I - Décarboxylation oxydative du pyruvate en acétyl-coa. a b c. Complexe de la pyruvate deshydrogénase: 3 protéines enzymatiques:

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1 ENERGETIQUE ELLULAIRE Glucides Lipides Protéines Digestion et absorption A - RLE ENTRAL DE L ATP Glucides simples (surtout glucose) Acides gras glycérol Acides aminés B - DIFFERENTE URE DE L AETYL-oA I - Décarboxylation oxydative du pyruvate II - β-oxydation des acides gras III - Formation et utilisation des corps cétoniques IV - Dégradation des acides aminés Pyruvate - YLE DE KREB D XYDATIN PHPHRYLANTE ycle de l acide citrique haîne respiratoire xh yatp DIFFERENTE URE DE L AETYL-oA I - Décarboxylation oxydative du pyruvate en acétyl-oa L acétyl-oa n est produit que dans la mitochondrie: Nécessité pour le pyruvate d être transporté du cytoplasme vers la mitochondrie: transporteur spécifique MT omplexe de la pyruvate deshydrogénase: 3 protéines enzymatiques: E1 - TDP (Thiamine diphosphate) E Lipoamide (Acide lipoïque lié à l enzyme) E3 FAD Ainsi que le NAD et le HoA (à l état libre) H 3 --H H TDP-E1 E-L ~ H 3 a b c H 3 -HH-TDP E1 a) Réaction de décarboxylation b) Réaction d oxydation c) Formation de l acétyl-oa d) Réoxydation de la lipoamide e) Transfert des e - sur NAD E-L d E3-FADH e E-L H H E3-FAD NAD NADH H HoA H 3 - ~ oa 1

2 II - β-xydation des acides gras en acétyl-oa Introduction: source des acides gras R H H H R 1 R 3 Triglycéride ou TG 3 H TG exogènes - Emulsification par les sels biliaires - lipase pancréatique - lipoprotéine lipase des capillaires sanguins H H HH H H Glycérol 3 AG II - β-xydation des acides gras en acétyl-oa 1 - Activation sous forme d acyl-oa - Transfert des A. gras du cytosol dans la mitochondrie 3 - xydation proprement dite * TG endogènes - triglycéride lipase hormono-sensible du tissu adipeux (activation par adrénaline et glucagon par la cascade de l AMPc) Exemple d un ac gras à longue chaîne: 16:0 (acide palmitique) 1 - Activation sous forme d acyl-oa R ATP R Pi - AMP Acyl-adénylate Réaction globale : Ac. gras HoA ATP acyl-oa AMP Pi L équivalent de ATP en ADP sont consommés R HoA AMP R -oa AMP Acyl-oA Enzyme: Acyl-oA synthétase Localisation : ME de la mitochondrie

3 II - β-xydation des acides gras en acétyl-oa 1 - Activation sous forme d acyl-oa - Transfert des A. gras du cytosol dans la mitochondrie 3 - xydation proprement dite MEMBRANE EXTERNE MEMBRANE INTERNE MATRIE MITHNDRIALE oa ATP Pi AMP AYL-oA YNTHETAE Acide gras Acyl-oA carnitine ARNITINE AYL-ARNITINE TRANLAE ARNITINE AYL-TRANFERAE I (AT1) Acyl-carnitine HoA Acyl-carnitine YTL ARNITINE AYL-TRANFERAE II (ATII) HoA carnitine Acyl-oA β-xydatin II - β-xydation des acides gras en acétyl-oa 1 - Activation sous forme d acyl-oa - Transfert des A. gras du cytosol dans la mitochondrie 3 - xydation proprement dite 3 - xydation proprement dite a) R H H H oa FAD FADH b) R H 1 oa H H H Acyl-oA Acyl-oA deshydrogénase Δ-Enoyl-oA Δ-Enoyl-oA hydratase 3

4 c) R H oa 3 1 d) H R H oa H H H R oa Acyl-oA (amputé de ) H NAD NADH H oa-h H 3 oa L-3-H-acyl-oA L-3-H-acyl oa-deshydrogénase 3-céto-acyl-oA (3-céto-acyl-oA) thiolase TTAL: 7 tours de spire 16 (palmitoyl-oa) Equation globale de la β-oxydation Palmitoyl-oA 7 oah 7 FAD 7 NAD 7 H 8 7 FADH 7 NADH 7 H 4 - Bilan énergétique : Pour chaque tour de spire : 1 FADH et 1 NADH H *A partir du palmitate (16): 106 ATP Activation 7 passages à travers la β-oxydation: 7 FADH 7 NADH 7 H 8 acétyl-oa dégradés dans cycle de Krebs et chaîne respiratoire *A partir du stéarate (18): 10 ATP Activation 8 passages à travers la β-oxydation: 8 FADH 8 NADH 8 H 9 acétyl-oa dégradés dans cycle de Krebs et chaîne respiratoire 4

5 Bilan énergétique de la dégradation d'une molécule de palmitate Bilan énergétique de la dégradation d'une molécule de stéarate Différentes étapes ou enzymes Nombre de NADH ou de FADH formés Nombre d'atp formés àpartir d'adp Différentes étapes ou enzymes Nombre de NADH ou de FADH formés Nombre d'atp formés àpartir d'adp Activation du palmitate Acyl-oA deshydrogénase β-h-acyl-oa deshydrogénase - 7FADH 7 NADH - 10, 17, Activation du stéarate Acyl-oA deshydrogénase β-h-acyl-oa deshydrogénase - 8 FADH 8 NADH Isocitrate deshydrogénase α-étoglutarate deshydrogénase uccinyl-oa synthétase uccinate deshydrogénase Malate deshydrogénase 8 NADH 8 NADH 8FADH 8 NADH Isocitrate deshydrogénase α-étoglutarate deshydrogénase uccinyl-oa synthétase uccinate deshydrogénase Malate deshydrogénase 9 NADH 9 NADH 9 FADH 9 NADH,, 9 13,, TTAL 106 La phosphorylation oxydative mitochondriale produit 1, ATP par FADH oxydé et, ATP par NADH oxydé. TTAL 10 La phosphorylation oxydative mitochondriale produit 1, ATP par FADH oxydé et, ATP par NADH oxydé. Bilan énergétique de la dégradation d'une molécule de glucose Glycolyse Décarboxylation du pyruvate ycle de Krebs Différentes étapes ou enzyme Glucose -> pyruvate Glycéraldéhyde-3-phosphate deshydrogénase omplexe de la pyruvate deshydrogénase Isocitrate deshydrogénase α-étoglutarate deshydrogénase uccinyl-oa synthétase uccinate deshydrogénase Malate deshydrogénase Nombre de NADH ou de FADH formés - NADH cytosoliques Nombre d'atp formés à partir d'adp Navette Glycérol-P 3 Navette malate/ aspartate NADH NADH NADH FADH NADH 3 3 TTAL 30 3 * Rendement énergétique de la glycolyse aérobie: glucose 3 ATP formés * Rendement énergétique de la β-oxydation des acides gras: stéarate : 10 ATP palmitate: 106 ATP * Rendement énergétique par atome de : glucides :,3 ATP formés/ (3/6) ac. gras : 6,6 ATP formés/ (106/16) pour le palmitate 6,7 ATP formés/ (10/18) pour le stéarate

6 ENERGETIQUE ELLULAIRE Glucides Lipides Protéines Digestion et absorption A - RLE ENTRAL DE L ATP Glucides simples (surtout glucose) Acides gras glycérol Acides aminés B - DIFFERENTE URE DE L AETYL-oA I - Décarboxylation oxydative du pyruvate II - β-oxydation des acides gras III - Formation et utilisation des corps cétoniques IV - Dégradation des acides aminés - YLE DE KREB Pyruvate ycle de l acide citrique haîne respiratoire xh yatp D PHPHRYLATIN XYDATIVE III - Formation et utilisation des corps cétoniques Formation dans la mitochondrie hépatique des corps cétoniques * Acétoacétate * D-3-hydroxybutyrate β α H 3 H - 1 H 3 HH H - H 3 oa H 3 oa HoA 1 Thiolase (acétyl-oa acétyltransférase) * Acétone H 3 H 3 volatil 3 H 3 H oa Acétoacétyl-oA Réaction inverse de la 4 e étape de la β-oxydation des acides gras 6

7 H H 3 oa H oa AcétoacétyloA Hydroxyméthylglutaryl-oA synthase (HMG-oA synthase) - H H 3 Acétoacétate - H H H 3 H 3-Hydroxy-3-méthylglutaryl-oA (HMG-oA) oa 3 Hydroxyméthylglutaryl-oA lyase (HMG-oA lyase) - H H 3 H 3 oa Acétoacétate NADH H NAD H 3 H 3 Acétone - H HH H 3 3-H-butyrate deshydrogénase 3-H-butyrate Utilisation des corps cétoniques dans les tissus extra-hépatiques 3-H-butyrate NAD 3-étoacyl-oA transférase Acétoacétate NADH H - H H oa uccinyl-oa Les corps cétoniques traversent la membrane mitochondriale, puis la membrane plasmique pour rejoinde la circulation sanguine. Ils sont utilisés par les tissus périphériques: muscles squelettiques, coeur et rein; cerveau en cas de jeûne prolongé. Acétoacétyl-oA H 3 H - H H - HoA oa uccinate Thiolase H 3 oa 7

8 Illustration de l utilisation des corps cétoniques dans le cerveau Le glucose passe la barrière hémato-encéphalique grâce à un transporteur GLUT-1 En cas de déficit de ce transporteur (mutation du gène), la glycorachie (concentration du glucose dans le liquide céphalo-rachidien ou LR) est basse, entraînant des troubles neurologiques graves chez l enfant (crises d épilepsie) par manque de substrat énergétique Le traitement consiste à donner un régime dit cétogène (riche en lipides) : les corps cétoniques comme le 3-Hbutyrate traversent facilement la barrière et sont utilisés comme source énergétique par le cerveau. L amélioration clinique est très importante NLUIN Le foie convertit les acides gras en unités acétyl-oa qui seront dégradés dans le cycle de Krebs. En cas d encombrement du cycle de Krebs, il fournit de l acétoacétate/3-h-butyrate aux autres organes. Les corps cétoniques sont donc une forme de transport des unités acétyl. Ils sont normalement en concentration faible dans le sang (0,1mmol/L; par comparaison la glycémie est de 4,4 à 6 mmol/l). En cas de concentration élevée, une partie est excrétée. NLUIN (uite) PATHLGIE : Maladies génétiques de la β-oxydation Rapport acétoacétate/3-h-butyrate reflète l état d oxydoréduction de la mitochondrie ( rapport NAD/NADH mitochondrial) Rapport pyruvate/lactate (en équilibre par une réaction catalysée par une enzyme cytosolique) reflète l état d oxydoréduction du cytosol ( rapport NAD/NADH cytosolique) Les plus fréquentes: déficits en acyloa deshydrogénase Plusieurs enzymes en fonction de la longueur de la chaîne de l AG Déficit en MAD: mal récessive autosomique épisodes hypoglycémiques avec hypocétonémie (risque de coma) en cas de jeûne Excrétion d acides organiques urinaires, accumulation spécifique d acylcarnitines dans le plasma (spectrométrie de masse) Traitement: éviter les périodes de jeune; En cas d épisodes aigus: injection intraveineuse de glucose 8

9 lassification des acides gras saturés ENERGETIQUE ELLULAIRE nom de l acide gras nombre de carbones longueur de la chaîne A - RLE ENTRAL DE L ATP Acide butyrique Acide caproïque Acide caprylique Acide caprique Acide laurique Acide myristique Acide palmitique Acide stéarique Acide arachidique courte moyenne longue B - DIFFERENTE URE DE L AETYL-oA I - Décarboxylation oxydative du pyruvate II - β-oxydation des acides gras III - Formation et utilisation des corps cétoniques IV - Dégradation des protéines et acides aminés - YLE DE KREB Acide béhénique Acide lignocérique Acide cérotique 4 6 très longue D PHPHRYLATIN XYDATIVE Glucides Glucides simples (surtout glucose) Pyruvate Lipides Digestion et absorption Acides gras glycérol ycle de l acide citrique xh Protéines alimentaires Protéines endogènes Acides aminés Protéines yatp haîne respiratoire Autres composés 1 - Digestion des protéines alimentaires au niveau du tractus gastro-intestinal Estomac ( ph = 1-,) pepsine Pancréas exocrine H 3 - pro-enzymes ou zymogènes : trypsinogène, chymotrypsinogène, procarboxypeptidases A, B Intestin grêle Activation des zymogènes par l entéropeptidase Libération des acides aminés Absorption par les cellules intestinales Passage dans la circulation sanguine aptation par le foie 9

10 - Dégradation des protéines endogènes Durée de vie très variable: de quelques mn à plusieurs semaines (Hb: 10 jours) Deux grands systèmes: - le système lysosomal (foie et rein) système global, non sélectif fonctionnant par autophagie et à l aide de protéases appelées cathepsines: dégradation en peptides et AA libérés dans le cytosol - le système spécifique ubiquitine-protéasome (ubiquitaire) système présent dans le cytoplasme, soigneusement régulé *les protéines destinées à être dégradées sont marquées par une liaison covalente avec un peptide appelé ubiquitine *une fois ubiquitinylées, les protéines sont dégradées à l intérieur du protéasome (complexe protéique cylindrique) 3 - Dégradation des acides aminés Les divers acides aminés servent à la biosynthèse des protéines et d autres composés comme les hormones ou neurotransmetteurs Les acides aminés superflus sont dégradés dans le foie (pas de mise en réserve comme les glucides ou les lipides) a) Elimination du groupe α-aminé : par transaminases et glutamate deshydrogénase NH 4 et urée () b) Transformation du squelette carboné Proteines cellulaires FIE 3 - Dégradation des acides aminés Aminoacides provenant des protéines ingérées - H 3 N H R ac. aminés Transaminase - - H 3 N H [H ] - [H] - α-cétoglu GLU NH 4 urée - R ac. α-céto a) Elimination du groupe α-aminé : b) Transformation du squelette carboné: Acides aminés glucoformateurs: Pyruvate Intermédiaires du cycle de Krebs (ex : oxaloacétate) Acides aminés cétogènes: Acétoacétyl-oA NH 4 urée 10

11 METABLIME ELLULAIRE Amino acides Glucides Acides gras Glycolyse β-oxydation Dégradation des aminoacides Exemple des 3 ALA ER Y Pyruvate NH 3 H 3 H - NH 3 HH H - NH 3 HH H - KREB H et é ATP haîne respiratoire α-céto-glu GLU H 3 - PYRUVATE Bilan énergétique de la dégradation d'une molécule d ALA Transamination Décarboxylation du pyruvate ycle de Krebs Différentes étapes ou enzyme Ala -> pyruvate omplexe de la pyruvate deshydrogénase Isocitrate deshydrogénase α-cétoglutarate deshydrogénase uccinyl-oa synthétase uccinate deshydrogénase Malate deshydrogénase TTAL Nombre de NADH ou de FADH formés 1 NADH 1 NADH 1 NADH 1 FADH 1 NADH Nombre d'atp formés à partir d'adp,,, 1 1,, 1, omparaison des 3 catégories de nutriments Rendement énergétique par atome de Glucides (glucose) :,3 ATP formés/ (3/6) Lipides (stéarate) : 6,7 ATP formés/ (10/18) Protides (ALA) : 4, ATP formés/ (1,/3) 11