Alpha-gal. ou Galactose α1,3-galactose. D.Giamarchi Hôpital de Montauban

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1 Alpha-gal ou Galactose α1,3-galactose D.Giamarchi Hôpital de Montauban

2 Acte I: allergie immédiateau cetuximab Chung. C. Platts-Mills. NEJM 2008 Mar 13;358(11): Cetuximab-induced anaphylaxis and IgE specific for galactose α- 1,3-galactose. Réactions anaphylactiques immédiates sévères dès la première injection

3 Hybridome Humanisation recombinant omab ximab zumab mumab Cetuximab Erbitux* Cancers colorectaux métastatiques Épidermoïdes ORL Anti-EGFR 2004

4 990 nmol α-gal/μmol IgG 140 nmol α-gal/μmol IgG La production d AC chimériques dans les lignées cellulaires murines peut entrainer l expression posttraductionnelle d hydrates de carbone Qian J Anal Biochem 2007

5 Présence d anticorps anti-cetuximab= alpha-gal 76 patients traités par cetuximab avant traitement 462 témoins: tennessee(n=72),californie(n=49), boston(n=341) Patients traités AC avant ttt Allergiques n=25 Non allergiques n=51 Anticorps 17 dont 12 r sévères 1 Pas anticorps 8 dont 7 r modérées 50 si réaction sévère: sensibilité IgE: 92% spécificité:90% fort taux d allergiques :25/76 :>30% o Neil:22% Tennessee et Caroline Laboratoire Merck: 3 % 1à 3% Boston ou New York Chung. C. Platts-Mills. NEJM 2008 Mar 13;358(11):

6 AC anti alpha-gal chez les témoins Tennessee n=72 Californie n=49 Boston n=341 15= 20,8 % 3 = 6% 2 = 0,6% AC anti alpha-gal chez des personnes n ayant jamais été traitées par du cetuximab Surtout certains états du sud américains Soupçon d un facteur éxogène. Ectoparasite: Bactérien? Parasitaire?????

7 Acte II: Allergie retardéeà la viande rouge JACI 2009 Commins, Plats-Mills 24 patients: allergie retardée 3-6h viande rouge; intermittente signes cutanés ++++: prurit, urticaire, AO prick tests positifs viandes de mammifères, chat, chien négatifs non mammifères: poulet, poisson anticorps anti-alpha-gal Fait le rapprochement entre Van Nunen: allergie viande rouge après piqure de tique Med J Aust2009 Van Hage stockholm 2009 Adedoyin, Gronlund: l alpha-gal est l épitope majeur de l IgA du chat JACI 2007, membres de son équipe sont allergiques aux viandes rouges et ont été piqués par tiques peu avant

8 Acte III: relation piqûre de tiques et IgE alpha-gal La piqûre de tique est directement liée au taux d IgE alpha-gal JACI 2011

9 Acte IV: relation viande rouge-alpha-gal-cetuximab cetuximab Viande rouge Fievre des montagnes rocheuses The lonestar tick Amblyomma Américanum Lone star tick Commins JACI 2011

10 Hamsten. Allergy 2013

11 Acte IV «redécouverte du syndrome porc-chat» Drouet allergy1996 allergie croisée viande de porc et epitheliade chat Hilger allergy1997 allergie croisée entre chat et sérum albumine de porc Réactions immédiates Inconstantes: cuisson de l albumine Pas de reactionsavec bovins Posthumus, Platts-Mills JACI 2013 premier cas du syndrome Porc Chat aux USA épitope: alpha-gal Réaction semi-retardée Autres mammifères

12 Modification récente immunocap purement squame=> sous estime albumine chat et alphagalmais plus riche en feld1 Patients sensibilisés ( TC +) chat mais non allergiques Commins Curr Allergy Asthma Resp 2013

13 Pourquoi allergie retardée et intermittente? Co-facteurs: stress, alcool En rapport avec viande elle-même: Quantité Dose minimale réactogène lors des TPO : 86 g (2 saucisses de porc) une petite quantité de viande est tolérée Composition de la viande: teneur en graisse tolérance la même semaine d un filet et allergie avec cotelettes Délais??? Glycolipide arrive dans le sang 3 à 4 h après ingestion, sous forme de chylomicrons Allergie rognons est plus immédiate Morisset Allergy2012 Délai court entre piqûre de tique et ingestion viande: 1 à 4 semaines Commins curr allergy asthma rep 2013

14 Autres allergies Gélatines alimentaires ou médicales Mullins JACI patients allergies diverses : medic, insecte, idiopathique Tests cutanés gélatine: Haemaccel 35 mg/ml gelofusine40 mg/ml si possible IgE alpha-gal 40 TC positifs gélatines: 30 allergiques à la viande; 2 allergies en milieu anesthésique; 4 allergies idiopathiques; 4 allergiques medic Alpha-gal positifs: 20/24 allergiques viande 20/22 allergiques aux gélatines Forte corrélation - allergie viande et gélatine - tests cutanés gélatine et IgE alpha-gal

15 Autres allergies Allergies au lait et aliments diététiques 1 cas : allergique à la viande et au lait SekiyaJ Invest AllergolClinImmunol2012 allergie prébiotique: galacto-oligosaccharide (GOS) additif du lait de vache plusieurs cas en asie du sud-est Chiang JACI 2012 Collagene bovin: chirurgie plastique, produits capillaires Fibrinogène, facteur VII(rein hamster), rocunest* thymoglobuline* (lapin) Vaccins anti-cancereux Qiu J Clin Oncol 2013

16 Diagnostic: Interrogatoire: allergie de novo, retardée, inconstante Tests cutanés Cétuximab: 5, 50, 500 μg/ml Viandes: mauvais extraits commerciaux natif morceaux gras? différence cru/cuit? gélatine

17 diagnostic IgE spécifiques Phadia: thyroglobuline de boeuf Toutes les thyroglobulines des mammifères sont glycosylées avec de l alpha-gal ( alpha-d-galactosyl)

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19 Les messages Le même allergène est responsable d une allergie -médicamenteuse immédiate - alimentaire retardée Penser à l alpha-gal si: Manifestations anaphylactiques idiopathiques y compris chez l enfant * Allergies de novo chez l adulte Réactions retardées et intermittentes Sensibilisation chat (chien) sans allergie *Kennedy pediatrics 2013

20 Les questions: comment la tique induit formation IgE alpha-gal? Alpha-gal est un constituant de la salive de tique ++++ La tique injecte des résidus glycoprotéinés du mammifère La réponse immunitareest induite par un autre organisme présent dans la tique? rickettsia

21 Dernier acte: Qu est ce que l alpha-gal? Allergène pré-historique: 30 millions d années Tous les mammifères non humains portent alpha-gal sur leur cellules. Hommes et grands singes: le gène encodant l enzyme béta-galactosyl-alpha- 1-3-galactosyl transférase n est pas fonctionnel => Pas de production d alpha-gal =>synthétisation permanente dans le tractus digestif d AC anti-alpha-gal en réponse à des bactéries intestinales Probable moyen de défense développé par l organisme pour survivre aux pathogènes infectieux: parasites et bactéries U.Galili. Immunology 2013

22 IgG2 IgG1 Voie intestinale: tolérance Voie cutanée: sensibilisation Platts-mills Current opinion in immunology 2013

23 Que nous réserve l alpha-gal? Passé, présent Antigène principal des rejets de xéno-transplantation Maladies auto-immunes : basedow, maladie de Chagas Avenir Majoration immunogénicité des vaccins Vaccination anti-tumorale autologue Greffe de porc GalTknockout nanoparticules d alpha-gal: réparation des tissus: brûlures, destructions nerveuses, myocarde U.Galili. Immunology 2013

24 Et le microbiote? chez la souris : des taux élevés d alpha-gal sont capables de neutraliser le plasmodium Développement d un vaccin à partir d E.Coli exprimant l alpha-gal Des micro-organismes de la flore intestinale constituent une barrière contre le paludisme Soares Cell 2014

25 15,6% de reactions n=75/1122 yamagushi: 5,7% Pas de différence significative Manque effectifs? Grades 3-4: 2,4 % n=27 yamagushi: 1,1 % Protection par corticoïdes: 61 % prémédiqués anti-h1 et corticoïdes 88,9 % yamagushi

26 - reactions: 114 /2126 5,7% grade 3-4: 1,1 % - Dès la première injection: n= 85 => 83,3% - Grades 3-4: En moins d une heure - Même incidence si prémédication anti-h1 seul ou anti-h1 et corticoïdes - Deuxième injection chez les 85 patients ayant réagi dès la première injection: 14 récidives => 16,3 %

27 Dupont future oncology 2014

28 Déterminer le status alpha-gal des patients candidat au cétuximab Apprécier le risque encouru lors de la première perfusion (corrélation entre IgE alpha-gal et risque anaphylaxie?: 6 % des patients sans réaction clinique ont des AC. Présentation CFA 2013? Dr Gaillet claire Bernier substituer par AC anti-egfr humanisé : panitumumab(vectibix): Saif MW cancer Chemother Pharmacol 2009; 63: cas Pas possible pour néo ORL => réadministrationsous corticoïdes dès stabilisation clinique. Ceman J Acta Oncol 2008;47: cas 83 cas 16,3 % de reactions Protocole accoutumance JerathMR JACI 2009;123: cas

29 Chung. C. Platts-Mills. NEJM 2008 Mar 13;358(11): Cetuximab-induced anaphylaxis and IgE specific for galactose α-1,3-galactose. Commins curr allergy asthma rep 2013

30 Morisset Allergy,67,2012: anaphylaxis to pork kidney is related to IgE antibodies specific for galactose-alpha-1,3-galactose

31 Sekiya J Invest AllergolClin Immunol 2012 Qiu J Clin Oncol 2013;18: Drug allergens and food the cetuximab and galactose-α-1,3- galactose story Emily A. Berg*, Thomas A.E. Platts-Mills, MD, PhD, FRS*, and Scott P. Commins, MD, PhD*, Ann Allergy Asthma Immunol 112 (2014) 97e101 U.Galili Immunology,2013,140:1-11

32 Saif MW cancer Chemother Pharmacol 2009; 63: cas JerathMR JACI 2009;123: cas Dupont future oncology 2014

33 RFA 2014, 54:227 De la peau de porc transgénique pour protéger la plaie Transplantation Des porcs «GalT-knockout Transplantation 3 May 2014 Janet M Plate Advances in Therapeutic Vaccines for Pancreatic Cancer Published on August 21, 2012