COMMISSION DE LA TRANSPARENCE REPUBLIQUE FRANÇAISE AVIS DE LA COMMISSION 13 octobre 2004 PHOTOBARR 15 mg, poudre pour solution injectable PHOTOBARR 75 mg, poudre pour solution injectable B/1 AXCAN PHARMA S.A. porfimère sodique Liste I Réserve hospitalière Médicament orphelin Date de l'amm (procédure centralisée) : 25 mars 2004 Motif de la demande : inscription Collectivités Secrétariat Général de la Commission de la Transparence 1
1. CARACTERISTIQUES DU MEDICAMENT 1.1. Principe actif porfimère sodique 1.2. Originalité Le porfimère sodique est un agent photosensibilisant utilisé dans le traitement photodynamique des tumeurs. L activité pharmacologique est déclenchée par la photoactivation sous une lumière non thermique de 630 nm après administration intraveineuse. 1.3. Indication La thérapie photodynamique (PDT) avec PHOTOBARR est indiquée dans l ablation de la dysplasie de haut grade (DHG) chez les patients présentant un endobrachyoesophage (EBO) ou œsophage de Barrett associé. 1.4. Posologie La thérapie photodynamique par PHOTOBARR est un processus en deux étapes nécessitant l administration d un médicament et de lumière. Les médecins doivent être entraînés à l utilisation de la PDT. La première étape de la PDT consiste en une injection intraveineuse lente de PHOTOBARR à la dose de 2 mg/kg de poids corporel. La deuxième étape est une irradiation de lumière laser 40 à 50 heures après l injection de PHOTOBARR. Les patients peuvent recevoir une deuxième irradiation de lumière laser 96 à 120 heures après l administration. Par conséquent, une cure de PDT comprend une injection plus une ou deux irradiations de lumière. 2
2. MEDICAMENTS COMPARABLES 2.1. Classement ATC 2003 L Antinéoplasiques et immunomodulateurs L01 Agents antinéoplasiques L01X Autres antinéoplasiques L01XD Médicaments utilisés dans la thérapie photodynamique L01XC02 porfimer sodium 2.2. Médicaments de même classe pharmaco-thérapeutique Néant 2.3. Médicaments à même visée thérapeutique Néant 3
3. ANALYSE DES DONNEES DISPONIBLES Trois études ont été déposées : une étude pivot (étude PHO BAR 01) et deux études de phase II (Etude 93-07 et 96-01) dont seuls les résultats concernant des sous groupes de patients présentant un diagnostic de dysplasie de haut grade (DHG) sont présentés. 3.1. Efficacité Etude 93-07 Etude non contrôlée ayant inclus 99 patients ayant un œsophage de Barrett dont 44 avec une dysplasie de haut grade (DHG). Les autres patients présentaient une dysplasie de bas grade ou un adénocarcinome. L objectif de l étude était d évaluer l efficacité et la tolérance de la thérapie photodynamique (PDT) PHOTOBARR chez des patients traités pour dysplasie ou adénocarcinome débutant sur oesophage de Barrett et de déterminer la dose de lumière optimale. Résultats : Seuls ont été analysés les patients avec dysplasie de haut grade. Une régression de la DHG a été observée chez 92,9% dans le groupe traité avec une lumière de 175-225 J/cm et chez 96,6% des patients du groupe traité avec une lumière de 150-300 J/cm après 12 mois. Etude 96-01 Etude contrôlée, randomisée, ayant inclus 87 patients ayant un œsophage de Barrett, dont 42 avec un diagnostic de dysplasie de haut grade (DHG). Les autres patients présentaient une dysplasie de bas grade ou un adénocarcinome. La lecture anatomopathologique a été réalisée en insu. L objectif de l étude était de comparer l incidence et la sévérité des rétrécissements de l œsophage entre les patients traités par prednisone après PDT PHOTOBARR et les patients ayant reçu PDT PHOTOBARR seul. Résultats : Seuls les patients avec dysplasie de haut grade ont été analysés. Après de 12 mois, le taux de patients ayant une régression de la DHG a été de 95,2%. 4
Etude PHO BAR 01 Etude contrôlée, randomisée, ayant comparé l'efficacité de l oméprazole associé à la PDT par PHOTOBARR à l oméprazole seul, chez 208 patients ayant un œsophage de Barrett avec une dysplasie de haut grade (DHG). La lecture anatomopathologique a été réalisée en insu. Les patients étaient répartis comme suit : Bras oméprazole + PHOTOBARR : N= 138 Bras oméprazole seul : N= 70 PHOTOBARR était administré à la dose de 2 mg/kg en injection intraveineuse suivi d une ou de deux séances de lumière laser par voie endoscopique. La première séance de lumière avait lieu 40 à 50 heures après l injection et la deuxième séance, si nécessaire, 96 à 120 heures après l injection. L administration concomitante d oméprazole (20 mg deux fois par jour) commençait au moins deux jours avant l injection de PHOTOBARR. Les patients randomisés dans le groupe oméprazole seul recevaient l oméprazole à raison de 20 mg deux fois par jour pendant toute la durée de l étude. Les patients ont été suivis tous les trois mois jusqu à l obtention de quatre résultats consécutifs de biopsie indemne de DHG, puis deux fois par an jusqu à ce que le dernier patient inclus ait achevé la période de suivi de 24 mois après la randomisation. Critère principal : réponse complète (disparition complète de DHG) évaluée par biopsie et définie par une des trois catégories suivantes de réponse : - réponse complète 1 (RC1) : remplacement total de la métaplasie et de la dysplasie par un épithélium squameux sain. - réponse complète 2 (RC2) : disparition de tous les stades histologiques de dysplasie incluant les dysplasies de grade indéfini, mais présence de métaplasie - réponse complète 3 (RC3) : disparition de toutes les aires de DHG, mais persistance de certaines aires de dysplasie de bas grade avec ou sans zones de métaplasie. Critères secondaires : qualité des réponses (RC1 ; RC2 ; RC3), durée des réponses, délai jusqu à progression vers un adénocarcinome, délai jusqu à l échec du traitement, durée de survie. 5
Résultats : L âge moyen des patients a été de 66,1 ans (38,4 à 88,5) dans le groupe PDT+ oméprazole et de 67,3 ans (36,1 à 87,6) dans le groupe oméprazole seul. Résultats d efficacité à 24 mois PDT + oméprazole oméprazole seul p N= 138 N= 70 RC 1 ou 2 ou 3 (absence de DHG) 76,8% 38,6% <0,0001 RC 1 (épithélium normal) 52,2% 7,1% <0,0001 RC 1 ou 2 (absence de dysplasie) 58,7% 14,3% <0,0001 La régression de la DHG a été statistiquement plus fréquente dans le groupe traité par PDT associé à l oméprazole (76,8%) que dans le groupe traité par oméprazole seul (38,6%). Le retour à un épithélium squameux sain a été observée chez 52,2% des patients sous PDT+ oméprazole contre 7,1% dans le groupe oméprazole seul (p<0,0001). Dans la population en intention de traiter et sur une période de suivi de deux ans, la proportion de patients ayant évolué vers un cancer a été plus faible dans le groupe PDT associé à l oméprazole (13%) que dans le groupe oméprazole seul (28%) (p=0,006). Par ailleurs, dans le cadre d une analyse en sous groupe, les patients qui ont reçu une seule cure de PDT ont eu un risque plus élevé de progression vers un adénocarcinome (50%) que ceux qui ont reçu deux cures (39%) ou trois cures (11%). Les courbes de survie ont montré qu à la fin de la période de suivi de 2 ans, la probabilité de rester indemne de cancer était de 83 % dans le groupe traité par PDT + oméprazole contre 53 % dans le groupe traité par oméprazole seul (p=0,0014). 3.2. Effets indésirables Les effets indésirables les plus fréquents (>1/10) ont été : - déshydratation - sténose oesophagienne acquise, - dysphagie - nausées, vomissements - constipation - réaction de photosensibilté - fièvre Dans l étude PHO BAR 01, sur les 133 patients qui ont reçu le traitement dans le groupe PDT + oméprazole, une sténose oesophagienne considérée comme liée au traitement a été notée chez 53 patients. Dans la majorité des cas (92%), ces sténoses étaient d intensité légère ou modérée et seulement 8% d entres elles ont été sévères et ont nécessité de nombreuses dilatations (6 à >10). 6
3.3. Conclusion La régression de la DHG a été statistiquement plus fréquente dans le groupe traité par PDT associé à l oméprazole (76,8%) à celle observée dans le groupe traité par oméprazole seul (38,6%). La proportion de patients ayant évolué vers un cancer a été statistiquement plus faible dans le groupe PDT associé à l oméprazole (13%) que dans le groupe oméprazole seul (28%). Un retour à un épithélium squameux sain a été observée chez 52,2% des patients sous PDT+ oméprazole contre 7,1% dans le groupe oméprazole seul (p<0,0001). 7
4. CONCLUSIONS DE LA COMMISSION DE LA TRANSPARENCE 4.1. Service médical rendu La dysplasie de haut grade (DHG) chez les patients présentant un endobrachyoesophage engage le pronostic vital en raison d un risque d évolution vers un adénocarcinome ; Cette spécialité entre dans le cadre d un traitement à visée curative ; Le rapport efficacité/effets indésirables de cette spécialité est important ; Il s agit d un traitement de première intention ; Il n existe pas d alternative thérapeutique médicamenteuse ; les alternatives non médicamenteuses sont : chirurgie (oesophagectomie ou mucosectomie endoscopique), destruction par photocoagulation laser ou électrocoagulation ; En termes de santé publique : - bien que les patients principalement visés par PHOTOBARR soient des patients graves (patients non opérables), le fardeau représenté par la dysplasie de haut grade (DHG) chez les patients présentant un endobrachyoesophage est faible compte tenu du nombre limité de patients concernés (moins de 500 patients). - le besoin thérapeutique est actuellement couvert part des stratégies thérapeutiques non médicamenteuses (cf. supra). - on ne dispose pas de données permettant de quantifier l apport de PHOTOBARR en termes de morbi-mortalité et/ou de qualité de vie par rapport aux thérapeutiques non médicamenteuses existantes. En conséquence et compte tenu des alternatives disponibles à ce jour, il n y a pas d impact de santé publique attendu pour la spécialité PHOTOBARR. Le service médical rendu par cette spécialité est important. 4.2. Amélioration du service médical rendu Chez des patients porteurs de lésions multifocales de dysplasie de haut grade sur endobrachyoesophage et présentant un risque opératoire important du fait de l âge ou d une pathologie associée, PHOTOBARR présente une ASMR importante (niveau II) dans la prise en charge habituelle. 4.3. Place dans la stratégie thérapeutique La prise en charge d un malade ayant des lésions de DHG de l œsophage doit faire l'objet d'une discussion multidisciplinaire. Le choix entre les différentes options thérapeutiques doit être guidé par plusieurs facteurs : a) le bilan d extension en surface et en profondeur des lésions ; b) les risques propres à chaque traitement ; c) le bénéfice escompté pour le malade. En cas de DHG étendue ou multifocale ou de cancer superficiel, l oesophagectomie doit être recommandée si le sujet est jeune et ne présente pas de risque opératoire majeur. En cas d EBO, la totalité de la muqueuse métaplasique doit être réséquée 8
lors de l intervention, en raison du risque de survenue d'un cancer sur une muqueuse glandulaire résiduelle. Différentes modalités de traitement endoscopique des foyers de dysplasie ou de cancers superficiels de l oesophage peuvent être proposées chez les malades inopérables : mucosectomie endoscopique, thérapie photodynamique, destruction par photocoagulation laser ou électrocoagulation. Le principal avantage de la mucosectomie endoscopique est de permettre une analyse histologique de la pièce opératoire et d apprécier l extension en profondeur d un éventuel cancer, qui peut justifier un traitement complémentaire en raison du risque d atteinte ganglionnaire. Le principal inconvénient est qu elle ne permet de traiter que des lésions peu étendues en surface. Cette technique est la technique de choix en cas de DHG (ou sévère) unifocale, même lorsque le malade est opérable. En cas de cancer, la mucosectomie ne doit s appliquer qu aux tumeurs de moins de 2 cm de plus grand diamètre, planes ou surélevées sans ulcération. Une destruction endoscopique par électrocoagulation, par photocoagulation ou thérapie photodynamique peut être proposée en cas de lésions étendues ou multifocales si le sujet est âgé ou à risque chirurgical. La thérapie photodynamique doit être plutôt réservée aux lésions multifocales ; en effet, cette technique a pour avantage de permettre de traiter une surface importante de muqueuse en un nombre limité de séances. Enfin lorsqu il existe un risque élevé d envahissement ganglionnaire (extension à la sous muqueuse en échoendoscopie ou sur la pièce opératoire de mucosectomie) ou, a fortiori, des ganglions métastatiques en échoendoscopie, un traitement par radiochimiothérapie concomitante doit être entrepris. La thérapie photodynamique peut entraîner une réépithélialisation malpighienne des zones de muqueuse glandulaires exposées au rayonnement. Ce phénomène a été décrit dans les études ayant évalué des approches combinant un traitement du reflux et une suppression endoscopique thermique de la métaplasie (par électrocoagulation, coagulation au plasma argon ou photocoagulation) dans un objectif d éradication de l endobrachyoesophage. La plupart des études font état de la persistance de reliquats de muqueuse glandulaire dans le chorion des zones réépithélialisées sur un mode malpighien 1. La fréquence de ces reliquats semble corrélée à l'importance de l'énergie délivrée lors du traitement et à la profondeur des lésions induites. Elle peut être sous-estimée par des biopsies peu profondes. Il apparaît que plus l effet thermique est superficiel, plus les foyers résiduels de muqueuse métaplasique sont nombreux. Plusieurs observations de cancers développés à partir de tels reliquats ont été rapportées 2, 3, 4. Concernant la thérapie photodynamique il est difficile d évaluer l incidence et le risque évolutif de tels foyers. 1 Berenson MM, et al. Gastroenterology 1993;104:1686-91. 2 Van Laethem JL et al. Gut 2000;46:574-7. 3 Macey N et al. Gastroenterol Clin Biol. 2001;25:204-6. 4 Shand A et al. Gut. 2001;48:580-1. 9
4.4. Population cible La population cible est celle des patients porteurs de lésions multifocales de dysplasie de haut grade sur endobrachyoesophage et présentant un risque opératoire important du fait de l âge ou d une pathologie associée. On ne dispose pas de données épidémiologiques sur la fréquence de la DHG sur endobrachyoesophage autre que celle de l étude KALIOPE (non publiée) réalisée en 2003 par la firme, sur un échantillon de 16 gastro-entérologues de CHU français. Selon cette étude, le nombre de patients présentant une DHG sur œsophage de Barrett est estimé à 400. Selon les experts, les lésions multifocales sont présentes dans environ 95% des cas et la proportion de patients non opérables (âge moyen des patients : 65 à 70 ans, pathologies associées) est estimée à 2/3 des cas. Sur ces bases, la population cible de PHOTOBARR serait de l ordre de 250 patients. 4.5. Recommandations de la Commission de la Transparence Avis favorable à l'inscription sur la liste des médicaments agréés à l'usage des collectivités et divers services publics. 10