INTRODUCTION A L ONCOGENETIQUE. JEDRASZAK Guillaume Interne de génétique médicale CHU d Amiens

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1 INTRODUCTION A L ONCOGENETIQUE JEDRASZAK Guillaume Interne de génétique médicale CHU d Amiens

2 INTRODUCTION A LA PREDISPOSITION GENETIQUE AUX CANCERS

3 PREDISPOSITION GENETIQUE AUX CANCERS Avant 1990 : histoire familiale de cancer surveillance empirique 1986 : découverte du 1er gène de prédisposition héréditaire au cancer (RB) Depuis les années 1990 : découverte d autres gènes de prédisposition Naissance de l oncogénétique Apparition de recommandations de surveillance et de prise en charge 3

4 PREDISPOSITION GENETIQUE AUX CANCERS Syndromes génétiques associant : Anomalies du développement Prédisposition aux cancers Prédisposition monogénique aux cancers 4

5 PREDISPOSITION GENETIQUE AUX CANCERS Trisomie 21 : association : Syndrome dysmorphique Syndrome malformatif Retard mental Prédispositions : Infections Pathologies Auto-Immunes Leucémie (RR x 20) 5

6 PREDISPOSITION GENETIQUE AUX CANCERS Syndrome de Klinefelter : Caryotype : 47,XXY Grande taille Infertilité Prédisposition au cancer du sein 6

7 PREDISPOSITION GENETIQUE AUX CANCERS Syndrome WAGR : Association : Tumeur de Wilms(néphroblastome) Aniridie Anomalies Génito-urinaires Retard Mental Anomalie chromosomique : microdélétion 11p14 7

8 AGREGATION FAMILIALE Cancers colo-rectaux (Syndrome de Lynch) CCR 65 CCR 64 K trompe 55 CCR 50 Ampullome 45 CCR43 8

9 AGREGATION FAMILIALE Cancers du sein et de l ovaire 95 ans 75 ans 75 ans 75 ans T ovaire, 75 ans 70 ans 68 ans 64 ans 65 ans 59 ans 39 ans 37 ans T sein, 34 ans 30 ans T sein, 27 ans 16 ans 10 ans 7 ans 9

10 DE LA BIOLOGIE DES CANCERS A LA PREDISPOSITION GENETIQUE AUX CANCERS

11 TRANSFORMATION TUMORALE Accumulation progressive de mutations au coursdes divisions cellulaires. Début d expansionclonalequandun gènede régulationde la prolifération cellulaire ou de réparation de l ADN est muté. MR Stratton et al. Nature 2009

12 CELLULE TRANSFORMEE Cancer : composé de cellules transformées caractérisées par : Perte des caractéristiques de la cellule eucaryote normale Acquisitions de caractéristiques spéciales 1. Indépendance aux facteurs de croissance 2. Insensibilité aux signaux anti-prolifératifs 3. Echappement à l apoptose 4. Réplication illimitée 5. Induction de l angiogénèse 6. Invasion tissulaire et capacité à métastaser 7. + instabilité génétique Hanahan D, Weinberg RA. Cell 2000

13 APPARITION DU CANCER Différentes étapes dans l apparition du cancer

14 APPARITION DU CANCER Le cancer est différent d une maladie génétique classique car il n estpas dûàla mutation d un gènedonnémaisàla mutation de plusieurs gènes. Le nombre d étapes minimales varie avec le type de cancer Exempledansle cancer du colon :

15 PREDISPOSITIONAUX CANCERS Notion de prédisposition génétique aux cancers : augmentation du risque de cancer d une personne par rapport au risque de la population générale. Au niveau biologique : situation oùle quota de mutation nécessaire àla transformation cellulaire est atteint plus rapidement que dans la population générale. Gènes concernés : Oncogènes Gènes suppresseurs de tumeurs : Gènes régulant le cycle cellulaire (gatekeepers) Gènes de maintenance et de réparation de l ADN (caretakers)

16 EXEMPLE DU RETINOBLASTOME Tumeur rare de l œil, incidence 1/ Dans60% cas: tumeurunilatérale> 12 mois Dans40% cas: tumeurbilatérale< 12 mois Dans10% cas: un des deuxparents atteintdans l enfance

17 HYPOTHESE DE KNUDSON & COMINGS

18 HYPOTHESE DE KNUDSON & COMINGS Confirmation par la découvertedu gène Rb1 Rb1 : gènesuppresseurde tumeur

19 PREDISPOSITION AUX CANCERS Mode de transmission : le plus souvent autosomique dominant Caractéristiques : atteinte des deux sexes avec la même fréquence la transmission de la maladie peut se faire par les 2 sexes ; en particulier existence d une transmission père-fils tout sujet porteur d un allèle morbide dominant a 50% de chance de le transmettre àchacun de ses enfants, quelque soit le sexe sujets atteints sur plusieurs génération, donnant une répartition verticale sur l arbre généalogique

20 TRANSMISSION AUTOSOMIQUE DOMINANTE

21 PARTICULARITES Pénétrance incomplète Pour certaines maladies, un individu connu porteur de la mutation (soit par sa position sur l'arbre généalogique soit par l'analyse moléculaire) peut ne présenter aucun signe de l'affection. Le gène morbide est dit alors avoir une pénétrance incomplète. Un sujet apparemment sain peut donc être porteur du gène mutéet transmettre la maladie àsa descendance donnant lieu ainsi àun «saut de génération» La pénétrance d un gène morbide peut aussi varier en fonction d autres caractères comme l âge ou le sexe

22 PARTICULARITES Pénétrance incomplète

23 PARTICULARITES Expressivité variable Expression différente d un allèle morbide d un individu à l autre dcd à 79 ans 73 ans K sein 67 ans 56 ans 52 ans K sein 38 ans 51 ans 38 ans 50 ans dcd à 45 ans K sein 40 ans K sein Dg 36 ans K ovaire Dg 45 ans

24 PARTICULARITES Phénocopie Existence du même cancer chez une personne de la famille non porteuse de la prédisposition familiale dcd à 79 ans 73 ans K sein 67 ans 56 ans 52 ans K sein 38 ans 49 ans 38 ans 50 ans dcd à 49 ans K sein 40 ans K sein Dg 44 ans K ovaire Dg 49 ans

25 GÉNÉRALITÉS SUR L ONCOGÉNÉTIQUE

26 GÉNÉRALITÉS 76 gènes identifiés actuellement Prédisposition : Transmission selon un mode mendelien Associée àun risque tumoral élevé Synthèse de l activité d oncogénétique en INCa

27 GÉNÉRALITÉS T. Frebourg

28 GÉNÉRALITÉS Nombre de consultations d oncogénétique Activitéen pleine expansion Synthèse de l activité d oncogénétique en INCa

29 GENERALITES La prédisposition génétique aux cancers représente < 10% des cas. A l heure actuelle il n y a pas d intérêt àun dépistage de masse. Il est donc important de savoir reconnaitre les cas familiaux et/ou les cas particuliers => Estimation du risque 37

30 SUSPICION DE PREDISPOSITION Histoire familiale de cancer Age jeune de survenue Cancers multiples Formes syndromiques => Possibilitéde confirmation par un test génétique réalisé lors d une consultation d oncogénétique

31 SUSPICION DE PREDISPOSITION Intérêts du test : adaptation de la surveillance : surveillance précoce et rapprochée chirurgie prophylactique parfois conseillée adaptation du traitement : curatif préventif àl avenir? Proposition d un protocole personnaliséde prise en charge lors d une réunion pluridisciplinaire

32 CONSULTATION D ONCOGENETIQUE Evaluation des personnes et des familles en consultation : Antécédents personnels : CR d hospitalisation CR des examens complémentaires (imagerie, endoscopie, ) CR anatomopathologiques Antécédents familiaux détaillés => Arbre généalogique sur 3 générations au moins

33 CONSULTATION D ONCOGENETIQUE Confirmation du diagnostic Organisation du conseil génétique test moléculaire du cas index diagnostic pré-symptomatique des apparentés Mesure de prévention 41

34 CONSULTATION D ONCOGENETIQUE 2 situations différentes : Test du cas index / symptomatique Test des apparentés / asymptomatiques si une mutation a été identifiée chez le cas index 42

35 1ère consultation : CAS INDEX recueil des antécédents personnels du patients constitution de l arbre généalogique avec recueil détaillé des antécédents familiaux information du patient : possibilités de diagnostic et de prévention si indication : signature du consentement et prélèvement sanguin proposition d une aide psychologique 2ème consultation : rendu du résultat du test au patient explications : conséquences en terme de prévention et de suivi pour le patient +/- proposition d enquête familiale 43

36 Test du cas index : TESTS GENETIQUES Le cas index est une personne symptomatique Analyse longue : criblage d un ou plusieurs gènes en entier 44

37 TESTS GENETIQUES Test du cas index : différents résultats possibles : mutation trouvée : prédisposition familiale => enquête familiale possible pas de mutation trouvée : absence de prédisposition familiale? existence d une mutation dans un gène de prédisposition inconnu? échec dans l identification de la mutation? variant de signification inconnue 51

38 Test des apparentés : APPARENTÉS symptomatiques : même démarche asymptomatiques : diagnostic pré-symptomatique 52

39 DIAGNOSTIC PRÉ-SYMPTOMATIQUE ARRÊTÉ DU 02 MAI 2001 Consultation individuelle Dans le cadre d une équipe pluridisciplinaire Lorsqu une mutation dans un gène de prédisposition est connue dans la famille Signature d un consentement 1 à 2 consultations avant le prélèvement Idéalement, consultation avec un psychologue sensibiliséau Dg Pré Symptomatique 53

40 DIAGNOSTIC PRÉ-SYMPTOMATIQUE 1 ère consultation : Information Délais de réflexion +/- Consultation avec le psychologue 2 ème consultation : Décision Prélèvement N 1 Refus du prélèvement Prélèvement N 2 Consultation de rendu de résultat 54

41 TEST PRÉ-SYMPTOMATIQUE En pratique beaucoup plus rapide : recherche de la mutation présente dans la famille résultats plus faciles à interpréter TEST CHEZ UN APPARENTÉ Recherche de la mutation familiale ABSENCE DE MUTATION Retour au risque de la population familial Pas de risque de transmission PRÉSENCE DE LA MUTATION Risque lié à la prédisposition familiale Mise en place d un protocole de suivi Risque de transmission 55

42 SYNDROMES DE PRÉDISPOSITION AUX CANCERS PRÉDISPOSITION AUX CANCERS DU SEIN ET DE L OVAIRE

43 INTRODUCTION Principaux gènes de prédisposition : BRCA 1 et BRCA2 : Rôle dans le maintien de l intégrité du génome notamment réparation des cassures double-brin par recombinaison homologue Tous les deux sont impliqués dans la cascade Fanconi Nombreux autres gènes de prédisposition découverts depuis le début des années 2000

44 CANCER DU SEIN PARTDE L HEREDITE

45 SPECTRE SPECTRE TUMORAL BRCA1 BRCA2

46 CRITERES DE TEST 2 types de critères : Histoire familiale Histoire personnelle

47 CRITERES DE TEST Histoire familiale : 3 cas de K sein ou ovaire, apparentés 1er ou 2ème degré 2 cas K sein, apparentés au 1er degré, dont 1 survenu < 40A 1 cas K sein et 1 cas K ovaire chez apparentés au 1er degré 1 cas K sein ou ovaire et 1 cas K sein chez l homme chez apparentés au 1er degréou 2ème degrévia 1 homme Cas isolés : K sein et ovaire chez une femme K sein < 36A K sein chez l homme +/-K ovaire < 61A (sauf T borderline, K mucineux) +/-K sein triple neg < 51A

48 RISQUE DE CANCER / MUTEES BRCA1 : Seins : 65% à70a Ovaires : 39% à70a BRCA2 : Seins : 45% à70a Ovaires : 11% à70a Homme : BRCA2 : 6-11% Identification et prise en charge des prédispositions héréditaires aux cancers du sein et de l ovaire Bull Cancer 2004 ; 93(3) :

49 RISQUE CANCER CONTROLATERAL Patiente symptomatique : risque de cancer controlateral 17% à5a 30% à10a (BRCA 32% ; BRCA2 24%) Metcalfe, K. et al. J Clin Oncol; 22:

50 PRISE EN CHARGE SEINS : -Examen clinique dès 20A / 6M -Suivi radio dès 30A / A -Bilan radio : - IRM mammaire -Mammo +/-echo dans les 2 mois -Mammectomie prophylactique : bénéfice max si réalisée < 40A OVAIRES : -Echo pelvienne dès 35A / A -Annexectomie prophylactique recommandée à partir de 40A en + ca diminu le R K s1

51 RISQUE CANCER / OVARIECTOMIE Risquesrelatifsde cancer du sein chezles femmes mutées après ovariectomie préventive Rebbeck T R et al. JNCI J Natl Cancer Inst 2009;101:80-87

52 SYNDROMES DE PRÉDISPOSITION AUX CANCERS PRÉDISPOSITION AUX CANCERS DU COLON

53 INTRODUCTION Fréquence : nouveaux cas par an en France Formes : 70% des cas sporadiques 30% des cas familiales Formes familiales : Origine définie : HNPCC, PAF, polyposes hamartomateuses et hyperplasiques Origine non définie : Syndrome X, polymorphismes

54 SYNDROME DE LYNCH

55 GENERALITES 3% des CCR Gènes impliqués : MLH1 et MSH2 : 60-70% MSH6: 5% PMS2:? EPCAM:? Autres : PMS1, MLH3 rares

56 PHYSIOPATHOLOGIE Système MMR : rôle dans la maintien de l intégrité du génome : réparation des mésappariements de l ADN Défaut du système MMR => accumulation de mutations => Instabilité microsatellitaire

57 SPECTRE TUMORAL Spectre étroit (RR>8) : CCR K endomètre K voies urothéliales K intestin grèle Spectre large (5<RR<8) : K estomac Cholangiocarcinome K ovaire K pancréas Tumeurs cérébrales (glioblastome) Carcinome sébacé(syndrome Muir-Torre) endomètre

58 CRITERES DIAGNOSTIQUES Critères d Amsterdam II : 3 apparentés avec un cancer du spectre élargi Dont 1 est parent au 1er degrédes 2 autres ET sur au moins 2 générations ET au moins 1 cas diagnostiqué< 50A ET polypose exclue chez tous les cas +/- preuve histologiques si possible Critères de Bethesda : CCR ou endomètre < 50A OU 2 K synchrones ou metachrones du spectre chez un individu OU CCR MSI < 60A OU CCR ou K du spectre chez un apparentédu 1er degré, dont au moins 1 est diagnostiqué avant 60A OU CCR ou K du spectre chez au moins 2 apparentés du 1er ou 2ème degré, quelque soit l âge

59 HISTOIRE FAMILIALE EVIDENTE CRITERES D AMSTERDAM + K CR 40 ans K utérus 45 ans K CR 48 ans K CR 38 ans et 41 ans

60 CRITERES D AMSTERDAM CRITERES DE BETHESDA K CR à 40 ans

61 CANCERS 1) Cancer colo-rectal : Risque cumuléau cours de le vie : Homme : 69% Femme : 52% Age moyen de survenue : 61A (45A en France) 2) Cancers gynécologiques : Cancer de l endomètre : Risque cumulé 30-70% (1ère localisation chez la femme) Age moyen : 46A Particularités : histoire familiale absente dans 70% des cas Cancer de l ovaire : Risque cumulé 5-15% Age moyen : 42A

62 AUTRE CANCERS DIGESTIFS 1) Cancer gastrique : Risque cumulé 2% Age moyen : 40-56A 2) Cancer de l intestin grèle : Risque cumulé 4% Age moyen : 40A 3) Cancer du pancréas : Risque cumulé: 3% (MSH2 : 8,6%) Age moyen : 56A 4) Cholangiocarcinome : rare AUTRES 1) Cancer des voies urinaires : atteinte haut appareil urinaire 2) Tumeurs sébacées :(syndrome de Muir-Torre) Kératoacanthomes, carcinomes sébacés Siège : visage, tronc +++ 3) Tumeurs cérébrales : (syndrome de Turcot) Risque cumulé: 2% 25% des cas avant 25A

63 INSTABILITE MICROSATELLITAIRE Définition : augmentation du nombre de répétition de séquences répétées mono ou dinucléotidiques Comparaison au tissu sain

64 IMMUNOHISTOCHIMIE Définition : recherche d une perte d expression protéique au niveau de la tumeur Avantages : Contrôle morphologique (pour phénotype MSI) Permet d identifier protéine defectueuse Inconvénients : Pas de standardisation Faux-negatifs si protéine mutée stable

65 PRISE EN CHARGE COLON Endoscopie avec chromoscopie dès 20A / 2A ENDOMETRE Echographie endovaginale dès 30A / 2A Prélèvement endométrial dès 30A / 2A

66 CHROMOENDOSCOPIE DHG Cancer Cancer

67 PRISE EN CHARGE DU CCR Recommandations : Colectomie totale Chimiothérapie différente CCR CCR / MMR Natarajan et al, 2010

68 POLYPOSE ADENOMATEUSE FAMILIALE

69 MANIFESTATIONS DIGESTIVES Polyposes recto-coliques +++ : Forme classique > 100 polypes Dégénerescence systématique, en moyenne 10A apès l apparition des polypes => colectomie prophylactique Présents dans 50% des cas à15a ; 95% cas à35a

70 MANIFESTATIONS DIGESTIVES Polypose duodenale : Incidence durant la vie % Dégenerescence en adenocarcinome : 5-10% (région peri-ampullaire) Polyposes de l intestin grêle (50% des patients), risque faible mais degenerescence possible Autres : pas de degenerescence Polypose fundique glandulo-kystique (90% des patients) Adenomes gastriques Symptomes aspécifiques : constipation, diarrhées, douleurs abdominales

71 MANIF EXTRA-DIGESTIVES Tumeurs desmoïdes : Tumeurs mésenchymateuses Siège : membres, paroi abdominale, mésentère (risque de compression) Incidence au cours de la PAF : 8-13% Pic d incidence : 28-31A 1ère cause de mortalité après coloproctectomie prophylactique (30%) devant les carcinomes peri-ampullaires (22%) Correlations G/P : mutation en 3 du codon 1444 Arvanitis ML et al. Dis Colon Rectum 1990; 33/ ; 5: 69-75

72 MANIF EXTRA-DIGESTIVES Lésions dermatologiques : kystes epidermoïdes kystes sébacés lipomes Ostéomes (mandibule) Anomalies dentaires : Oligodontie dent surnumeraire Ophtalmologie : hypertrophie epithelium pigmentaire de la rétine Autres K : Thyroïde (K papillaire de la thyroïde) : RR x 7.6 (femmes) Pancréas : RR x 4 Medulloblastome Hépatoblastome Retard des acquisitions (si microdeletion)

73 POLYPOSE ATTENUEE Polypose recto-colique : 10 < polypes < 100 Apparition plus tardive : Age moyen au diagnostic de polypose : 44A Age moyen de la transformation maligne : 56A Souvent dans la partie proximale du colon, peu dans le rectum Autres manifestations digestives : idem Autres K : Cancer gastrique Cancer du sein Hépatoblastome Autres manifestations extra coliques rares Fréquence?

74 GENETIQUE Gène APC (supresseur de tumeur) Transmission AD, pénétrance quasi-complète Mutation de novo : 20-30% des cas Correlations G/P : AFAP Codons AFAP Codons Polypose profuse Codons AFAP Codons CHRPE Codons T. desmoïdes Codons

75 PRISE EN CHARGE Dépistage chez un patien porteur : Rectosigmoïdoscopie dès 12 A / A Coloscopie / A dès l apparition de polypes Chirurgie prophylactique : A Rectoscopie : surveillance rectum restant ou réservoir iléal / A FOGD / 2-3 A

76 SYNDROMES DE PRÉDISPOSITION AUX CANCERS SYNDROME DE LI-FRAUMENI

77 HISTORIQUE 1 ère observation rapportée : 1969 Etude menée sur 641 enfants : Point d appel : rhabdomyosarcome Accumulation de cas de cancer dans la famille

78 DEFINITION MOLECULAIRE Syndrome Li-Fraumeni : mutation de p53 Protéine P53 : facteur de transcription, nombreux partenaires protéiques Malkin et al., Science 1990; Strivastava et al., Science 1990

79 ACTION DE P53

80 DEFINITION HISTORIQUE SPECTRE TUMORAL Sarcome des tissus mous Ostéosarcomes Cancers du cerveau Corticosurrénalomes Cancer du sein pré-ménopausique 1. Sarcome avant 45 ans ET 2. Cancer du spectre chez un apparenté au 1er degré avant 45 ans ET 3. Cancer du spectre avant 45 ans ou sarcome quelque soit l âge chez un autre apparenté au 1er ou 2ème degré

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84 SPECTRE TUMORAL SPECTRE ETROIT Sarcome des tissus mous SPECTRE ELARGI Leucémie, lymphome Ostéosarcome Cancer de l estomac Tumeurs cérébrales Cancer des cellules germinales Corticosurrénalome Cancer colo-rectal Cancer du sein pré-ménopausique Cancer brocho-alvéolaire

85 EVOLUTION DES CRITERES 2001 : critères de Chompret-Bonaïti 3 situations pour entrer dans le diagnostic : HISTOIRE FAMILIALE 1. Individu présentant un cancer du spectre étroit avant 36 ans ET 2. Apparentédu 1er ou 2ème degréprésentant un cancer du spectre (sauf cancer du sein si le propositus a un cancer du sein) avant 46 ans ou avec des cancers multiples HISTOIRE PERSONNELLE Individu présentant des cancers primitifs multiples dont au moins 2 appartiennent au spectre étroit, et dont le 1er a étédéveloppéavant 36 ans CANCER RARE Individu présentant un corticosurrénalomequelque soit l âge et l histoire familiale

86 EVOLUTION DES CRITERES 2008 : nouveaux critères de Chompret-Bonaïti HISTOIRE FAMILIALE 1. Individu présentant un cancer du spectre étroit avant 46 ans ET 2. Apparentédu 1er ou 2ème degréprésentant un cancer du spectre (sauf cancer du sein si le propositus a un cancer du sein) avant 56 ansou avec des cancers multiples HISTOIRE PERSONNELLE Individu présentant des cancers primitifs multiples dont au moins 2 appartiennent au spectre étroit, et dont le 1er a étédéveloppéavant 46 ans CANCER RARE Individu présentant un corticosurrénalome quelque soit l âge ou un cancer du sein avant 36 ans quelque soit l histoire familiale

87 EVOLUTION DES CRITERES 2009 : critères de Chompret-Bonaïti actuels HISTOIRE FAMILIALE 1. Individu présentant un cancer du spectre élargi avant 46 anset 2. Apparentédu 1er ou 2ème degréprésentant un cancer du spectre (sauf cancer du sein si le propositus a un cancer du sein) avant 56 ansou avec des cancers multiples HISTOIRE PERSONNELLE Individu présentant des cancers primitifs multiples dont au moins 2 appartiennent au spectre étroit, et dont le 1er a étédéveloppéavant 46 ans CANCER RARE Individu présentant un corticosurrénalomequelque soit l âge ou un cancer des plexus choroïdes quelque soit l âge quelque soit l histoire familiale

88 FREQUENCE DES CANCERS Enquête sur 221 patients mutés p53

89 FREQUENCE DES CANCERS PRIMITIFS MULTIPLES Enquête sur 221 patients mutés p53

90 AGE AU PREMIER CANCER Enquête sur 221 patients mutés p53

91 PENETRANCE Pénétrance des mutations germinales de p53 : Dépendante de l âge Dépendante du sexe AGE HOMMES 19 % 41 % 73 % FEMMES 12 % 84 % 100 % A Chompret et al, British Journal of Cancer (2000)

92 INTERET DU DIAGNOSTIC GENETIQUE Bénéfice scientifique : Constitution de registres Etude du risque pour les sujets porteurs Corrélation génotype-phénotype Validation d un mode de surveillance pour les patients porteurs

93 INTERET DU DIAGNOSTIC GENETIQUE Bénéfice individuel? Chez un sujet symptomatique : OUI : prise en compte du risque de seconde tumeur liéà l irradiation Chez un sujet asymptomatique?? Rassurer les sujets pour lesquels le dépistage est négatif Possibilitéde DAN? Nécéssitéd un suivi pour les porteurs, quel suivi?

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100 PRISE EN CHARGE Prise en charge proposée : tous les ans : Examen clinique IRM cérébrale Echographie abdominale IRM et échographie mammaire > 20 ans Evaluation de l IRM corps entier