CANCERS UROLOGIQUES. H.DJEDI Alger le

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1 CANCERS UROLOGIQUES H.DJEDI Alger le

2 Cancer de la prostate Enfin une plénière!

3 790 patients inclus ( ) Stratification Volume de la maladie Important versus faible Âge > 70 versus < 70 ECOG PS 0-1 versus 2 BAC > 30 jours Oui Non Délai depuis hormonothérapie adjuvante > 12 mois < 12 mois Médicaments à visée osseuse Oui Non R Bras A : 397 pts Hormonothérapie Docétaxel 75 mg/m 2 J1-J21 6 cycles Bras B : 393 patients Hormonothérapie seule Objectif principal : SG Objectifs II : Tx PSA à 6 et 12 mois Tps jusqu à progression sympt ou Rx ou Bx Tolérance QOL à 12 mois BAC : blocage anti-androgénique complet ADT : Androgen Deprivation Therapy Sweeney C & al, LBA 2, ASCO 2014

4 Chimio hormonothérapie versus privation androgénique (ADT) seule dans le cancer de la prostate métastatique hormono sensible Rationnel de l adjonction précoce de la CT : toucher les cellules résistantes à l hormonothérapie de novo et éviter de laisser évoluer une maladie aggréssive chez certains patients qui deviendraient alors trop fragiles pour la chimiothérapie. L hypothèse : la chimiothérapie précoce par docetaxel chez les patients hormonosensibles prolongerait la survie globale.

5 Recul moyen : 29 mois Objectif principal : bénéfice de 13 mois en SG avec Docétaxel + HT

6 Bénéfice constant du Docétaxel + HT quelque soit le sous groupe

7 SG en fonction de l extension des MTT: Gain de 17 mois si important volume MTT ( 4 MTT os+ en dehors du rechis et pelvis et ou MTT viscérales)

8 Objectifs secondaires

9 Toxicité surtout hématologique Malgré cette toxicité 87% des pts ont reçu les 6 cures de CT prévues, 74% sans modification de doses.

10 Molécules qui prolongent la SG du CPRC

11 «C est la plus grande amélioration de survie que nous voyons au cours d un essai ayant inclus des patients avec une tumeur solide métastasée» a commenté Christopher Sweeney Régime SG Toxicité Cout HT 44 mois $ HT +Docétaxel 57,6 mois Hémato 14 % G $ La sélection des pts est impérative (hight MTT volume) Plus de recul pour les faibles volumes MTT est nécessaire

12 Population N = pts CPRC traités par Docétaxel Susan Halabi, Abstract ASCO 2014

13 Résultats Site des métastases Médiane de SG (mois) Att ganglionnaire isolée 27 Att os +/ Gangl 20 Att pulmonaire 17 Att Hépatique 12 Informations importantes pour anticiper un pronostic à l échelon individuel, Intérêt aussi primordial comme facteur de stratification à prendre en compte dans les futurs essais thérapeutiques.

14 L essai a été interrompu et l aveugle a été levé lors de l analyse intermédiaire pour mise en évidence d un bénéfice significatif de l enzalutamide. Amstrong AJ, Abstract ASCO 2014

15 Malgré l interruption de l essai et la mise sous Enzalutamide des pts du bras placebo la PFS radiologique est améliorée (%) % Enzalutamide médiane estimée = NA (IC 95 : 13,8 NA) % Placebo : médiane estimée = 3,9 mois (IC 95 : 3,7 5,4) Mois HR = 0,186 (IC 95 : 0,15 0,23) ; p < 0,0001 Amstrong AJ, Abstract ASCO 2014

16 Impact significatif sur la SG mais limité probablement lié au cross over (%) Placebo médiane estimée = 30,2 mois (IC 95 : 28,0 NA) 73% 82% Enzalutamide médiane estimée = 32,4 mois (IC 95 : 30,1 NA) Mois HR = 0,706 (IC 95 : 0,60 0,84) ; p < 0,0001

17 L enzalutamide réduit le risque de décès de 29 % (HR = 0,706; IC 95 : 0,60-0,84 ; p < 0,0001). Retarde la mise en route d une CT avec une médiane de temps de 17 mois (HR = 0,35, IC 95 : 0,30-0,40 ; p < 0,0001). Améliore également la qualité de vie avec une bonne tolérance sur une période prolongée. Les données de l essai PREVAIL confirment la place de l enzalutamide en pré chimiothérapie. La question qui reste au clinicien est de déterminer, avec les données des bénéfices de la chimiothérapie en phase précoce quelle est la meilleur séquence à adopter pour quel patient.

18 100 Variation maximale du PSA (%) pts Réduction maximale du PSA : Baisse PSA 50 : 78 % des patients (47/60) Baisse PSA > 90 : 50 % des patients (30/60) PSA < 0,1 ng/ml : 13 % des patients (8/60) Réduction du PSA chez la majorité des pts traités par enzalutamide + abiratérone (+ prednisone) sans toxicité inattendue ni intérraction mdct. ASCO 2014 Efstathiou E, abstr. 5000

19 La résistance primaire aux nouvelles hormonothérapies concerne 20 % des CPRCm. La présence de variants d épissage du récepteur androgénique dont le Variant-7 (AR- V7) est le plus fréquent est incriminée dans la résistance à l enzalutamide et à l abiratérone dans le CPRCm (détectable sur CTC) ASCO 2014 Antonarakis ES, abstr. 5001

20 Prévalence du variant AR V7 AR V7 Pré enzlutamide, Pré Abératérone 11,6% Post Enzalutamide seule 25% Post Abératérone seule 51,2% Post enz, Post Abéra 66,7% Évolution AR V7 et réponse à l HT AR-V7- AR-V7- (n = 36) AR-V7- AR-V7+ (n = 6) AR-V7+ AR-V7+ (n = 16) Réponse PSA 68 % 17 % 0 % SSP PSA 6,1 mois 3 mois 1,4 mois SSP 6,5 mois 3,2 mois 2,1 mois AR-V7 : Fc prédictif de résistance permettant la sélection des pts Développement d inhibiteurs ciblant la partie N-terminale du RA

21 Autres Cancers Urologiques

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24 CANCER DE VESSIE

25 Réduction maximale par rapport à l inclusion Étude MPDL3280A : anticorps anti-pd-l1 : étude phase I * Inhibe la fixation de PD-L1 à PD-1 et à B7.1, permettant de restaurer l activité cellulaire antitumorale : Inj IV /3 sem * 60 Pts carcinme urothéliaux de véssie MTT, 70 % ont reçu 2 ème ligne * Réponse : 2 RC, 15 RP et surtout des réponses durables * Tolérance acceptable : seulement 4% de toxicité G IHC PD-L1 (IC) RO % (IC 95 ) IHC 3 (n = 10) 50 % (22-78) IHC 2 (n = 20) 40 % (21-64) IHC 1 (n = 23) 13 % (4-32) IHC 0 (n = 12) 8 % (0,4-35) RO % (IC 95 ) 43 % (26-63) 11 % (4-26) HC (IC) 0 HC (IC) 1 HC (IC) 2 HC (IC) 3 HC (IC) inconnu Powles T, abstr. 5011, ASCO 2014

26 Effet du Cabozantinib sur l état d immuno suppression dans cancers urothéliaux métastatiques : résultats préliminaire d une phase II Cabozantinib : TKI (MET/VEGFR2) Pts réfractaires aux précédents TRT (pour le moment 23 pts) Activité : RO = 13%, PFS : 4 mois, SG : 7 mois Effet immuno modulateur : apres TRT faible taux de lymphocytes T regulateurs «Treg» et PD 1 associés à une meilleure SSP Perspective : association Cabozantinib et Inhibiteurs PD L1 Appolo Borghese, Abstract ASCO 2015

27 Étude EORTC intergroupe, phase III comparant CT immédiate vs différée après cystectomie radicale chez des pts pt3-4 et/ou N+M0 Cora.N stenberg, Abstract n 4500, ASCO 2014

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29 CANCER DU REIN

30 Nivolumab (Inhibiteur PD-1) monothérapie dans cancer du rein MTT Motzer, Abstract ASCO 2014 Design Etude Phase II randomisée, N= 168 Dose IV/3 sem TRT antérieur 0,3 mg/kg N= 60 2 mg/kg N=54 10 mg/kg N=54 70% 2 lignes TRT ; Pas de pts chimionaifs RO 20% 22% 20% Médiane SSP (mois) 2,7 4 4,2 Médiane SG (mois) 18,2 25,5 24,7 Toxicité G3/4 5% 17% 13%

31 Nivolumab (Inhibiteur PD 1) en monothérapie dans cancer du rein MTT Choueiri, Abstract ASCO 2014 Design Etude Phase I, N= 91 Dose IV/3 sem TRT antérieur 0,3 mg/kg N= 22 2 mg/kg N=22 10 mg/kg N=23 74% : 1 3 lignes TRT ; 16% chimio naïfs 10 mg/kg N=24 (naifs) RO 9% 23% 22% 13% PFS à 24 sem : 36% SG non évaluée Toxicité G3/4 18% Bio marqueurs Après TRT : Cellules T, cytokines RO meilleure si PD L1 + (22% vs 8%) Choueiri, Abstract ASCO 2014

32 Intérêt de la standardisation de l étude IHC PD L1

33 Deux études phase I de combinaison avec Nivolumab

34 Everolimus vs Sunitinib dans le Carcinome rénal non à cellules claires Everolimus N= 35 Sunitinib N= 33 RO 1 ière ligne 2,8% 6% P value PFS 1 ière ligne 4,1 6,1 0,6 N pts ayant reçu 2 ème ligne Médiane SG 14,9 16,2 0,18 Tannir & al, Abstract ASCO 2014

35 Séminome stade I (rapport du SWENOTECA) Tandstad, Abstract ASCO 2014

36 Take Home message Cancer de la prostate : - Docétaxel dans le cancer de laprostate hormono-sensible MTT Grand volume - Enzalutamide pré CT : nouvelle option Cancer de vessie : - Anti PD-L1 semble reresenté une voie TRT prometteuse - Pas d interet de la CT adjvt Cancer du rein : - Activité du Nivolumab avec immuno-modulation en monotrt ou en association avec TKI anti-vegf ou ipilimumab : plus de données sur la tolérance et l efficacité à long terme - Non supériorité de Everolimus vs Sunitinib dans le cancer du rein non à cellules claires. Cancer du testicule : - Séminome stade I avec 0 facteur de risque : surveillance