Le point sur les oppositions françaises auprès de l'office Européen des Brevets

DOSSIER DE PRESSE DU 30 septembre 2007 Contre le monopole sur les tests de prédisposition aux cancers du sein et de l'ovaire liés au gène BRCA1 Le point sur les oppositions françaises auprès de l'office Européen des Brevets

Sommaire 1. Trois oppositions françaises aux brevets délivrés par l'oeb à Myriad Genetics en 2001 p 2 Une logique d'opposition face à la logique industrielle p 2 Un monopole inacceptable sur le marché international des tests de prédisposition p 2 Défendre notre conception de la santé publique p 4 2. Une forte mobilisation internationale depuis 2001 p 5 3. Les avancées réalisées depuis 2001 p 6 Le cadre léglislatif p 6 L'organisation et le financement de l'oncogénétique p 8 4. Trois révocations par l'oeb en 2004 et 2005 suivies de trois recours p 9 Révocation totale du brevet 1 p 9 Révocation partielle du brevet 2 p 9 Révocation partielle du brevet 3 p 10 Trois recours auprès de l'oeb en cours d'examen p 10 Annexes 1. Les dates-clés de l'affaire p 11 2. Les 3 brevets de Myriad Genetics p 14 3. Les gènes de prédispositions aux cancers du sein ou de l'ovaire p 17 4. Les cancers héréditaires du sein et de l'ovaire p 20 5. La prise en charge des femmes et de leur famille p 23 6. Les méthodes de détection des mutations p 27 7. Les 15 laboratoires français p 29 8. Les brevets européens p 30 9. Glossaire p 33 10. Images p 36 Contacts presse : Institut Curie Assistance Publique-Hôpitaux de Paris Institut Gustave-Roussy Catherine Goupillon Thierry Girouard Chloé Louys Tél. 01 44 32 40 63 Tél. 01 40 27 32 64 Tél. 01 42 11 50 59 fax 01 44 32 41 67 Fax 01 40 27 57 01 Fax 01 42 11 53 09 catherine.goupillon@curie.fr thierry.girouard@sap.ap-hop-paris.fr louys@igr.fr

2 1 Trois oppositions françaises aux brevets délivrés par l'oeb à Myriad Genetics en 2001 Depuis octobre 2001, 3 oppositions aux brevets détenus par Myriad Genetics ont été déposées à l'office européen des brevets par l'institut Curie, l'institut Gustave-Roussy et l'assistance Publique-Hôpitaux de Paris, et par de nombreux opposants européens. La démarche française est soutenue par la Fédération Nationale des Centres de Lutte Contre le Cancer et la Fédération Hospitalière de France. Une logique d'opposition face à la logique industrielle Ces trois oppositions contestent en Europe le monopole imposé par Myriad Genetics sur le marché international des tests de prédisposition au cancer du sein et de l'ovaire lié au gène BRCA1. La logique industrielle de Myriad Genetics, dont l'activité est essentiellement centrée sur le diagnostic, avait pour objectif de couvrir l'ensemble des utilisations potentielles du gène BRCA1. Ceci a conduit la société américaine à déposer des brevets complémentaires (du diagnostic à la thérapeutique) tout en veillant à introduire, dans chacune de ses demandes, des éléments liés au diagnostic afin d'obtenir des brevets pouvant se substituer les uns aux autres, en cas d'annulation de l'un ou l'autre. Face à cette stratégie, il était logique de la part des opposants français de saisir l'office européen des brevets sur ces trois dossiers ayant chacun des effets bloquants pour la réalisation des tests génétiques. (voir Annexe 1 : Les dates-clés de l'affaire et Annexe 2 : Les 3 brevets de Myriad Genetics : descriptions, opposants, axes d'oppositions, état des dossiers) Un monopole inacceptable sur le marché international des tests de prédisposition Des brevets «larges» pour monopoliser le marché et contrôler la recherche Couvrant sans restriction toutes les techniques de diagnostic, des mutations spécifiques, des kits diagnostiques et le gène BRCA1 isolé, ce portefeuille de brevets - larges, complémentaires et «substitutifs» - octroie de facto à Myriad Genetics un monopole d'exploitation sur le marché international des tests de prédisposition. Puisque Myriad Genetics n'entend pas accorder de licences d'exploitation pour la réalisation des tests de première recherche de mutation familiale 1, les laboratoires français et européens devront obligatoirement envoyer leurs échantillons d'adn prélevés sur des personnes à risque dans «l'usine à tests» de Myriad à Salt Lake City. Tout laboratoire contrevenant aux termes de ces brevets s'expose à un procès en contrefaçon, quelle que soit la technique diagnostique utilisée. Des laboratoires d'analyse génétique, comme ceux de l'institut Curie, de l'ap-hp, de l'institut Gustave-Roussy et bien d'autres en France et en Europe, se verraient ainsi interdire toute possibilité de réaliser des tests de prédisposition. 1. Les altérations génétiques sont différentes d'une famille à l'autre, alors qu'une même mutation se retrouve chez les membres d'une même famille. Les tests génétiques se font en deux étapes : la première recherche de mutation familiale puis le test individuel. La première recherche de mutation familiale est une étape difficile et longue, pouvant durer jusqu à 3 mois car le nombre de mutations possibles est d'autant plus élevé que le gène BRCA1 est grand (plus de 800 mutations différentes connues). En revanche, dès lors qu'une altération a été identifiée chez un des membres de la famille, le test individuel proposé aux apparentés est rapide (quelques semaines au maximum) et d'interprétation simple (porteur ou non porteur de la mutation familiale).

3 L'envoi «obligatoire» chez Myriad d'échantillons d'adn de personnes à haut risque permettra à la firme américaine de se constituer l'unique banque de données génétiques dans le monde. Cela lui conférera la maîtrise sans partage des principaux matériaux de la recherche sur les gènes de prédisposition aux cancers du sein et de l'ovaire, et par conséquent la réalisation d'autres découvertes et le dépôt éventuel d'autres brevets sur leurs applications. Ne plus permettre aux laboratoires français et européens d'effectuer les tests de première recherche de mutation familiale entraînerait une perte d'expertise technique et médicale qui serait probablement assortie d'une diminution des moyens alloués à ces laboratoires. Ceci ne serait pas sans conséquences sur la recherche fondamentale, cruciale pour l'avenir de la génétique médicale, et donc sur la mise au point de véritables moyens de prévention pour les femmes à risque (voir annexe 5 «La prise en charge des femmes à risque»). Cela freinerait, par exemple, les recherches importantes conduites dans de nombreux laboratoires de génétique du monde entier pour mettre en évidence des facteurs de modulation du risque et découvrir d'autres gènes de prédisposition. Le manque de fiabilité de la méthode diagnostique de Myriad En juin 2001, le Service de Génétique Oncologique de l'institut Curie, dirigé par le Pr Dominique Stoppa-Lyonnet, avait montré que les méthodes industrielles focalisées sur la recherche d'anomalies ponctuelles ou de petite taille, et en particulier la technique de séquençage direct utilisée par Myriad Genetics, ne détectaient que 80 % à 90 % des mutations 2, démontrant ainsi qu il fallait se donner tous les moyens pouridentifier avec plus de fiabilité les altérations génétiques.. Connaissant l'existence de mutations de grande taille, l'équipe de l'institut Curie avait utilisé une méthode différente pour étudier une famille américaine, présentant de nombreux cas de cancers du sein et de l'ovaire, chez qui Myriad Genetics n'avait trouvé aucune altération. Par analyse globale du gène, elle avait montré l'existence d'une grande délétion 3 représentant 15 % de BRCA1, à l'origine de la prédisposition au cancer de cette famille. Pour obtenir les résultats les plus fiables, les généticiens ne peuvent se contenter des seules analyses issues du séquençage direct, mais doivent pouvoir effectuer des recherches complémentaires par des techniques plus globales. La position de monopole de Myriad, qui n'utilise que la technique du séquençage direct pour la première recherche de mutation familiale, constituerait donc une entrave sérieuse à la qualité des tests puisque 10 à 20 % des mutations ne sont pas détectées. 2. «Identification of a large rearrangement of the BRCA1 gene using colour bar code on combed DNA in anamerican breast/ovarian cancer family previously studied by direct sequencing», D. Stoppa-Lyonnet, S. Gad et coll., Journal of Medical Genetics, vol. 38, n 6, pp. 388-391, juin 2001. 3. Délétion : perte d'un fragment d'adn, pouvant aller d'une seule paire de bases à un gène ou à une grande portion de chromosome.

4 Défendre notre conception de la santé publique Le prix des tests : une entrave à la prise en charge Le test de première recherche de mutation familiale effectué par Myriad est trois fois plus cher puisqu'il est facturé 2 800 euros aux consultantes, contre un coût estimé de 900 euros dans les laboratoires français (pris en charge par le budget hospitalier). Ce coût imposé par Myriad Genetics, qui doit amortir ses investissements, constituerait un élément particulièrement préjudiciable pour les familles à risque. En 2006, en France, 5 000 tests de prédisposition aux cancers du sein et/ou de l'ovaire sont réalisés 4 (contre 1 500 en 2000). Source : www.e-cancer.fr La grande majorité des tests est pratiquée par les laboratoires des Centres de Lutte Contre le Cancer et les laboratoires hospitaliers (voir liste en annexe 7). Ils ne sont pas pris en charge par l assurance maladie mais par le budget des structures hospitalières via une enveloppe budgétaire spécifique (depuis 2002) qui est désormais gérée par l'institut National du Cancer. L'augmentation des coûts du dépistage, due au monopole de Myriad, serait donc directe ment supportée par les budgets des hôpitaux entraînant un surcoût conséquent pour le système social et médical français. En l'état des données épidémiologiques 5, cela engendrerait en France chaque année une dépense supplémentaire de 6,4 millions d'euros et 128 millions à euro et volume constants sur 20 ans pour les seuls tests de première recherche de mutation. Une telle simulation pourrait être faite pour l'ensemble des pays européens. Une logique de marché opposée à notre conception de la médecine La situation de monopole de Myriad a fait émerger aux Etats-Unis un marché commercial de la génétique tendant à dissocier la réalisation proprement dite des tests de la consultation génétique et du suivi des personnes à risque. Cette logique se heurte à une conception de la santé publique, en France et d'ailleurs majoritairement en Europe, où les pratiques des cliniciens sont en effet fondées sur un modèle intégrant recherche biologique, exploration clinique et prise en charge des personnes, tenant compte des aspects médicaux et psychologiques du diagnostic ainsi que des trajectoires cliniques des personnes à risque et de leur famille. Cette logique, aujourd'hui appliquée aux dépistages génétiques des cancers du sein et de l'ovaire, va se développer, du fait de l'évolution de la recherche et de la découverte de nouveaux gènes de prédisposition, dont les brevets ont été délivrés aux Etats-Unis. Ce qui se passe sur BRCA1 pourrait concerner d'autres formes de cancers (côlon, pancréas, prostate) et d'autres formes de dépistages, comme dans les maladies cardiovasculaires. C'est donc bien l'ensemble de l'organisation des tests de dépistage en France qui pourrait être touché par une organisation commerciale monopolistique. 4. Sur près de 5 000 tests effectués en France en 2006 : 3 500 premières recherches de mutation et 1 500 tests individuels. 5. On observe 5 à 10 % de formes héréditaires de cancers du sein et de l'ovaire sur les 42 000 nouveaux cas annuels en France. Le développement et l'organisation de la médecine prédictive conduiront inéluctablement à une augmentation du nombre de tests.

5 2 Une forte mobilisation internationale depuis 2001 Depuis le début de cette démarche, les opposants français ont pu constater une prise de conscience forte et croissante de la part des scientifiques et des politiques européens, en particulier belges et hollandais, sur ce dossier. En octobre 2001, aux côtés de l'institut Curie, de l'institut Gustave-Roussy et de l'assistance- Publique-Hôpitaux de Paris, la Société belge de génétique humaine, réunissant les centres belges et hollandais de génétique humaine, et les sociétés de génétique allemande, danoise et britannique, s'était opposée au 1er brevet de Myriad Genetics sur une argumentation similaire à celle développée par l'opposition française. Au même moment, le Parlement Européen annonçait dans une résolution son appui à la démarche française et invitait «les autres institutions de l'union européenne et les gouvernements des Etats membres à faire de même». En février 2002, trois nouvelles oppositions s'étaient déclarées en particulier les ministères belges de la Santé, des Affaires sociales et de la Recherche scientifique, le ministère hollandais de la Santé et la Ligue allemande contre le cancer. En septembre 2002, contre le 3 e brevet, plusieurs oppositions européennes ont été déposées, notamment par : Un collectif mené par la Société belge de génétique humaine, réunissant : les centres belges de génétique humaine, les centres hollandais de génétique humaine, la Société de génétique allemande, la Société de génétique danoise, la Société de génétique tchèque, la Société de génétique suisse, la Société de génétique autrichienne, la Société de génétique italienne, la Société de génétique finlandaise, la Société de génétique britannique, le Centre national de la recherche scientifique grec, l'institut suisse pour la recherche appliquée sur le cancer, une association belge de patients, une association hollandaise de patients Le ministère de la Santé hollandais Le ministère de la Santé autrichien Le Parti social démocrate suisse Greenpeace Au-delà de ces oppositions et du ralliement de la communauté scientifique européenne, c'est une véritable mobilisation internationale qui est née depuis octobre 2001. En témoignent la multitude d'articles de presse parus sur ce sujet dans de nombreux pays, ainsi que toutes les interventions scientifiques, juridiques et politiques programmées dans de nombreux colloques en Europe, prenant l'affaire Myriad Genetics comme illustration exemplaire et représentative des problèmes posés par les revendications de certains détenteurs de brevets. C'est ainsi que plusieurs pays, comme le Canada ou l'australie, s'intéressent à l'introduction dans leur législation de mesures équivalent au régime des licences d'office (voir infra). Ceci tend à montrer que la position française exprimée à l'occasion de ces oppositions, visant à contrecarrer les exigences abusives touchant la santé publique, gagne du terrain depuis quelques mois au niveau international.

6 3 Les avancées réalisées depuis 2001 Le cadre législatif La législation française contient une disposition permettant de soumettre un médicament à une licence d'office si les exigences financières du breveté apparaissent contraires à l'intérêt de la santé publique. En 2004, cette disposition a été élargie à tous les brevets liés à la santé publique, et notamment aux méthodes de dépistage génétique. L'opposition française aux brevets de Myriad Genetics fait écho aux nombreuses contestations en France, en Europe et aux Etats-Unis sur les conséquences d'un monopole sur les tests génétiques. De nombreux généticiens considèrent d'ailleurs ce dossier "emblématique d'un abus de droit". L'Office Européen des Brevets et les juges vont, de plus en plus, devoir accorder des brevets et interpréter les revendications en tenant compte de l'apport inventif réel effectué par le breveté à l'état de la technique. Il faut souhaiter qu'il n accorde plus de brevet reposant essentiellement sur l'habilité des rédacteurs alors que l'apport réel et "inventif" ne serait que relativement réduit. D'autre part, le risque de constitution de position dominante du fait de revendications larges des détenteurs de brevets est considéré comme dangereux pour les progrès de la recherche au moment où la connaissance du génome humain doit permettre des avancées majeures, accessibles à tous, en biologie, en diagnostic et en thérapeutique. L évolution des positions de l'office Européen des Brevets Les Directives relatives à l'examen et à la délivrance des demandes de brevets pratiqués à l'oeb, en vigueur depuis juin 2005, sont utilisées par les examinateurs de l'oeb chargés d'examiner et, le cas échéant, de délivrer les brevets européens. Ce document indique qu'une matière biologique isolée de son environnement naturel ou produite à l'aide d'un procédé technique, même lorsqu'elle existe par ailleurs à l'état naturel, peut constituer une invention brevetable. La séquence d'un gène n'est pas, par principe, exclue du champ de la brevetabilité car elle est le résultat de procédés techniques l'ayant identifié. Une demande de brevet portant sur des séquences de gènes doit être ensuite soumise aux mêmes critères de brevetabilité que pour tous les autres domaines technologiques : les brevets européens sont délivrés pour les inventions nouvelles, impliquant une activité inventive et susceptibles d'application industrielle, selon l'article 52(1) de la Convention sur le Brevet Européen. Dans le cas de séquences totales ou partielles de gènes, l'application industrielle de ces séquences doit toutefois être concrètement exposée dans la demande de brevet. Une décision récente de l'oeb (mai 2005) conclut qu'un produit dont la structure est indiquée (par exemple une séquence d'acide nucléique) mais dont la fonction est indéterminée ou mentionnée de façon vague peut ne pas remplir le critère d'applicabilité industrielle, et donc ne pas être brevetable. Les licences d'office et licences obligatoires Pour assurer la meilleure exploitation possible d'un brevet, plusieurs catégories de licences particulières existent dans la législation française.

7 La licence d'office : Acte de la puissance publique, elle permet à l'etat d'accorder une licence d'exploitation de brevet lorsque la santé publique le justifie et à défaut d'accord amiable avec le titulaire du brevet. L'article L. 613-16 du Code de la Propriété Intellectuelle (CPI) prévoit qu'une licence d'office peut être imposée pour un brevet délivré protégeant un médicament, un dispositif médical de diagnostic in vitro, un procédé d'obtention de ces produits, une méthode de diagnostic in vivo ou un produit thérapeutique annexe. Ce régime a été élargi en 2004 par rapport à l'article en vigueur auparavant qui était restreint aux brevets de médicaments. La licence obligatoire : elle sanctionne le défaut d'exploitation de l'invention brevetée. A l'expiration d'un délai de trois ans après la délivrance du brevet, ou quatre ans après le dépôt de la demande de brevet, si le titulaire du brevet n'a pas commencé à exploiter l'invention, toute personne peut demander auprès du tribunal de grande instance une licence obligatoire du brevet (article L. 613-11 du CPI). L'établissement de ce régime correspond au fait qu'une telle inaction est contraire à l'intérêt public et constitue une sorte d'abus de monopole. La position de l'office américain des brevets (USPTO) Les directives établies en 2001 requièrent notamment que les inventions brevetables présentent une utilité spécifique, substantielle et crédible. Une décision américaine datant de 2005 et portant sur la brevetabilité d'est (Expressed Sequence Tag, ou séquences d'adn correspondant à des portions de gènes) isolées de feuilles de maïs a conclu que ces EST ne procuraient pas de «bénéfice spécifique» dans la forme dans laquelle elles sont décrites et ne répondaient donc pas au critère d'utilité. Un projet de loi américain Ce projet de loi, déposé par la députée Lynn Rivers au Congrès américain en mars 2002, prévoyait : 1- une exemption des séquences génétiques pour usage diagnostique, justifiée par le souci que des médecins ne puissent se voir interdire des pratiques médicales - en 1996, une loi exemptait de poursuite pour contrefaçon les chirurgiens qui utiliseraient une procédure brevetée ; 2- une exemption des séquences génétiques à usage de recherche - des enquêtes viennent de révéler aux EU de fortes restrictions rencontrées par les chercheurs pour accéder à des outils et matériels de recherche brevetés ; 3- une dernière disposition prévoit de raccourcir le délai de publication des séquences qui seraient incluses dans des demandes de brevet déposées aux Etats-Unis. Le délai de publication est actuellement de 18 mois après le dépôt de la demande. L'exemption de l'usage des séquences à des fins diagnostiques et l'argumentation qui s'y attache - accessibilité des tests et souci de ne pas restreindre les pratiques médicales - épousent pleinement l'opposition française et européenne aux brevets détenus par Myriad. Un rapport publié en 2006 du «Committee on Intellectual Property rights in Genomic and innovation, National Research Council» recommande de modifier la loi afin de créer une exemption des droits de brevets pour les recherches sur une invention brevetée dans le domaine des biotechnologies. Il recommande aussi d'élever le niveau d'exigence pour l'application des critères de brevetabilité d'inventions situées «en amont» dans le domaine des biotechnologies. Le brevetage des gènes : la fin d'une époque? Une étude statistique européenne a été menée sur plus de 15.000 familles de brevets du monde entier et demandes de brevets déposées entre 1980 et 2003 et revendiquant des séquences totales ou partielles d'adn humain. En 2005, environ un tiers seulement de ces familles comprenaient au moins un brevet délivré en Europe, au Japon, ou aux Etats-Unis.

8 Parmi ces dernières, la quasi-totalité comprend un brevet délivré par l'office américain, mais seulement environ 10 % un brevet délivré par l'office japonais ou l'office européen. Il existe donc de grandes disparités entre les Etats-Unis et les autres régions. Par ailleurs, la proportion de brevets accordés par l'office européen semble fortement diminuer depuis les années 1990, et près de la moitié des demandes déposées à cette époque ont été abandonnées. Le nombre de demandes de brevets déposées a fortement diminué depuis 2001, date de la publication de la séquence du génome humain. Les auteurs concluent de ces chiffres et d'un sondage parmi les principaux déposants de demandes de brevets que le degré d'exigence des offices de brevets s'est nettement élevé ces dernières années. Hopkins et al, Nature Biotechnology, vol. 25, N 2, Feb. 2007 et projet PATGEN. L'organisation et le financement de l'oncogénétique en France Au-delà des aspects éthiques, juridiques et politiques, le dossier Myriad a montré la nécessité de : défendre la spécificité de l'organisation de la génétique médicale française garantissant une prise en charge globale de qualité (prescription des analyses, rendu des résultats) par des équipes pluridisciplinaires rassemblant des compétences génétiques et cliniques, du test diagnostique au suivi spécialisé en cas de haut risque avéré ; mieux répondre aux besoins (au moins 3 000 tests de premières recherches de mutation par an) ; améliorer la qualité des tests et de raccourcir les délais. Dès 2002, un premier soutien financier a été accordé aux laboratoires effectuant des examens d'oncogénétique moléculaire par le biais d'un appel à projets lancé par le Ministère. Puis, le développement du diagnostic des prédispositions et le renforcement des consultations d'oncogénétique ont été intégrés dans le Plan Cancer élaboré en 2003. Mesure 22 du Plan Cancer : Conforter l'accès aux tests de prédisposition génétique des cancers du sein, du cancer du colon et des maladies rares par la mise en place d'un réseau de laboratoires d'analyse qualifiés. Mesure 23 du Plan Cancer : Renforcer le réseau des consultations d'oncogénétique afin d'offrir un accès équitable à l'ensemble de la population. Depuis 2003, de nouveaux moyens budgétaires, 12 millions d'euros par an, reconductibles ont été affectés. Source : www.e-cancer.fr Consultations Entre 2003 et 2005 nombre moyen de consultations pour 100 000 habitants : + 57,5 % nombre de consultations liées aux cancers du sein et de l'ovaire (de 6 000 en 2003 à près de 11 000 en 2005) : + 80,7 % Analyses génétiques Cas index (première recherche dans la famille) recherche de mutations ponctuelles pour BRCA1 : + 47,4 % et BRCA2 : + 43,8 % recherche de mutations de grande taille pour BRCA1 : + 126,6 % Tests chez les apparentés recherche de mutations ponctuelles pour BRCA1 : + 40,1 % et BRCA2 : + 87,1 %

9 4 Trois révocations par l'oeb en 2004 et 2005 suivies de trois recours Révocation totale du brevet 1 «Méthode diagnostique d'une prédisposition à un cancer du sein ou de l'ovaire associé au gène BRCA1» A l'issue de la procédure orale qui a eu lieu les 17 et 18 mai 2004 à Munich, la division d'opposition de l'office européen des brevets (OEB) a révoqué le brevet européen EP 699 754 détenu par Myriad Genetics portant sur des méthodes pour le diagnostic d'une prédisposition à un cancer du sein ou de l'ovaire. Après avoir rejeté successivement toutes les requêtes présentées par Myriad Genetics, la division d'opposition a révoqué ce brevet qui «ne satisfait pas aux exigences de la Convention sur le Brevet Européen (CBE)». Dans le cadre d'une procédure orale publique, la division d'opposition de l'oeb a examiné pendant 2 jours les arguments invoqués en faveur et à l'encontre du brevet litigieux. Le grand nombre d'insuffisances mises en évidence, notamment dans la séquence du gène, et l'excès de revendications demandées ont conduit la division d'opposition à rejeter le brevet et ses nombreuses requêtes auxiliaires pour défaut de clarté et d'inventivité. En effet, dans un contexte de coopération scientifique internationale, Myriad Genetics avait déposé seul et précipitamment sa demande de brevet en 1994. Cette révocation totale est une victoire pour l'institut Curie, l'ap-hp et l'institut Gustave-Roussy ainsi que les autres opposants européens qui contestent depuis 2001 le monopole imposé par les trop larges revendications de Myriad Genetics. Révocation partielle du brevet 2 «Mutations du gène BRCA1 liées aux prédispositions au cancer du sein ou de l'ovaire» A l'issue de la procédure orale qui a eu lieu du 19 au 26 janvier 2005 à Munich, la division d'opposition de l'office Européen des Brevets (OEB) a rejeté l'essentiel des revendications du brevet EP 705 903 litigieux. Ce brevet portait initialement sur 34 mutations du gène BRCA1 qui pouvaient chacune être la base d'un test de prédisposition aux cancers du sein ou de l'ovaire. La requête présentée finalement par les brevetés lors de la procédure d'opposition était limitée à une seule mutation : 185delAG, une délétion de deux nucléotides. Il s'agit d'une mutation fréquente, en particulier dans la population juive ashkénaze. Au cours de la procédure orale, de longues discussions portant sur les dates de priorité dont pouvaient bénéficier les séquences de référence ont conduit à limiter considérablement la portée de cette requête. Après le rejet de la requête principale, de deux requêtes auxiliaires et la non recevabilité d'une troisième, seule une sonde de 15 à 30 nucléotides encadrant la mutation 185delAG fait l'objet du brevet. Le brevet obtenu ne limitera pas la recherche de cette mutation puisqu'elle pourra être identifiée avec d'autres sondes ne présentant pas les caractéristiques de longueur et de position citées plus haut.

10 Révocation partielle du brevet 3 «Gène BRCA1 de prédisposition au cancer du sein ou de l'ovaire» A l'issue de la procédure orale qui a eu lieu du 19 au 26 janvier 2005 à Munich, la division d'opposition de l'office Européen des Brevets (OEB) a rejeté l'essentiel des revendications du brevet EP 705 902 litigieux. Ce brevet revendiquait le gène BRCA1 isolé (molécule chimique), la protéine correspondante et les applications thérapeutiques envisageables (thérapie génique, criblage de médicaments, animal transgénique ), ainsi que des kits de diagnostics (utilisation de sondes ou d'amorces spécifiques de certaines mutations). La division d'opposition a rejeté la revendication principale portant sur le gène lui-même et l'essentiel des autres revendications, au titre de la non conformité de la Convention sur le Brevet Européen (CBE). Seules ont été accordées des revendications secondaires qui portent sur une sonde d'acide nucléique et des vecteurs comprenant certaines séquences du gène, ce qui est sans incidence sur les activités diagnostiques. En conclusion, la portée du brevet EP 705902 ainsi limitée n'est pour l'essentiel plus gênante pour la mise en œuvre des tests diagnostiques pratiqués dans les institutions et hôpitaux français. Trois recours auprès de l'oeb en cours d'examen Les trois révocations prononcées par l'oeb en 2004 et 2005 ont fait l'objet d appel de la part des brevetés. Chaque brevet va être réexaminé par la chambre de recours. La première procédure d appel qui a eu lieu du 24 au 27 septembre 2007 concerne le brevet 3 (gène BRCA1 de prédisposition au cancer du sein ou de l'ovaire). Voir le communiqué de presse du 1 er octobre 2007. En ce qui concerne les brevet 1 et 2, les dates de procédure ne sont pas fixées à ce jour.

11 Annexe 1 Les dates-clés 1989 Création du Breast Cancer Linkage Consortium (Consortium international sur le cancer du sein), réunissant de nombreux laboratoires de recherche européens et américains, à l'initiative de Gilbert Lenoir, chercheur français alors au Centre International de Recherche sur le Cancer à Lyon (CIRC). 1990 Localisation de BRCA1, premier gène de prédisposition aux cancers du sein et de l'ovaire, par une équipe du Consortium, sous la direction de Marie-Claire King.. 1991 Création de Myriad Genetics, société de génomique médicale, par Mark Skolnick, chercheur de l'université de l'utah et membre du Consortium. 1994 Identification du gène BRCA1 par Myriad Genetics qui obtient des brevets américains. 1995 Identification de BRCA2 par des équipes britanniques. Myriad Genetics rachète plus tard la licence exclusive pour BRCA2 à la société américaine OncorMed. Myriad Genetics dépose ses brevets sur BRCA1 en Europe. 1996 Commercialisation des premiers tests BRCA aux Etats-Unis. 1998 Myriad Genetics invite les généticiens européens, dont le Dr Dominique Stoppa-Lyonnet (Institut Curie), à Salt Lake City pour visiter ses laboratoires et son «usine à test». A cette occasion, les dirigeants américains exposent leurs revendications (monopole d'exécution, tarifs des prestations ). 10 janvier 2001 Délivrance du brevet 1 (EP 699 754) à Myriad Genetics par l'office européen des brevets. Ce premier brevet couvre toutes les méthodes diagnostiques de prédisposition au cancer du sein ou de l'ovaire à partir de la séquence normale de BRCA1. 23 mai 2001 Délivrance du brevet 2 (EP 705 903) à Myriad Genetics par l'office européen des brevets. Ce deuxième brevet concerne le gène BRCA1 muté (34 mutations spécifiques) et les méthodes diagnostiques pour détecter ces mutations et ainsi mettre en évidence une prédisposition. 1er juin 2001 Le Service de Génétique oncologique de l'institut Curie, dirigé par le Dr Dominique Stoppa-Lyonnet, met en évidence, dans une famille américaine, une altération du gène BRCA1 non détectée par Myriad Genetics. En effet, la méthode industrielle de la société américaine laisse échapper 10 à 20 % des mutations, car elle ne permet pas de détecter les mutations de grande taille.

12 6 septembre - 9 octobre 2001 Opposition au brevet 1 (EP 699 754) L'Institut Curie déclare son opposition au monopole de Myriad Genetics sur les tests de prédisposition aux cancers du sein et de l'ovaire, en engageant une procédure auprès de l'oeb. Roger-Gérard Schwartzenberg, ministre de la Recherche, et Bernard Kouchner, ministre délégué à la Santé, déclarent leur soutien à l'initiative de l'institut Curie et envisagent d'étendre le régime des licences d'office aux diagnostics génétiques. Le Parlement Européen annonce dans une résolution son appui à la démarche française et «s'associe aux instances qui, comme l'institut Curie, prévoient d'opposer des objections à la délivrance de ces brevets ( ) et invite les autres institutions de l'union européenne et les gouvernements des Etats membres à faire de même». L'Assistance Publique - Hôpitaux de Paris et l'institut Gustave- Roussy s'associent à la procédure d'opposition initiée par l'institut Curie, qui reçoit par ailleurs le soutien actif de la Fédération Nationale des Centres de Lutte Contre le Cancer et de la Fédération Hospitalière de France. Le mémoire d'opposition français au brevet EP 699 754 est formellement déposé auprès de l'oeb le 9 octobre 2001. Une opposition est également déposée par la Société belge de génétique humaine, réunissant les centres belges et hollandais de génétique humaine, et les sociétés de génétique allemande, danoise et britannique, dont les arguments sont similaires à ceux développés par l'opposition française. 28 novembre 2001 Délivrance du brevet 3 (EP 705 902) à Myriad Genetics par l'office européen des brevets. Ce troisième brevet concerne le gène BRCA1 luimême et la protéine correspondante. Les revendications générales du brevet concernent les applications thérapeutiques du gène BRCA1, applications qui n'existent pas encore (thérapie génique, criblage de médicaments, fabrication de protéines, animal transgénique ) et des kits diagnostiques. 22 février 2002 Opposition au brevet 2 (EP 705 903) L'Institut Curie, l'assistance Publique-Hôpitaux de Paris et l'institut Gustave-Roussy, avec le soutien de la Fédération Nationale des Centres de Lutte Contre le Cancer et la Fédération Hospitalière de France, déposent une opposition au brevet EP 705 903 détenu par Myriad Genetics depuis le 23 mai 2001. Ce brevet, comme le précédent, concerne le diagnostic de prédisposition au cancer du sein ou de l'ovaire. Il porte sur le gène BRCA1 muté (34 mutations spécifiques) et les méthodes de détection de ces mutations. Une opposition européenne est également déposée par les ministères belges de la Santé, des Affaires sociales et de la Recherche scientifique, le ministère hollandais de la Santé, les centres belges et hollandais de génétique humaine, ainsi que par la Ligue allemande contre le cancer et Greenpeace Allemagne.

13 Mars 2002 Juin 2002 Au Congrès américain, un projet de loi visant à exclure les tests génétiques du champ des brevets est déposé par Lynn Rivers, député du Michigan. Il a pour objectif de limiter les revendications des détenteurs de brevets pour réduire les impacts négatifs en médecine et en recherche, et pouvoir mettre ces outils diagnostiques à la disposition de l'ensemble du système de santé. Aux Etats-Unis, Myriad Genetics déclenche une polémique en lançant une campagne de publicité directe auprès des femmes en leur recommandant de réclamer les tests de prédisposition à leur médecin. En parallèle, Myriad Genetics lance une vaste action auprès de 200 000 médecins généralistes. 27 août 2002 Opposition au brevet 3 (EP 705 902) L'Institut Curie, l'assistance Publique-Hôpitaux de Paris et l'institut Gustave-Roussy poursuivent l'action engagée contre Myriad Genetics depuis 12 mois en déposant une opposition au brevet EP 705 902, délivré le 28 novembre 2001, avec le soutien de la Fédération Nationale des Centres de Lutte Contre le Cancer et la Fédération Hospitalière de France. Ce troisième brevet, très large, concerne le gène et la protéine, des applications thérapeutiques qui n'existent pas encore et des kits diagnostiques. Une opposition européenne collective est également déposée par la Société belge de génétique humaine, réunissant les centres belges et hollandais de génétique humaine, les sociétés de génétique allemande, danoise, tchèque, suisse, autrichienne, italienne, finlandaise et britannique, le centre national de la recherche scientifique grec, l'institut suisse pour la recherche appliquée sur le cancer, ainsi que deux associations de patients (Belgique et Hollande). Les ministères hollandais et autrichien de la Santé, le Parti social démocrate suisse, Greenpeance Allemagne et le Dr Wihelms (Allemagne) déposent également un dossier d'opposition à ce 3 e brevet. 18 mai 2004 Révocation totale par l'oeb du brevet 1 (EP 699 754) portant sur une méthode diagnostique d'une prédisposition à un cancer du sein ou de l'ovaire associé au gène BRCA1. Novembre 2004 Myriad Genetics cède toutes ses parts des brevets BRCA1 et BRCA2 à l'university of Utah Research Foundation, déjà copropriétaire des brevets sur BRCA1. Désormais, Myriad Genetics n'est donc plus propriétaire desdits brevets, mais détient des licences d'exploitation exclusives. 20 janvier 2005 Révocation partielle par l'oeb du brevet 2 (EP 705 903) portant sur des mutations du gène BRCA1 liées aux prédispositions au cancer du sein ou de l'ovaire. Révocation partielle par l'oeb du brevet 3 (EP 705 902) portant sur le gène BRCA1 de prédisposition au cancer du sein ou de l'ovaire. 23-27 septembre 2007 Procédure orale à l'oeb dans le cadre de l appel déposé par Myriad Genetics/Université de l Utah sur le brevet 3 (EP 705 902).

14 Annexe 2 Les 3 brevets de Myriad Genetics ❶ Brevet EP 699 754 Méthode diagnostique d'une prédisposition à un cancer du sein ou de l'ovaire associé au gène BRCA1 Basé sur la comparaison d'une séquence de référence du gène BRCA1 avec une séquence de patient, il couvre toutes les techniques de diagnostic sans restriction. 10 janvier 2001 : délivrance du brevet par l'oeb 9 octobre 2001 : opposition française et européenne 18 mai 2004 : révocation totale du brevet par l'oeb procédure de recours en cours Opposants Institut Curie, Assistance Publique-Hôpitaux de Paris et Institut Gustave- Roussy soutenus par la Fédération Nationale des Centres de Lutte Contre le Cancer et la Fédération Hospitalière de France, les ministères français de la Santé et de la Recherche, le Parlement européen. Société belge de génétique humaine, réunissant les centres belges et hollandais de génétique humaine, et les sociétés de génétique allemande, danoise et britannique. Axes d opposition Le défaut de priorité et l'absence de nouveauté Le gène BRCA1 et la protéine sont définis par leurs séquences qui sont erronées dans les premières demandes de brevet américaines (priorités) déposées par Myriad, en 1994. Par conséquent, les séquences de référence ne sont plus celles de septembre 1994 mais celles de mars 1995. A la date réelle de priorité dont peut bénéficier le breveté (mars 1995), le gène BRCA1 ayant été isolé et sa séquence complète correcte étant disponible dans les bases de données scientifiques, il y a absence de nouveauté. Le défaut d'activité inventive Si Myriad Genetics a gagné, en 1994, la dernière étape de la course au gène BRCA1, il faut rappeler qu'entre 1990 et 1994 c'est le consortium public international qui a localisé finement ce gène et a fourni un grand nombre d'informations sur celui-ci et sur son intérêt dans la détection des prédispositions aux cancers du sein et de l'ovaire. Restait à effectuer le séquençage final, une opération technologique dont les résultats ne peuvent au mieux que faire l'objet d'un brevet limité. L'insuffisance de description La séquence protéique qui a servi de base au premier brevet de Myriad Genetics sur les méthodes diagnostiques s'avère en soi insuffisante pour réaliser un test de prédisposition, puisque ce test est basé sur la comparaison d'une séquence génétique de référence (normale) avec la séquence génétique d'une personne à risque (porteuse d'une mutation). Motifs de la révocation totale Le grand nombre d'insuffisances mises en évidence, notamment dans la séquence du gène, et l'excès de monopole demandé ont conduit la division d'opposition à rejeter totalement le brevet et ses nombreuses requêtes auxiliaires pour défaut de clarté et d'inventivité.

15 ❷ Brevet EP 705 903 Mutations du gène BRCA1 liées aux prédispositions au cancer du sein ou de l'ovaire Concerne le gène BRCA1 muté (34 mutations spécifiques) et les méthodes diagnostiques pour détecter ces mutations et ainsi mettre en évidence une prédisposition au cancer du sein et/ou de l'ovaire. 23 mai 2001 : délivrance du brevet par l'oeb 22 février 2002 : opposition française et européenne 20 janvier 2005 : révocation partielle du brevet par l'oeb procédure de recours en cours Opposants Institut Curie, Assistance Publique-Hôpitaux de Paris et Institut Gustave- Roussy soutenus par la Fédération Nationale des Centres de Lutte Contre le Cancer et la Fédération Hospitalière de France Ministères belges de la Santé, des Affaires sociales et de la Recherche scientifique, ministère de la Santé hollandais, centres belges et hollandais de génétique humaine, Ligue allemande contre le cancer et Greenpeace Allemagne. Axes d opposition Le défaut d'activité inventive D'une part, l'homme du métier avait toutes les connaissances nécessaires pour isoler le gène BRCA1 et, d'autre part, une fois connue la séquence du gène BRCA1, le fait de rechercher des mutations dans la séquence de ce gène chez des patients avec des méthodes basiques ne présente aucune activité inventive. Le défaut d'application industrielle Les gènes BRCA1 mutés n'ont aucune application industrielle clairement exposée. Motifs de la révocation partielle Si ce brevet portait initialement sur 34 mutations du gène BRCA1, pouvant chacune être la base d'un test de prédisposition aux cancers du sein et de l'ovaire, la requête présentée finalement par les brevetés lors de la procédure d'opposition était limitée à une seule mutation : 185delAG, une délétion de deux nucléotides. Il s'agit d'une mutation fréquente, en particulier dans la population juive ashkénaze. Au cours de la procédure orale, de longues discussions portant sur les dates de priorité dont pouvaient bénéficier les séquences de référence ont conduit à limiter considérablement la portée de cette requête. Après le rejet de la requête principale, de deux requêtes auxiliaires et la non recevabilité d'une troisième, seule une sonde de 15 à 30 nucléotides encadrant la mutation 185delAG fait l'objet du brevet. Le brevet obtenu ne limitera pas la recherche de cette mutation puisqu'elle pourra être identifiée avec d'autres sondes ne présentant pas les caractéristiques de longueur et de position citées plus haut.

16 ❸ Brevet EP 705 902 Gène BRCA1 de prédisposition au cancer du sein ou de l'ovaire Protection du gène isolé en tant que tel (molécule chimique), de la protéine correspondante, ainsi que des applications thérapeutiques envisageables (thérapie génique, criblage de médicaments, animal transgénique ) et des kits de diagnostics, présentant ici une portée assez limitée (utilisation de sondes ou d'amorces spécifiques de certaines mutations) mais potentiellement bloquante pour la réalisation des tests. 28 novembre 2001 : délivrance du brevet par l'oeb 27 août 2002 : opposition française et européenne 20 janvier 2005 : révocation partielle du brevet par l'oeb 24 au 27 septembre 2007 : procédure orale dans le cadre du recours Opposants Institut Curie, Assistance Publique-Hôpitaux de Paris et Institut Gustave- Roussy soutenus par la Fédération Nationale des Centres de Lutte Contre le Cancer et la Fédération Hospitalière de France Société belge de génétique humaine, réunissant les centres belges et hollandais de génétique humaine, les sociétés de génétique allemande, danoise, tchèque, suisse, autrichienne, italienne, finlandaise et britannique, le Centre national de la recherche scientifique grec, l'institut suisse pour la recherche appliquée sur le cancer, ainsi que deux associations de patients (Belgique et Hollande) Ministère de la Santé hollandais, ministère de la Santé autrichien, Parti social démocrate suisse, Greenpeance Allemagne, Dr Wihelms (Allemagne) Axes d opposition Motifs de la révocation partielle Le défaut de priorité et l'absence de nouveauté Le gène BRCA1 et la protéine sont définis par leurs séquences qui sont erronées dans les premières demandes de brevet américaines (priorités) déposées par Myriad, en 1994. Elles ne correspondent pas au gène concerné par ce brevet et ne sont donc pas valables. Par conséquent, les séquences de référence ne sont plus celles de septembre 1994 mais celles de mars 1995. Or, à cette date, le gène ayant été isolé et sa séquence correcte étant disponible dans les bases de données, il y a absence de nouveauté. Le défaut d'activité inventive Il était possible d'isoler le gène avec les éléments déjà connus à la date de dépôt du brevet. L'insuffisance de description Les applications thérapeutiques et notamment les méthodes de thérapie génique ne sont pas décrites dans le brevet. La division d'opposition a rejeté la revendication principale portant sur le gène lui-même et l'essentiel des autres revendications, au titre de la non conformité de la Convention sur le Brevet Européen (CBE). Seules ont été accordées des revendications secondaires qui portent sur une sonde d'acide nucléique et des vecteurs comprenant certaines séquences du gène. La portée du brevet EP 705902 ainsi limitée n'est pour l'essentiel plus gênante pour la mise en œuvre des tests diagnostiques pratiqués dans nos institutions.

17 Annexe 3 Les gènes de prédisposition aux cancers du sein et de l'ovaire Les gènes BRCA Présents dans le patrimoine génétique de tous les individus, les gènes BRCA (BReast CAncer, en anglais) sont, à l'état normal, des "suppresseurs de tumeurs". Ils joueraient un rôle important dans la réparation des altérations de l'adn et le contrôle de la prolifération cellulaire. BRCA1 et BRCA2 sont considérés comme des gènes majeurs de prédisposition aux cancers du sein et de l'ovaire. BRCA1 : Identifié en 1994, le gène BRCA1 est localisé sur le bras long du chromosome 17 (région 17q21). Il s'agit d'un grand gène : 5 592 nucléotides, 22 exons codants 6 (parties du gène permettant la fabrication de la protéine) distribués sur une distance de 85 kb sur l'adn. BRCA2 : Identifié en 1995, le gène BRCA2 est localisé sur le bras long du chromosome 13 (région 13q12). Il s'agit d'un très grand gène : 10 257 nucléotides, 26 exons codants distribués sur une distance de 85 kb sur l'adn. Mode de transmission et diversité des mutations Les altérations des gènes BRCA se transmettent selon le mode «autosomique dominant». Il suffit d'avoir une seule copie du gène mutée pour être concerné par le risque accru de cancer du sein et de l'ovaire. Un enfant dont l'un des parents porte une copie du gène mutée a 50 % de risque d'hériter de cette copie. Le père comme la mère peuvent transmettre la copie altérée à ses enfants. Les altérations génétiques de BRCA sont dites constitutionnelles 7 car on les trouve dans toutes les cellules de l'organisme, y compris les cellules reproductrices. Elles sont donc transmissibles et en général héritées d'un parent porteur. La difficulté d'identifier une altération dans une famille est principalement due à la grande diversité des mutations du fait de la grande taille de ces deux gènes : elles sont réparties tout le long du gène et sont différentes d'une famille à l'autre. Plus de 1 500 mutations différentes des gènes BRCA1 et BRCA2 sont connues à ce jour. 80 % des mutations des gènes BRCA sont inactivatrices, c'est-à-dire qu'elles sont à l'origine de protéines absentes ou tronquées et de ce fait non fonctionnelles. 6. Exons : régions du gène dont la majeure partie est à l'origine de la fabrication d'une protéine. 7. Les mutations constitutionnelles (ou germinales) sont toujours transmissibles, selon les lois de l'hérédité, et souvent héritées d'un parent porteur. A l'inverse les mutations somatiques sont acquises au cours de la vie et non transmissibles.

18 Mutations fréquentes dans certaines populations Les mutations constitutionnelles (ou germinales) sont toujours transmissibles et en général héritées d'un parent porteur. Dans certaines populations, une mutation unique est à l'origine de la majorité des cas d'une maladie héréditaire donnée. La théorie communément admise qui rend compte de la diffusion d'une mutation dans une population est celle de l'effet fondateur : un ancêtre était porteur d'une mutation qui a été transmise aux générations suivantes. Ceci est observé d'autant plus facilement que la population de départ est petite et que sa composition s'est peu modifiée au cours de son histoire. Les effets fondateurs sont ainsi surtout observés dans les populations insulaires. En Islande, une mutation de BRCA2 est à l'origine de la majorité des cas de prédispositions aux cancers du sein. Dans la population Ashkénase, trois mutations des gènes BRCA sont plus fréquentes et rendent compte de 60 % des cas de cancers de l'ovaire et 30 % des cas de cancers du sein apparaissant avant l'âge de 40 ans. De la même façon, chez les Québécoises d'ascendance française, on retrouve neuf mutations très fréquentes des gènes BRCA. Autres facteurs génétiques de prédisposition Seul 25 % des formes familiales de cancer du sein sont associées aux gènes de prédisposition BRCA1 ou BRCA2. Toutefois aucun autre gène majeur de susceptibilité au cancer du sein n'a été mis en évidence à ce jour. Il est probable que d'autres gènes, connus ou inconnus, soient impliqués. Leurs altérations pourraient être associées à un risque tumoral plus faible qu'avec BRCA1 et BRCA2. p53 Ce gène, situé sur le bras court du chromosome 17, joue un rôle crucial dans le contrôle du cycle cellulaire et l apoptose. Des mutations constitutionnelles et somatiques de p53 sont associées aux cancers du sein. Le risque de cancers du sein des femmes porteuses d'une mutation de p53 est de l'ordre de 40 %. Il existe très certainement des relations importantes entre les fonctions du gène p53 et celles du gène BRCA1. ATM Les mutations du gène ATM, découvert en 1995 sur le chromosome 11, sont responsables de l'ataxie telangiectasie (les 2 copies du gène sont mutées) et d'un risque de cancer du sein 3 fois supérieur à la population générale (1 seule copie mutée). Plusieurs études font état de l'existence de variations individuelles au niveau du matériel génétique pouvant être à l'origine d'une augmentation du risque de cancer du sein. En effet, il existe des variations silencieuses ou polymorphismes dans notre génome qui n'ont pas de fortes répercussions au niveau de la fonction des gènes, mais qui peuvent être impliquées dans la sensibilité à certaines pathologies. L'étude de ces variants génétiques nécessite de compiler les informations recueillis chez un grand nombre de personnes. Une importante étude 8 a mis en évidence 5 variants génétiques correspondant aux gènes FGFR2, MAP3K1, H19, TNRC9 et LSP1 associées à un risque légèrement plus élevé de cancer du sein. Deux autres études ont également identifié des variants génétiques pouvant être impliqués dans les cancers du sein. L'augmentation des risques étant beaucoup plus faible que dans le cas des mutations des gènes BRCA1 et BRCA 2, il n'y a pas de retombées immédiates de ces découvertes en termes de diagnostic de prédisposition. Cependant, l'identification d'autres variants génétiques et l'étude de leurs effets combinés pourraient à terme conduire à l'établissement de nouveaux de tests prédispositions génétiques. 8. «Genome-wide association study identifies novel breast cancer susceptibility loci.» Easton DF et coll. Nature. 28 Juin 2007, vol. 447, p. 1087-1093. Situations de prédispositions 20-25 % dus à des mutations claires 10-15 % dus à des variants de signification inconnue 65-70 % dus à des facteurs complexes non identifiés ou à des situations familiales fortuites

19 Détection : du résultat à l'interprétation Lors de la première recherche de mutation dans une famille (cas index), un résultat négatif (absence de mutation) n'élimine pas totalement l'existence d'un facteur génétique de prédisposition car, d'une part, les techniques ne sont pas encore totalement fiables et, d'autre part, tous les gènes de prédisposition n'ont probablement pas été identifiés. (voir Annexe 6 «Méthodes de détection des mutations). En revanche, lorsqu'une mutation familiale a été identifiée, le résultat du test individuel sur les apparentés est lui totalement fiable. (voir Annexe 5 «Prise en charge des femmes à risque de cancers du sein et de l'ovaire»). 9. «A genome-wide association study identifies alleles in FGFR2 associated with risk of sporadic postmenopausal breast cancer.» Hunter DJ et coll. Nat. Genet. Juillet 2007, vol. 39, p. 870-874. «Common variants on chromosomes 2q35 and 16q12 confer susceptibility to estrogen receptor-positive breast cancer.» Stacey SN et coll. Nat. Genet. Juillet 2007, vol. 39, p. 865-869.