Adénocarcinome gastrique avancé, Quelle prise en charge en 2013?

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1 Adénocarcinome gastrique avancé, Quelle prise en charge en 2013? Dr Thomas Walter Hôpital E. Herriot, Lyon 13 décembre 2013 Jean-Louis Legoux et les auteurs du chapître Estomac du TNCD

2 Survie globale des stade IV: 5% à 5 ans

3 Survie médiane spontanée 4 à 5 mois

4 La chimiothérapie max 11 mois 5 mois 1 an est efficace chez des patients sélectionnés

5 En 1ère ligne métastatique Chimiothérapie > BSC Chimio BSC HR 95%CI Murad Cancer 1993 Pyrhonen BJC 1995 Scheithauer Ann Hematol 1996 FAMTX ,33 0,17-0,64 FEMTX ,25 0,25-0,47 ELF ,49 0,33-0,74 total ,39 0,28-0,52 Efficace : 11 mois vs 4,3 mois, p < 0,00001 Cochrane Database Syst Rev Mar 17;3:CD004064

6 En 1 ère ligne métastatique Poly chimiothérapie > Monothérapie Combinaison 5FU-CDDP-Anthra > 5FU-CDDP Combinaison 5FU-CDDP-Anthra > 5FU-Anthra

7 Chimiothérapie PALLIATIVE Plusieurs molécules Plusieurs combinaisons 5FU Platines Taxanes Irinotecan Anthracyclines Selon: HER2 PS 0-1 vs 2 1 ère ou 2 ème ligne Herceptin (si HER2+++) o TCF o ECF ou ECX ou EOX o Fu-Platine o Folfiri o T ou Fu seul o CF-Herceptin

8 LES TRITHERAPIES Avec taxanes: TCF > CF Avec antracyclines: ECX, EOX, ECF SG 9 à 11 mois Si : HER2 négatif PS ère ligne

9 R n= 457 Docétaxel CDDP 5FU / 3 sem 75 mg/m 2 J1 75 mg/m 2 J1 CDDP 100 mg/m 2 J1 5FU / 4 sem 750 mg/m 2 PC J1 à J mg/m 2 PC J1 à J5 Objectif Principal = TTP (Time To Progression) Van Cutsem E et al. JCO 2006; 24:

10 n OR TTP OS Tox grade 3-4 TCF CF 221/ /230 37% % Non hematol : 81% / hematol 82% (30% neutropénies fébriles) Non hematol : 75% Hematol : 56% (13% neutropénies fébriles)

11 Cancer oesogastrique : phase IIR ADK métastatiques non pré-traités DCFm / 2 sem. Modified DCF (mdcf) DCF + G-CSF DCF + G-CSF / 3 sem. Drogue Dose (mg/m 2 ) Dose (mg/m 2 ) Docetaxel Cisplatine Leucovorine Fluorouracile 400 IVb - Fluorouracile 1000 IVc/j x 2j 750 IVc/jx 5j mdcf (n=42) Toxicité G 3-4 à 3 mois DCF+GCSF (n=31) Neutropénie 39% 73% Neutropénie fébrile 6% 17% N/V 3% 20% Efficacité ORR 52% 32% PFS 6 mois 63% 48% TTF mois 8,6 5,9 m OS mois 15,1 12,6 => DCF modifié / 2 semaines : moins toxique et plus efficace! M.A. Shah et al. ASCO Abstract 4014

12 REAL 2 N Engl J Med 358;1 january 3, 2008 Objectif Principal = Survie Globale Non infériorité ECF E : Epirubicine 50mg/m 2, C : Cisplatine 60mg/m 2, F : 5FUc 200mg/m 2 /j ECX EOF O : Eloxatin 130 mg/m 2 5FU / 3 sem. vs X EOX X : Xeloda 1000 mg/m 2 /j N = 1002 Cisplatine vs Oxaliplatine

13 EOX: HR = 0,8 (0,66-0,97) SG=11,2 mois Un HDJ/3 sem CDDP=OXALIPLATINE 5FU IV = CAPECITABINE ASCO D. Cunningham et al., abstract 4017 actualisé

14 LES BITHERAPIES Avec platines: LV5FU2-CDDP, Folfox, Xelox, Xeloda-CDDP Avec irinotécan: Folfiri SG 8 à 10 mois Si : HER2 négatif PS ère ou 2 ème ligne

15 LES BITHERAPIES FU 1000 P 100 n= 134 RR : 20% PFS : 4.1 m OS : 7.2 m Vanhoefer et al, JCO 2000 LV5FU2-CDDP 50 RR : 27% PFS : 4,9 OS : 9,5 Bouché et al, JCO 2004

16 Une phase IIIR française R ECX puis FOLFIRI 2è ligne (n=174) FOLFIRI puis ECX 2è ligne (n=175) ECX : J1 = Epirubicin 50 mg/m² (15 min.), Cisplatin 60 mg/m² (1 h) ; J2-J15 : Capecitabine 1 g/m² x 2/d. J1 = J21. Dose cumulée d Epirubicine < 900 mg/m² (max 18 cures) FOLFIRI : J1 = Irinotecan 180 mg/m² (90 min) + LV 400 mg/m² (2h), 5FU b 400 mg/m², 5FUc 2400 mg/m² (46h). J1 = J14 Objectif I : Temps jusqu à Echec Thérapeutique en 1 ère ligne (TET) Objectifs II : PFS, OS, (TTF 2d line), Toxicité, Taux de Réponse, QdV R. Guimbaud et al, J Clin Oncol 27:15s, 2009 (abstr 4533)

17 TTF 1. Critère principal de jugement (TET) Time (months) ECX 1 ère ligne : 4.24 mois [3.48; 4.65] FOLFIRI 1 ère ligne : 5.09 mois [4.53; 5.68] p (Log-rank)= HR= 0.77 [0.63;0.94] 2. Moins de toxicités avec FOLFIRI 3. Survie Globale : idem ECX 9.49 m. [8.77; 11.14] FOLFIRI 9.72 m. [8.54; 11.27] p = 0.95 HR (B vs A)= 1.01 [0.82;1.24] Bras A Bras B R. Guimbaud et al, J Clin Oncol 27:15s, 2009 (abstr 4533)

18 Chimiothérapies palliatives Schémas «très anciens» 5FU / antimetabolite Anthracyclines CisPlatine FUP (XP) ECF (ECX) DCF mdcf EOX FOLFOX FOLFIRI «plus modernes» Taxane Oxaliplatine Oral 5FU Irinotecan

19 Chimiothérapies palliatives Schémas «très anciens» 5FU / antimetabolite Anthracyclines CisPlatine FUP (XP) ECF (ECX) DCF mdcf EOX FOLFOX FOLFIRI «plus modernes» Taxane Oxaliplatine Oral 5FU Irinotecan Thérapies Ciblées

20 QUE FAIRE EN 2 ème LIGNE? Peu de patients reçoivent une 2è ligne 14% (étude REAL3) 42% (étude TOGA) Dépends de la chimiothérapie de 1ère ligne

21 BENEFICE CHIMIO 2è LIGNE? 1. Thuss-Patience 2011 (n=40) : irinotecan versus BSC : HR= 0.48 (95%CI ) (p = 0.012). Survie médiane = 4.0 mois vs 2.4 mois. 2. Kang 2012 (n=202) : docetaxel ou irinotecan vs BSC : HR=0.657 [ ] P=0.007); Survie médiane 5.3 mois vs 3.8 mois. 3. Etude COUGAR 02 (n=168) : docetaxel vs BSC => Trois phases III positives vs BSC

22 L1: ECX, EOX, ECF Taxotère/3sem + bénéfice qualité de vie

23 Chimiothérapie de 2 ème ligne Pour les patients en bon état général Surtout si bénéfice d une 1 ère ligne => Avoir les différentes molécules entre 1ère et 2ème lignes 5FU Platines Taxanes Irinotecan Des exemples: TCF => Folfiri EOX => Taxanes LV5FU2-cisplatine => Taxanes Folfiri => LV5FU2-cisplatine (ou folfox) => Taxanes

24 Des cibles et des traitements

25 Smyth et Cunningham, Cur Treat Opt in Oncology 2012

26 HER2 et cancer gastrique HER2 est un récepteur codé par le proto-oncogène neu (HER2/neu). Son amplification génique conduit à sa surexpression à la surface de la cellule et à une augmentation de la division cellulaire. HER2 La recherche de sa surexpression est nécessaire devant tout ADK (oeso)gastrique métastatique

27 HER2 et cancer gastrique 1. Détection de la surexpression de la protéine HER2 par immunohistochimie (IHC) sur des fragments tumoraux fixés (valeur seuil de 30 % de cellules marquées). Surexpression = Détection de l amplification du gène HER2 par FISH (Fluorescence In Situ Hybridation) ou par CISH (Chromogenic In Situ Hybridation) sur des fragments tumoraux fixés. Utilisé dans les cas douteux en IHC (2+). => Surexpression protéine HER2 (IHC) ou amplification gène (FISH) : 20-25% des CG

28 Depuis l ASCO 2009 Surexpression HER2 : recommandations IHC 0 ou 1+ STOP 3+ HERCEPTIN 2+ FISH HERCEPTIN Si FISH +

29 trastuzumab (Herceptin ) Trastuzumab (Herceptin ) HER2 Anticorps monoclonal humanisé dirigé contre HER2 Prévient l activation de HER2 en bloquant son domaine extracellulaire Active l ADCC (antibody-dependent cellular cytotoxicity)

30 ToGA Etude de Phase III randomisée 3807 patients screenés 810 HER2+ (22.1%) HER2+ (n=584) Facteurs de stratification Localement avancé vs métastatique estomac vs cardia mesurable vs non-mesurable ECOG PS 0-1 vs 2 capecitabine vs 5-FU R 5-FU ou capecitabine + cisplatin/ 3 sem (n=290) 5-FU ou capecitabine + cisplatin + trastuzumab (n=294) E. Van Cutsem et al., ASCO 2009, LBA 4509 Bang YJ, et al. Lancet Aug 28;376(9742)

31 ToGA : survie globale Evènements No. at risk FC + H FC Survie médiane mois HR = 0.74 (95% CI : ) (p=0.0046) Temps (mois) Bonne tolérance. Surveillance de la FEVG 0 E. Van Cutsem et al., ASCO 2009, LBA 4509 Bang YJ, et al. Lancet Aug 28;376(9742)

32 Smyth et Cunningham, Cur Treat Opt in Oncology 2012 Les espoirs Les déceptions Mitigé

33 CONCLUSIONS 1. Chez patients avec PS 0-1, la chimiothérapie de 1 ère et 2 ème ligne apporte un bénéfice sur la survie globale et la qualité de vie même si SG désastreuse d un an environ 2. HER2 est à rechercher; ~ 25% pourront avoir du Trastuzumab (Herceptine) associé à Fu-CDDP 3. De nombreuses combinaisons possibles (penser L1 => L2, selon PS, comorbidités ) 4. Espoir de mieux cibler : MET, FGFR 2 EGFR, KRAS ou l angiogenèse

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