilisation de l'éthambutol est recommandée durant la phase initiale du traitement des cas pulmonaires à bacilloscopie positive et dans la phase de consolidation pour toute les formes de tuberculose si le thioacétazone n'est pas utilisé et que la prise de rifampicine ne peut être directement observée. 25,27 Cependant, dans de nombreux pays, beaucoup de cliniciens n'aiment pas utiliser l'éthambutol chez les enfants à cause des dangers de toxicité oculaire. Parmi les enfants, les cas rapportés de complication oculaire pendant un traitement comprenant de l'éthambutol sont très rares et toutes les données rapportées ici montrent une excellente tolérance à ce médicament. Dans la seule étude où un possible cas de toxicité oculaire a été rapportée chez un enfant, 20 les auteurs (du BMRC) ont conclu que l'éthambutol pouvait être utilisé même chez les jeunes enfants. Cette revue de la littérature montre qu'il n'y a pas de problème particulier chez les enfants, et pour ceux qui sont capables de collaborer avec les soignants - en général ceux âgés de 5 ans ou plus - les mêmes précautions devraient être prises que chez les adultes. Pour ceux âgés de moins de 5 ans ou incapables de communiquer correctement, la littérature est imprécise sur les moyens d'évaluer les effets oculaires secondaires : si les Enregistrements de Stimulation Visuelle (ESV) procurent une mesure indépendante de la participation active de l'enfant, ce n'est pas le cas pour tous les examens d'acuité visuelle, d'appréciation des couleurs ou de champ visuel. Néanmoins, les effets secondaires oculaires sont d'autant plus rares que l'éthambutol est utilisé à une posologie de 15 mg/kg/jour. Si l'on estime que l'éthambutol doit faire partie du régime de traitement standardisé de la tuberculose, quelle qu'en soit la raison (haut niveau de résistance, impossibilité d'organiser l'observation directe de la prise de la rifampicine, rifampicine non inclue dans le régime standardisé, difficultés d'approvisionnement en médicaments), il semble raisonnable de recommander l'utilisation de l'éthambutol sans grande crainte d'effets secondaires, même chez les très jeunes malades. CONCLUSION Pour les enfants âgés de 5 ans et plus, l'éthambutol peut être recommandé à la posologie de 15 mg/kg/jour pour le traitement de routine, sans prendre plus de précautions que chez l'adulte et ceci devrait faire partie des recommandations officielles. Pour les enfants plus jeunes, l'éthambutol peut aussi être utilisé sans crainte irraisonnée. Références 1 Verin P, Pesme D, Yacoubi M, Morax S. Toxicité oculaire de l'ethambutol. Arch Opht 1971; 31 (10): Tiburtius H. The undesired effects of Myambutol. Antibiotica et Chemotherapia 1970; 16: Jindani A, Aber V R, Edwards E A, et al. The early bactericidal activity of drugs in patients with pulmonary tuberculosis. Am Rev Respir Dis 1980; 121: Place V A, Thomas J P. Clinical pharmacology of Ethambutol. Am Rev Respir Dis 1963;87: Schild H S, Fox B C. Rapid-onset reversible ocular toxicity from ethambutol therapy. Am J Med 1991; 90: Kahana LM. Toxic ocular effect of ethambutol. Can Med Assoc J 1987; 137: Alvarez K L, Krop L C. Ethambutol-induced ocular toxicity revisited. Annals Pharmacother 1993; 27: Leibold J E. The ocular toxicity of ethambutol and its relation to dose. Annal NY Acad Sci 1966; 135: Derka H. Does a correlation exist between Myambutol dosage and occurrence of optic neuritis? Ophtalmologica 1975; 171 (2): WHO, Tuberculosis Control Workshop Report, Genève, Octobre WHO/TB/ Genève ; WHO, Citron K M, Thomas G O. Ocular toxicity from ethambutol. Thorax 1986; 41: Barron G J, Tepper L, Iovine G. Ocular toxicity from ethambutol. Am J Ophthalmol 1974; 77: Russo P A, Chaglasian M A. Toxic neuropathy associated with ethambutol: implications for current therapy. J Am Optom Assoc 1994; 65: Chatterjee V K, Buchanan D R, Friedmann A I, Green M. Ocular toxicity following ethambutol in standard dosage. Br J Dis Chest 1986; 80: Seth V, Khosla P K, Semwal O P, D'Monty V. Visual evoked responses in tuberculous children on ethambutol therapy. Indian Pediatr 1991; 28: Dingley H B, Sehgal K L. Treatment of pulmonary tuberculosis in children - a controlled study. Indian pediatrics 1974; 11: Mankodi N A, Amdekar Y K, Desai A G, Patel B D, Raichur G S. Ethambutol in unresponsive childhood tuberculosis. Indian Pediatrics 1970; 7: Fox W. Personal communication. Quoted in Tubercle. 1986; 67: Nagy A, Fodor F, Aved N, Chirita-Pall E, Szabo I. Studiu privind toxicitatea oculara a ethambutolului. Rev Ig Bacteriol Virusol Parazitol Epidemiolo Pneumophtisiol 1980; 29:

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