Carcinomes infiltrants. Corrélations morphologiques et biologiques

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1 Carcinomes infiltrants Corrélations morphologiques et biologiques

2 Classification OMS Carcinomes infiltrants : 21 types, 75 à 80% des carcinomes dépistés par mammographie a.carcinome infiltrant de type non spécifique ( canalaire TNS) b.carcinome lobulaire infiltrant c.carcinome tubuleux d.carcinome médullaire e.carcinomes produisant de la mucine f.carcinome cribriforme infiltrant g.carcinomes endocrines du sein e.carcinome métaplasique f.carcinome apocrine g.carcinome à cellules riches en lipides k.carcinome sécrétant (juvénile) l.carcinome adénoïde kystique m.carcinome à cellules acineuses n.carcinome à cellules claires (riches en glycogène) o.carcinome mammaire avec cellules géantes ostéoclastiques p.carcinome mammaire avec faits choriocarcinomateux q.carcinome oncocytique r.tumeurs mélanocytaires s.carcinome sébacé t.carcinome micropapillaire infiltrant u.carcinome mucoépidermoïde

3 Carcinomes infiltrants du sein Types histologiques Canalaires 70 à 75% Lobulaires 10 à 15 % Autres 15 % Bon pronostic : tubuleux, mucineux, cribriforme, sécrétant juvénile, adénoïde kystique Mauvais pronostic loco-régional ou général : micropapillaire, métaplasiques Forme particulière : médullaires

4 Carcinome canalaire infiltrant Présentation clinique : masse palpable 70% dépistage mammographique Age médian : 56 ans Bilatéralité : 6 à 8 % des cas Emboles vasculaires : 20 à 27% des cas Atteinte ganglionnaire axillaire : 20 à 50% Aspects mammographiques : Masse spiculée visible sur toutes les incidences

5 Carcinome de type canalaire (CCI) ou de type non spécifique Carcinome in situ 70 à 80 % des cas

6 Classification selon le grade histopronostique de Elston et Ellis scores 3 à 5 = grade I 29% des CCI scores 6, 7 = grade II 41% des CCI scores 8, 9 = grade III 30% des CCI Elston C, Ellis I, Histopathology 1991, 19: Blamey et al ONCOPOOL, Eur J Cancer 2010

7 Carcinomes LOBULAIRES infiltrants Macroscopie Masse irrégulière et mal définie Taille supérieure : CLI 19% > 5cm / CCI 12% > 5cm CLI CCI

8 Présentation clinique Age : age median 45 à 57 ans ( = CCI) 2% des carcinomes du sein avant 35ans 11% après 75 ans Examen clinique : Épaississement vague ou induration du sein Rétraction cutanée et du mamelon En position centrale Pas de Paget Cancer Controlatéral : risque supérieur que les CCI (RR=1.5 à 1.8) (metachrone ou synchrone ) Multicentricité : 31% (x2 supérieure aux CCI)

9 Mammographie distortion architecturale Aspects radiologiques microcalcifications non fréquente lesion non visible sur ttes les vues taille difficile à évaluer Echographie masse hypoéchogène irrégulière, ombre postérieure IRM Meilleure évaluation de la multifocalité et de la taille

10 CLI : Aspects histologiques Aspects spécifiques > 90% de la tumeur type classique variants : aspects architecturaux alveolaire massif aspects cytologiques pleomorphique cellules en bague à chaton aspects mixtes en commun : absence de cohesion intercellulaire

11 CLI classique

12 CLI classique Travées d une seule épaisseur de cellules

13 Carcinome lobulaire in situ associé dans 60 à 90% des cas

14 Emboles intravasculaires péritumoraux taux faibles : < 5 à 17% des cas Atteinte ganglionnaire axillaire des CLI ~ 40% de N+ Parfois cellules isolées dans les sinus IHC avec anticorps anti KL1: non recommandé utile en cas de doute avec des histiocytes KL1

15 Variant alvéolaire Variant massif

16 CLI variant pléomorphe Cellules non cohésives, grade nucléaire 3, Nombre de mitoses plus élevé ( 2.5 à > 10 mitoses /10 x g400)

17 CLI variant à cellules en bague à chaton Bleu Alcian Cellules isolées renfermant une vacuole intracytoplasmique qui refoule le noyau

18 CLI immunophénotype- caractéristiques biologiques CLI CCI RO + 95% 75% RP + 75% 75% HER % 15 % Ki % 17% Bcl (RO+) Mutations PI3KCA TP53 46% 12% 22% 30%

19 E-cadherine Gene: chromosome16 en q22.1, gène supresseur de tumeur Protéine: transmembranaire, adhérence inter-cellulaire E-cadherin p120 ctn catenin -catenin or plakoglobin -catenin F-actin Schéma adapté de van Roy

20 E-cadherine dans les CLI Contrôle positif interne Absence d expression dans 80 à 100%

21 E-cadherine dans les CCI Diminution du marquage dans 30 à 60% des cas

22 Quand utiliser la E-cadhérine? Non requise pour la définition des CLI Dans les cas présentant des aspects histologiques équivoques (traitement néoadjuvant) Distinction des variants des CCI pleomorphe, massif et alvéolaire Pour identifier les carcinomes mixtes CLI + CCI et le carcinome tubulo-lobulaire

23 Pronostic des CLI Grade histologique (Elston and Ellis) grade I (12%) grade II (76%) grade III (12%) Tubes : 3 Pléomorphisme nucléaire : 1, 2 >> 3 Mitoses : 1 >> 2 >>> 3

24 Pronostic des CLI Déterminé par Statut ganglionnaire Taille tumorale Grade histopronostique Rakha et al, Breast Can Res and TTT 2007

25 Profil métastatique des CLI Sites préférentiels os tube digestif ovaires uterus méninges autres (peau, péritoine, plèvre )

26 CLI : métastase gastrique CK 7 Biopsie fundique RO

27 Carcinomes mixtes canalaires et lobulaires 2 à 5% des carcinomes mammaires Au moins 10% de la surface tumorale de type canalaire CCI CLI

28 Les ILC sont différents des IDC luminaux Analyse génomique Gruel et al Eur J Can 2010

29 Les ILC sont différents des IDC luminaux Analyse transcriptomique Korkola et al, Cancer Res, 2003 Zhao et al, Mol Biol Cell, 2004 Bertucci et al, Oncogene 2008 Gruel et al, Eur J Can 2010 Weigelt et al J Pathol 2010

30 CARCINOMES INFILTRANTS DE BON PRONOSTIC 90% de survie à 10 ans Critères morphologiques stricts

31 Carcinome TUBULEUX Fréquence : 4 à 7%; 9-19% dans des séries de dépistage Age médian : 60 à 70 ans Détection: 60 70% lésion mammographique, spiculée Taille moyenne : 10 mm (<1cm dans 59% des cas) Macroscopie : identique à celle des CCI (consistance dure)

32 Carcinome TUBULEUX Histologie ~ 100 % de la surface tumorale tubes : d une seule épaisseur de cellules, sans cellule myoépithéliale, ovoïdes, contours anguleux, lumières ouvertes cellules : noyaux de bas grade, polarisés autour de la lumière pôle apical sécrétoire Lésions associées > 50% des cas : CIS bas grade nucléaire lésions de métaplasie cylindrique < 50% des cas : CLIS

33 Carcinome TUBULEUX

34 Carcinome TUBULEUX p63 ASA

35 Carcinome TUBULEUX Profil biologique : carcinome bien différencié : RO + : 98 à 100% RP + : 60 à 70% HER2 0% Anomalies cytogénétiques : Perte fréquente du 16q et rare du 17p

36 Carcinome TUBULEUX pronostic Atteinte ganglionnaire axillaire : 0 à 18% Dépend de la taille (>1cm) Meilleur pronostic / aux carcinomes canalaires infiltrants, NSABP 06 : meilleure survie à 10 ans chez les N- (analyse multivariée) métastase à 10 ans tubuleux : 0 à 1% carcinome grade I : 6% à 10% survie globale à 10ans carcinome grade I 88 % Tubuleux 94% à 99% Goldstein et al Am J Clin Pathol 2004 Liu et al, Int J Radiat Oncol Biol Phys Rakha et al JCO 2010

37 Carcinome tubuleux Diagnostic différentiel Cicatrice radiaire Adénoses, adénose microglandulaire CCI bien différencié

38 Marqueurs de cellules myoépithéliales Marqueur actine musculaire lisse Localisation marquage cellules myoépith vaisseaux myofibroblastes C p63 N calponine C CK 5/6 C CD10 C

39 Attention Modification de l immunophénotype des cellules myoépithéliales dans les lésions de carcinome in situ par rapport aux cellules myoépithéliales normales!!! Schnitt USCAP 2007

40 Carcinome MUCINEUX Fréquence : purs : 2,5% composante mucineuse : 5 % Age médian : 71 ans Anomalie mammographique : 30 à 70% des cas Aspect mammographique : masse mal définie ou lobulée, microcalcifications rares Taille moyenne : 3cm Aspect macroscopique: masse bien limitée, souple, gélatineuse

41 Carcinome MUCINEUX Histologie : Tumeur produisant de la mucine en quantité variable Cellules tumorales en petits amas, cordons, papilles disposées dans de la mucine extracellulaire, sur > 90% de la surface tumorale. Cellularité variable quand ils sont riches en cellules tumorales (mucineux B) proches des carcinomes neuro endocrines. Cellules : grade nucléaire faible ou intermédiaire CIS souvent associé

42 Carcinome MUCINEUX

43 Carcinome mucineux

44 Carcinome MUCINEUX Profil biologique : RO + : 92 à 100 % RP + : 63 à 68% HER2 dans la majorité des cas (97%) Différentiation neuroendocrine : 73% des cas meilleur pronostic Anomalies génétiques : moins nombreuses que dans les CCI Mucineux purs : sont diploïdes 1q+, 16p+, 16q-, 22q- (Mod Pathol 2005 Rakha et al) (Mod Pathol 2004 Tse et al) (Lacroix-Tikri et al J Pathol 2010)

45 Diagnostic différentiel du carcinome mucineux Lésion de type mucocèle Présence de cellules myoépithéliales

46 Carcinome MUCINEUX pronostic Métastases axillaires : 3-15% mucineux purs <1cm = 3% des cas N % mixtes Meilleur pronostic que les CCI, 20 ans de recul 3356 «mucineux» : 25% de décès «canalaire» : 58% de décès Northridge, J Clin Epidemiol 1997, 50,

47 Carcinomes mucineux infiltrants = entité moléculaire différente des carcinomes canalaires luminaux A Weigelt et al, Modern Pathology Nov 2009

48 Carcinomes mucineux infiltrants A (paucicellulaires) = entité moléculaire différente des carcinomes mucineux B (riches en cellules) et neuroendocrine Weigelt et al, Modern Pathology Nov 2009

49 Carcinome adénoïde kystique <1% des carcinomes infiltrants Identique tumeurs des glandes salivaires Evolution clinique : Pas d évolution métastatique, survie prolongée (91% à 15 ans) Risque de rechute loco-régionale Phenotype triple négatif RO- RP- HER2- CK5/6 +, CK8/18 +, p63 +, actine musculaire lisse + Forte expression de KIT, sans mutation Carcinomes avec translocation : t(6;9) (MYB ;NFIB) dans la majorité des cas Peu de gains et pertes de chromosomes en CGH ~8% du génome remanié Pas de diminution d expression de BRCA1 Azoulay et al, Mod Path 2005 Ghabach et al Br Can Res 2010 Persson et al PNAS 2009 Wetterskog et al, J Pathol 2012

50 KIT Sur microbiopsies: Dc différentiel avec sphérulose collagène AML CK5/6 CK8/18 p63

51 Carcinome sécrétant juvénile carcinome mammaire à translocation t(12;15) ETV6/ NTRK3. Immunophénotype basal-like Lae et al, Mod Path 2009

52 Carcinomes de mauvais pronostic

53 Carcinome micropapillaire (< 4% des cas) Tumeur mammaire

54 Carcinome micropapillaire

55 Embole % Carcinome micropapillaire Métastase axillaire 72 à 95% grade III de 30 à 87% des cas

56 Immunophénotype des carcinomes micropapillaires RO + 56 à 93% RP + 40 à 82% HER2 + 21% CK7 + CK5/6, EGFR, c-kit : - Pole apical inversé - MUC1 + - E-cadherine - VEGF-C / VEFGR3 fortement exprimés Forte densité vasculaire Pettinato et al, Am J Clin Pathol, 2004 Li et al Pathol Int, May 2006 Kim et al, Arch Pathol Lab Med, 2005 Gong et al Histopathology 2005 Marchio et al J Pathol, 2008

57 E-cadhérine MUC1/CA15 3 ERBB2

58 Altérations génomiques des carcinomes micropapillaires Par CGH classique : 100% 8p- 88% 8q+ Par puces CGH : 8p-/8q+ 16p+/ 16q- Nombreux amplicons (chr 17q, 20q) Par séquençage massif parallèle à partir de l ARN : Translocations inter-chromosomiques 3 dans un même échantillon 1 récurrente entre deux cas différents. Thor AD, Human Pathol 2002 Marchio et al J Pathol 2008 Données U830 INSERM I CURIE Natratjan et al AACR 2010 abstract

59 Carcinomes métaplasiques Caractéristiques anatomo-cliniques Age médian : 55 ans Imagerie: lésion bien limitée Taille au diagnostic : 3-4 cm à croissance rapide Métastases au diagnostic : 8,6% // 2% des CCI Contours bien limités mais infiltration du tissu adipeux Présence de lésions associées de CIS +++ Carcinomes de grade 2 ou 3 (66% //41% des CCI) Activité mitotique élevée Localisation ganglionnaire métastatique (5-25%) Localisation métastatique (poumons) 21-46% Survie Globale à 5 ans 28-68% Carter et al AJSP 2006 Jung et al, Br Can Res and TTT

60 Carcinomes métaplasiques 1% tumeurs malignes infiltrantes mammaires Classification OMS 2002 Tumeurs biphasiques = carcinosarcome Composante glandulaire ou épidermoïde + contingent métaplasique : Tumeurs monophasiques - épidermoide - cellules fusiformes - cellules fusiformes - tissus hétérologues osseux /cartilagineux, ostéosarcome, chondrosarcome, liposarcome, rhabdomyosarcome

61 Carcinomes métaplasiques Diagnostics différentiels Sarcomes primitifs mammaires Tumeurs phyllodes, Tumeurs fibreuses bénignes, fibromatose Mélanome Cicatrice (biopsie, chirurgie)

62 Diagnostic différentiel Devant une prolifération à cellules fusiformes malignes carcinome métaplasique ou sarcome? recherche d une différenciation épithéliale : expression de cytokératines ( focale ++) KL1, CK5/6/14/17, 34beta E12, CK8/18, CK7, p63 + dans environ 50% des cas E-cadhérine, EMA AML + dans 70% des cas.

63 Diagnostic positif Après avoir éliminé un carcinome métaplasique : Le diagnostic d une lésion à cellules fusiformes du sein repose sur l aspect morphologique +++ l immunophénotype Panel d anticorps : CD34, Fc VIII, CD31, CD 68, desmine, actine musculaire lisse Diagnostics les + fréquents : Tumeur phyllode (intérêt sur microbiopsie du CD34 dans le stroma des phyllodes) Fibromatose ( 80 % expression nucléaire de béta-caténine) Myofibroblastome (desmine+, CD34 +, vimentine+, ASA+/-) Fasciite nodulaire (AML+/-, CD68 qq cellules +) Angiosarcome (CD31 +, Fc VIII+, CD34 + ) PASH (CD34 +, CD31-, Fc VIII-)

64

65 KL1

66 Kératine de haut poids moléculaire

67 Cytokeratine 7 vimentine

68 Immunophénotype et altérations génétiques des carcinomes métaplasiques Triple négatifs : RO RP HER2 dans > 90% des cas CytoKératines+ 100% avec CK14 ou CK5/6 ou AE1 /AE3 EMA 10-20% ASA 70-80% P63 50% PS100 10% 76% EGFR+ (dont 37% EGFR amplifié) Analyse génomique fine des deux contingents : mêmes altérations clonales dans la majorité des cas. Reis Filho et al, Breast Cancer Research, 2005 Geyer et al, J Pathol 2010

69 Courtesy of Jorge Reis-Filho Altérations génomiques des carcinomes métaplasiques Nombreuses altérations et pattern complexes Mutations of CTNNB1 and PIK3CA inactivation du pathway BRCA1 Hennessey et al. Cancer Res 2009; Hayes et al. Clin Cancer Res 2008; Turner et al. Oncogene 2007

70 Analyse génomique des carcinomes métaplasiques N=24 cas Courtesy of Jorge Reis-Filho 5 cas avec 2 composantes separées SNP6 HT12 arrays PE RNA-Seq PE Exomic-Seq R Natrajan, A Mackay, M Lambros, T Popova, C Maher, A Vincent-Salomon, JS Reis-Filho (Unpublished)

71 Analyse génomique et transcriptomique Carcinomes métaplasiques Natrajan et al AACR 2012

72 Les carcinomes métaplasiques sont hétérogènes sur le plan génomique Natrajan et al AACR 2012

73 Conclusions Morphologie précise et fine indispensable : à la prise en charge clinique adéquate des patientes pour les analyses moléculaires pertinentes Nécessité d une technique de qualité +++