Devenir du médicament dans l organisme A.D.M.E. Interaction Atazanavir - Omeprazole 10,000 ATV/r 300/100 ATV/r 300/ mg OMP PLAN :

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1 Devenir du médicament dans l organisme PLAN : Absorption Distribution Métabolisme Clairances Pharmacocinétique (PK) Aire sous la courbe (ASC) Biodisponibilité (F) Demi vie (T /2 ) Volume de distribution (Vd) 4) Elimination (BILE-REINS) A.D.M.E. Cible (récepteurs) 3)Distribution 2) Métabolisme (FOIE, intesti ) Absorption (intestin) Absorption intestinale des médicaments C est la forme non ionisée des médicaments qui est principalement absorbée. Pour une Base, c est la forme B B + H + BH + En milieu acide (estomac), essentiellement sous forme BH + mauvaise absorption; devient meilleure après duodénum En milieu basique (succs pancréatiques), essentiellement sous forme B bonne absorption Absorption intestinale des médicaments Facteurs modulant l absorption intestinale médicaments: ph gastrique : (pansements - antiulcéreux - maladies -repas) Vidange gastrique : (vomissements - diabète - repas) de contact : accélérateurs ou ralentisseurs transit Pour un Acide, c est la forme AH A - + H + AH En milieu acide (estomac), essentiellement sous forme AH bonne absorption; diminue après duodénum En milieu basique (succs pancréat), essentiellement sous forme A - mauvaise absorption Interaction Atazanavir - Omeprazole Atazanavir Trough (ng/ml),000 ATV/r 300/0 ATV/r 300/ mg OMP Agarwala S, et al. CROI Abstract 658. Time (hr) Distribution des médicaments Les médicaments (IV-PO) se distribuent en premier lieu dans le secteur vasculaire -Les lipophiles (bien absorbés +++) sont fortement fixés aux protéines plasmatiques (80 à 99% fixés aux protéines) Leur fraction libre (non liée aux protéines plasmatiques = active ) est faible - Les hydrophiles (pas très bien absorbés+++) sont faiblement fixés aux protéines plasmatiques (inf 50% fixation). Leur fraction libre active est donc plus élevée

2 Distribution des médicaments Les médicaments (IV-PO) se distribuent ensuite dans différents compartiments en fonction de leurs propriétés physicochimiques et des phénomènes de transport (qui limitent ou facilitent les passages du sang vers l organe) Certains se concentrent plus spécifiquement dans certains organes (poumon, foie, reins, os, graisses), souvent médicaments lipophiles Métabolisme des médicaments Environ 50 % des médicaments sont métabolisés Les processus de métabolisme siègent principalement dans le foie (un peu dans l intestin) ) Médicament actif Métabolite inactif 2) Médicament inactif (pro drogue) Métabolite actif Certains se «diluent» dans l eau corporelle totale, d autres dans le milieu extracellulaire, souvent médicaments hydrophiles Le secteur de diffusion est apprécié en partie par la notion de volume de distribution. Métabolisme des médicaments, Clairance Clearance Enzymes de Phase I Cytochromes P450 Metabolite Enzymes Phase II Metabolite conjugué Hydrophilie Métabolisme des médicaments Médicament ( R ) (R-CH3) Métabolite (R-OH) (R-H) Métabolite conjugué (R-O-glucuronide) (R-glucuronide) Bile - Urine Enzyme Phase I Cytochromes P450 (hydroxylation-déméthylation) Enzyme Phase II Enz conjuguaison (UGT) (glucuroconjuguaison) CYP hépatiques humains C Y P 2 C 9 CY P2 D 6 CY P 2 E CY P 2C 8 CYP2C8 CYP2C9 CYP non quantifiés CYPA2 CYP3A Substrats CYP3A4 (50% med. métabolisés) Benzodiazépines Antiarythmiques inhibi HMGCoA-R alprazolam amiodarone simvastatine midazolam quinidine lovastatine diazepam lidocaine atorvastatine triazolam cerivastatine Autres Antibiotiques inhibiteurs calciques Ethymorphine Erythromycine diltiazem Cocaine clarythromycine vérapamil rifampicine bépridil troleandomycine amlodipine nifédipine Anticancéreux Antiprotéases antihistaminiques isofosfamide saquinavir terfenadine imatinib indinavir nelfinavir amprénavir analogues non nucléosi Hormones immunosuppresseurs delavirdine estradiol ciclosporine efavirenz éthynyl estradiol tacrolimus dexaméthasone rapamycine prednisolone

3 Effet de premier passage CYP3A4 + metabolites CYP3A4 Effet de premier passage Barrière à la pénétration de substances étrangères dans l organisme + metabolites CYP3A4 + metabolites Intestinal + hepatic CYP3A4 + P-glycoprotein Limite la quantité de médicament inchangé pénétrant dans le compartiment sanguin Limite la biodisponibilité des médicaments oraux Associe transport (MDR / P-glycoprotéine) intestinal et métabolisme intestinal et hépatique Médicament Médicament hydrophile hydrophobe Métabolisme hépatique Urine Bile Médicament inchangé Métabolites hydrophiles voie rénale (filtration passive ± sécrétion) médicaments inchangés et/ou métabolites voie biliaire (sécrétion ± métabolisme) médicaments inchangés et/ou métabolites voie rénale et biliaire médicaments inchangés et/ou métabolites voies mineures (respiratoire-sudorale) Insuffisance rénale et insuffisance hépatique Majorité des médicaments excrétés Modèle PK à seul compartiment C = C0 e-kt

4 Modèle PK à seul compartiment Modèle PK à seul compartiment 0 0, C 0 - k LnC = LnC 0 - kt (y = ax - b) C 0 C 0/2 C 0/4 T /2 : temps pour diminuer les concent de moitié C = C 0 / 2 T /2 Ln C 0 / 2 = Ln C 0 - kt /2 kt /2 = Ln2 = 0,693 T /2 = 0,693 k Absorp Abs+Dist + Elim 0, α T /2 α 0 Abs Abs+Dist + Elim Dist+Elim 0, α β T /2 α T /2 β 40 Demi vie Abs Abs+Dist + Elim Dist+Elim 0, α β T /2 α T /2 β Elimination seule γ T /2 T /2 γ terminale d élimination Une T/2: 50% Deux T/2: 75% Trois T/2: 87,5% Quatre T/2: 93,75% Cinq T/2: 97%

5 Demi vie IV Dose de Charge IV Demi vie: limites T/2 T/2 T/2 T/2 T/2 Médicament s accumulant dans l organisme La PD ne suit pas toujours la PK du médicament Médicament ne s accumulant pas dans l organisme Intervalle d administration > s (PK) Effet (PD)

6 Biodisponibilité : F Biodisponibilité : F Pourcentage de médicament arrivant dans la circulation sanguine Si voie IV : F = 0% Biodisponibilité absolue : Rapport ASC 0- per os / ASC 0- IV Biodisponibilité relative : Rapport ASC 0- per os nouvelle galénique / ASC 0- per os ancienne galénique IV PO Bonne biodisponibilité 75% IV PO Pour les génériques Biodisponibilité relative avec la forme originale ASC 0- générique + ou - 20 % ASC 0- forme originale Forme originale ASC 0- = 0 %; ASC générique entre 80 et 20 % ASC 0- forme originale Faible biodisponibilité 25% Volume de distribution Vd Volume théorique Volume de distribution Vd Volume théorique Dose Avant A l état d équilibre Vd = Dose Ceq Si Vd > poids corporel: dans les tissus Si Vd = 4 à 5 litres: Volume sanguin Ceq Vd modulé par la fixation aux protéines plasmatiques Hypoalbuminémie:(cirrhose -Σ néphrotiques - carences alimentaires) Vd modulé par troubles de l hydratation extracell ou intracell Clairance d un médicament Clairance d un médicament Volume de plasma épuré d une substance par unité de temps Équivalent à un débit, exprimé en ml/min ou litre/h Clairance médicament IV = Dose ASC o- Clairance médicament per os = F x Dose ASC o- Cl po = Cl hep + Cl ren + Cl diverses

7 Cinétique linéaire: (Ou d ordre 0) T/2, clairances, %Absorption, % métabolisme, F (biodisp.) constantes Cinétique linéaire: T/2, clairances, F constantes (Ou d ordre 0) Aucun processus d absorption, distribution et élimination n est saturé. Les ASC augmentent proportionnellement avec la dose. ASC Cl (dose/asc) F (biodisponibilité) % absorption % métabolisme T/2 PK dose unique et PK à l état d équilibre superposables Cinétique non-linéaire: T/2, clairances, F variables (Ou d ordre ) Si saturation de l absorption intestinale: Les ASC augmentent proportionnellement moins vite que les doses Les clairances (dose/asc 0- ) augmentent avec l augmentation doses F (biodisponibilité) diminue avec les doses les plus élevées T/2 reste constante en général ASC Cl (dose/asc) F (biodisponibilité) % absorption % métabolisme T/2 Cinétique non-linéaire: T/2, clairances, F variables (Ou d ordre ) Si saturation du métabolisme: Les ASC augmentent proportionnellement plus vite que les doses Les clairances (dose/asc 0- ) diminuent avec l augmentation doses F (biodisponibilité) augmente avec les doses les plus élevées T/2 souvent s allonge ASC Cl (dose/asc) F (biodisponibilité) T/2 % absorption % métabolisme Cinétique non- linéaire: T/2, clairances, F variables (Ou d ordre ) OBJECTIFS Savoir ce qu est une ASC et son utilité Savoir ce qu est une clairance totale, comment on l obtient Savoir ce qu est une biodisponibilité absolue et relative Connaître le concept de demi vie, son utilité et ses limites Savoir ce que sont des cinétiques d ordre 0 & PK dose unique et PK à l état d équilibre diffèrent