Mélatonine ARL Lausanne, 13 mars 2008 Dr. M.A. Kubski
Les acteurs dès l origine:
Conséquences biologiques Rythmes -saisonnier -circadien (circa diem= environ 1 jour)
Rythme circadien
Horloge interne Noyaux suprachiasmatiques : -environ. 10`000 neurones -hypothalamus
Horloge interne: mécanismes Expression des gènes: -period (per) -timeless (tim) Protéines -Clock -Bmal
Horloge interne: toujours àl heure?
Horloge interne: mécanisme
Zeitgebers: les donneurs de temps -interactions sociales -professionnelles -nourriture -lumière
Donneurs de temps
Signal lumineux vers l horloge interne Rétine: -photorecepteurs: 1-melanopsin 2-cryptochrome présents dans cellules ganglionnaires rétiniennes Tractus rétino-hypothalamique
La mélatonine
Suppression de mélatonin par la lumière NEJM 1995 332, 6-11
Mélatonine Récepteurs MT1: activation inhibe l activité neuronale dans le NSC et donne la somnolence Récepteurs MT2 :peuvent médier les déplacements de phase de l horloge biolgique:synchronisation Récepteurs MT3
Température orale moyenne
T centrale après ingestion de mélatonine J Clin Endocrinol Metab, 2002, 86,4727
Rythme circadien
Cortisol
Anticipation de la fin de nuit Born, Nature 1999, 397, 29-30
Rythme et humeur
Fct biologique de la mélatonine Sommeil Rythme circad. Humeur Reproduction Cancer Immunité Anti-âge Effet Hypnotique, latence àl endor Contrôle et entrainement Dépression Inhibition antiproliferatif Augmentation Effet protecteur Brzezinski, NEJM 1997, 336, 186195 Mécanisme Hypothermie, s.limbique Lumière.récepte urs ML1, 2,3 inconnu Inhib axe HHG Dir, antioxydant Aug prod Il Anti-oxydant
La mélatonine: une hormone pas comme les autres Les hormones: passent par la circulation pour stimuler ou inhiber d autres tissus ou organes ailleurs dans le corps. Ex: La LH produite par l hypophyse stimule la production testiculaire de testosterone qui elle-même va inhiber la production de LH par l hypophyse.
La mélatonine : une hormone pas comme les autres Mécanisme de base: Passe dans la circulation pour renseigner les autres tissus (surtout le cerveau) du temps: -moment du jour -moment de l année
Mélatonine: effets selon les espèces Mouton :la M signale la longue nuit, va stimuler l axe hypothalamo-hypophysogonadique et pousser àla reproduction Hamster:le contraire Résultat:les n-nés naissent à la même époque car durées de gestation différentes Wyatt, Sleep, 2006, 29, 5, 606
Hypophyse: La mélatonine agit sur la pars tuberalis pour induire la sécrétion de prolacine par la pars distalis
Hypophyse Au crépuscule, la mélatonine active l expression du gène cryptochrome Cry1 la dim de mélatonine à l aube active l expression de Per1. L intervalle Cry/Per varie dir. avec la longueur de la nuit.
Rythme saisonnier Le changement de la durée de chaque jour donne un signal, des mois à l avance, des saisons et permet la préparation à l hiver: -migration -hibernation -accumulation graisse -fourrure d hiver
Hôtesse de l air et cancer du sein Les faits: après 15 ans de vols: risque de cancer du sein multipliépar 2. Hypothèses : - jet lag continuel: taux bas de mélatonine - Radiation cosmique - Deshydratation chronique Mawson, Lancet,1998, 352,626
Cancer chez les pilotes du Nord Pilotes scandinaves -exposés àenv 2.6 msv / an comparés àradiation gamma de 1 msv de background Augmentation du risque de cancer par dim de mélatonine? -mélanome x 1.16 -cancer de la prostate x 3.88 Pukkala, BMJ, 2002, 325, 567
Dégradation de la mélatonine mélatonine Hydroxylation 6-hydroxymélatonine Conjugaison avec acide sulfurique (ou glucuronique) 6-sulfatoxymélatonine
Mélatonine: taux circadiens Sécrétion par diffusion passive dès le début de la nuit. Pic de sécrétion entre 2 et 4h du matin Chute de la concentration le 2e partie de la nuit
La mélatonine «Hormone de l obscurité»
Mélatonine exogène Donné i.v. : ½vie 0.5 à5.6 minutes Donnéper os: - 80mg après 60-150min: taux seriques de 350 à 10 000 x le pic nocturne physiol., et stable pdt 90 min - 1-5 mg après 1 heure: 10 à100 x taux physiol avec retour aux taux physiol en 4-8h - 0.1-0.3mg donnéle jour: taux nocturne physiol
Mélatonine exogène Wyatt, Sleep, 29,5,609
Profil serique selon la dose Zhdanova, Proc Nat Acad Sci,1994,,91,1824
Pics nocturnes de mélatonin à divers âges Zhdanova Endocrinology: Basic and clinical principles Humana press 1992
Mélatonine selon l`âge Nourrissons < 3 mois: très faible sécrétion 1-3 ans: augmentation àdes taux les plus élevés: 1400pmol/l Jeunes adultes: pic diurne : 40 pmol/l pic nocturne: 260pmol/l Brzezinski, NEJM, 1997, 336, 186
Mélatonine: traitement pour améliorer le sommeil? = hypnotique?
Mélatonine chez le sujet en bonne santé Czeisler Sleep, 2006, 29,5,-609-618
Mélatonine chez le sujet en bonne santé Czeisler, Sleep, 2006
Sécrétion de mélatonine chez pesonne âgée BMJ, 1994, 309, 167
Efficacité du sommeil pdt 3 phases consécutives de la nuit après melatonin ou placebo Zhdanova J Clin Endocrinol Metab 2001,86, 4727-4730
Efficacité du sommeil chez sujet âgé avec mélat. Zhdanova, 2001
Mélatonine: pour changer la phase du pace-maker circadien endogène = chronobiotique?
Circadian rhythms disorders 12 16 20 24 4 8 12 phase advance normal schedule phase delay
Retard de phase chez Enfants 6-12 ans enfants Détermination de la «dim light melatonin onset»par dosage salivaire chaque h de 19h à23h 5mg de mélatonin per os à19h 4 semaines Avance de phase de 57min ds groupe traité Pas de changement de quantitéde sommeil Smits, J Am Acad Child Adolsc Psychiatry, 2003 42(11), 1286
Effets secondaires -impression de froid -diminution de l appétit -vertiges -diminution de l humeur Smits 2003
Cécitéet mélatonine Sack, NEJM, 2000,343, 1070-7
Cécité et mélatonine Sack NEJM 2000
Timing of adm. Of melatonin and light Reid, Med Clin of N Am 2004, 88, 631-651
Jet lag Symptômes: -fatigue -difficulté de conc. -maladresse -somnolence le j. -tr mémoire -faiblesse générale -vertiges Lancet, 1997, 350, 1611
Jet-lag Waterhouse, Lancet 1997, 350, 29, 1611
Jet lag: traitement Voyage vers l est -avant le vol 5mg de mélatonine tôt le soir puis, après l arrivée, au coucher pendant 4j Voyage vers l ouest: mélatonine au coucher (23h ou plus tard) pendant 4j après l arrivée
Jet lag Cochrane review: 8/10 études randomisées contrôlées: nette réduction du jet lag avec mélatonine. Propsition: 2,5 mg après l arrivée au coucher pendant 2-4 jours Cochrane Library 2002, disk issue 4 : CD001520
Restriction de sommeil et mélatonine Buscemi, BMJ 2006, 332,385-388
Mélatonine: effets secondaires Etudes seulement àcourt terme. Effets II les plus fréquents: -céphalées -vertiges -nausées -somnolence -épilepsie? Buscemi, BMJ 2006, 332, 385-388
Mélatonine Contre-indications: -prise d anti-coagulant -épileptique -syndromes immuns, s.lymphoproliferatifs BMJ 2003, 326, 296
Mélatonine : effets II Aux USA, pas de régulation de la fabrication ou de la vente: problème de contaminants non identifiés(4/6) et de dose ne correspondant pas à ce qui est indiqué Effets à long terme? Sleep Med review 2003, 7,6,455-73 Med Letter,1995,37,111
En conclusion
Masking effect Wirz-Justice Medicographie 2007, 29, 1,86
Ramelteon Agoniste hautement sélectif des récepteurs à la mélatonine MT1 et MT2 8mg per os Effet max en 0.75h ½vie 1-2,6h (métabolite actif 2-5h), excrétion 84% urinaire. The Medical Letter, 2005, 47, 1221, 89
Ramelteon diminution de la latence à l endormissement de 7.5à 15.7 minutes augmentation du sommeil total de 11.6-19 minutes Effets II:somnolence, vertiges, nausées,fatigue, céphales, insomnie, aug discrète de prolactine chez 32% des femmes