Notions de pharmacologie en anesthésie. Benoît PLAUD

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1 Notions de pharmacologie en anesthésie Benoît PLAUD

2 Enquête "mortalité" Sfar - Inserm L absence de séquence d induction rapide est fréquente dans les cas analysés. En matière d induction la technique d AG chez les personnes suspectes d occlusion est inappropriée Intubation sans curare Doses élevées d agents anesthésiques Intubation avec un curare non dépolarisant Lienhart et coll. Conférences d Actualisation Sfar /11/2006 DESAR Caen - Rouen module 1 2

3 Objectifs de la prise en charge anesthésique périopératoire Permettre la réalisation d un acte chirurgical dans des conditions optimales de confort pour le patient et pour le chirurgien Limiter la morbi-mortalité périopératoire Optimisation préopératoire de l état des patients Contrôle peropératoire des grandes fonctions vitales Réanimation postopératoire 13/11/2006 DESAR Caen - Rouen module 1 3

4 Hypnotiques : IV Thiopental Kétamine Midazolam Etomidate Propofol Inhalés N2O Isoflurane Sévoflurane Desflurane Conscience Mémoire Mouvements Tonus musculaire Douleur Curares : Succinylcholine, Pancuronium, Vécuronium, Atracurium, Rocuronium, cisatracurium Morphiniques : Fentanyl Alfentanil Sufentanil Rémifentanil 13/11/2006 DESAR Caen - Rouen module 1 4

5 De la dose à l effet Dose Cp (PK) site d action Effet (Pdie) Rowland et coll. Clinical Pharmacokinetics, 3ème édition /11/2006 DESAR Caen - Rouen module 1 5

6 Différentes modalités d administration des agents I.V. Injections répétées Perfusion continue (débit massique) Perfusion à objectif de concentration (concentration cible) 13/11/2006 DESAR Caen - Rouen module 1 6

7 Le plus simple Le schéma B.E.T. pour obtenir une concentration plasmatique de médicament donnée et la maintenir. B = Bolus E = Elimination T = Transfert vers les compartiments périphériques 13/11/2006 DESAR Caen - Rouen module 1 7

8 Modèle PK à 3 compartiments ou modèle «hydraulique» Hugues et coll. Anesthesiology 1992;76: /11/2006 DESAR Caen - Rouen module 1 8

9 Analogie avec la PK des AAI Analogie hydraulique CRF TRV TG FE. VA. FI Vtis. λtis Ftis TPV. Qtis. λs Agent peu soluble Agent soluble d'après Mapleson 13/11/2006 DESAR Caen - Rouen module 1 9

10 plasma Q c cerveau 13/11/2006 DESAR Caen - Rouen module 1 10

11 Organes à distribution rapide plasma Q 1 Q c cerveau 13/11/2006 DESAR Caen - Rouen module 1 11

12 Organes à distribution rapide plasma Q 1 Q c cerveau 13/11/2006 DESAR Caen - Rouen module 1 12

13 Organes à distribution lente Organes à distribution rapide Q 2 plasma Q 1 Q c cerveau 13/11/2006 DESAR Caen - Rouen module 1 13

14 Organes Compartiment à distribution V3lente Organes Compartiment à distribution V2rapide Q 2 k 13, k 31 Compartiment plasma V1 k 12, k 21 Q 1 kq eo c cerveau Compartiment effet k 10 élimination 13/11/2006 DESAR Caen - Rouen module 1 14

15 Volumes + Clairances = 1 modèle pharmacocinétique Caractéristique d un agent anesthésique Indépendant de la dose Indépendant des modalités d administration Eventuellement dépendant de covariables (âge, poids, fonction rénale...) Etabli sur des échantillons Publié 13/11/2006 DESAR Caen - Rouen module 1 15

16 Notion de volume de distribution 100 mg 1 litre Volume initial de distribution? Vd = Dose / C0 = 100 litres Charbon actif (99%) Rowland et coll. Clinical Pharmacokinetics, 3ème édition /11/2006 DESAR Caen - Rouen module 1 16

17 De la dose à l effet Dose Cp (PK) site d action Effet (Pdie) Rowland et coll. Clinical Pharmacokinetics, 3ème édition /11/2006 DESAR Caen - Rouen module 1 17

18 Notion de compartiment effet Le sang n est pas le site d action Délai entre l apparition du pic de Cp et l effet maximal (hystéresis, keo) Délai fonction de l effet mesuré 13/11/2006 DESAR Caen - Rouen module 1 18

19 Compartiment effet Compartiment «théorique» distinct du plasma Représentation qui permet de définir la relation entre la concentration de principe actif et l effet observé au cours du temps 13/11/2006 DESAR Caen - Rouen module 1 19

20 2 ème compartiment périphérique (compartiment 3) Volume = V 3 k e0 Compartiment effet 1 er compartiment périphérique (compartiment 2) Volume = V 2 k 1e k 13 k 12 k 31 k21 Volume = V 1 Compartiment central (compartiment 1) k 10 13/11/2006 DESAR Caen - Rouen module 1 20

21 Relation PK - PD Concentration (microg/ml) Compartiment 1 Concentration dans le compartiment effet Compartiment 2 Compartiment 3 Bolus IV Temps (minutes) ADAPT II USC - USA 13/11/2006 DESAR Caen - Rouen module 1 21

22 Concentration (microg/ml) Concentration dans le compartiment effet Target Bolus IV Temps (minutes) ADAPT II USC - USA 13/11/2006 DESAR Caen - Rouen module 1 22

23 C est utile en pratique. Shafer et coll. Anesthesiology 1991;74: /11/2006 DESAR Caen - Rouen module 1 23

24 Le temps de réveil est fonction La durée de perfusion La dose Du temps de décroissance à l arrêt de la perfusion 13/11/2006 DESAR Caen - Rouen module 1 24

25 Demi-vie dépendante du contexte (contexte = durée perfusion) Paramètre global tenant compte de tous les volumes et clairances Reflet de l accumulation de médicaments dans l organisme Concept très utile lors de l administration en perfusion 13/11/2006 DESAR Caen - Rouen module 1 25

26 La demi-vie qui dépend du contexte Hugues et coll. Anesthesiology 1992;76: /11/2006 DESAR Caen - Rouen module 1 26

27 La demi-vie qui dépend du contexte Egan et coll. Anesthesiology 1993;79: /11/2006 DESAR Caen - Rouen module 1 27

28 Similitude pour les halogénés Bailey JM. Anesth Analg 1997;85: /11/2006 DESAR Caen - Rouen module 1 28

29 Facteurs influençant les besoins peropératoires Age Poids Interactions médicamenteuses Prémédication N2O Opiacés Type de chirurgie Temps anesthésique/chirurgical Variabilité inter et intra-individuelle 13/11/2006 DESAR Caen - Rouen module 1 29

30 . Carte de la Stimulation peropératoire Intensité de la stimulation Intubation Collines de l'anxiété Rivère du sommeil Lac de la préparation Incision Traction péritoine Concentration théorique nécessaire pour obtenir une anesthésie adéquate Monts de la chirurgie Plaine du réveil Haute-terre réanimation Glass et coll. Anesthesia, Miller ed, 3rd ed /11/2006 DESAR Caen - Rouen module 1 30

31 Schémas de perfusion manuelle Dose de charge (µg.kg -1 ) Entretien (µg.kg -1.min -1 ) Propofol Alfentanil ,5-2 Fentanyl 2-4 0,02-0,08 Sufentanil 0,5 1 0,005-0,02 L'utilisation de ces schémas tient compte de la variabilité de la réponse Glass et coll. Anesthesia, Miller ed, 3rd ed /11/2006 DESAR Caen - Rouen module 1 31

32 Hémodynamique et pharmacologie Interactions médicamenteuses 13/11/2006 DESAR Caen - Rouen module 1 32

33 PK du fentanyl et de l alfentanil Bjorkman et coll. Anesthesiology 1998;88: /11/2006 DESAR Caen - Rouen module 1 33

34 PK du thiopental Wada et coll. Anesthesiology 1997;87: /11/2006 DESAR Caen - Rouen module 1 34

35 PK du fentanyl et choc hémorragique Egan et coll. Anesthesiology 1999;91: /11/2006 DESAR Caen - Rouen module 1 35

36 PK du fentanyl et choc hémorragique Egan et coll. Anesthesiology 1999;91: /11/2006 DESAR Caen - Rouen module 1 36

37 PK du fentanyl et choc hémorragique Egan et coll. Anesthesiology 1999;91: /11/2006 DESAR Caen - Rouen module 1 37

38 Métabolisme, élimination : la clairance Volume de sang totalement débarrassé d une substance par unité de temps Capacité de l organisme à épurer une substance après que celle-ci ait atteint la circulation générale. Rowland et coll. Clinical Pharmacokinetics, 3ème édition /11/2006 DESAR Caen - Rouen module 1 38

39 La clairance hépatique ClH = QH x EH Facteurs de variation débit sanguin hépatique ( QH ) fixation protéique ( fu ) activité enzymatique ( Clint ) L importance de ces facteurs dépend du coefficient d extraction hépatique (EH). 13/11/2006 DESAR Caen - Rouen module 1 39

40 Les interactions hypnotiques morphiniques Réponse somatique Incision cutanée Incision péritonéale Ecarteurs Kazama T et al. Anesthesiology 1998;89: /11/2006 DESAR Caen - Rouen module 1 40

41 Effets hémodynamiques Billard V et al. Anesthesiology 1994;81: /11/2006 DESAR Caen - Rouen module 1 41

42 La notion de compromis en pharmacologie Ce50 / CAM hypnotique excès d hypnotique doses minimales des 2 agents excès de morphinique concentration de morphinique

43 Conclusion La PK classique n est pas adaptée à l anesthésie Raisonner sur un effet à rechercher (C cible pour un objectif clinique) avec une mesure de l effet pharmacologique (Mouvement, PA, BIS, curare ) Les connaissances pharmacologiques sont essentielles à la stratégie anesthésique 13/11/2006 DESAR Caen - Rouen module 1 43