CERVEAU: PROTÉINES TAU "NORMALE" ET "PATHOLOGIQUE" Dr. Sébastien FEUILLETTE Laboratoire de Génétique Moléculaire CHU Rouen 19 mars 2009
LE NEURONE SAIN
LA PROTÉINE TAU EN QUELQUES DATES 1975 Découverte d une protéine thermostable aux microtubules: La protéine Tau 1986 Tau: le principal constituant d inclusions intraneuronales observées dans les cerveaux de sujets atteints de maladie d Alzheimer (MA) 1987 Dans des formes familiales de MA: rôle causal de mutation de gènes impliqués dans la production du peptide β-amyloïde Pathologie Tau: rôle annexe dans la physiopathologie de la MA??? 1998 Découverte de mutations du gène MAPT/tau dans des formes familiales de démences frontotemporales
LA PROTÉINE TAU "NORMALE"
La protéine TAU: une MAP une MAP Microtubule Associated Protein Tau essentiellement neuronale, principalement axonale impliquée dans la polymérisation et la stabilisation des microtubules Tau microtubules
Les isoformes cérébrales de Tau Expression contrôlée au cours du développement cérébral D après Lee VM, Goedert M, Trojanowski JQ: Neurodegenerative tauopathies. Annu Rev Neurosci, 2001, 24: 1121-59 6 isoformes Tau 3R Tau 4R
Régulation de la fixation de Tau sur les microtubules Déphosphorylation Phosphorylation
Une régulation complexe Thr39 Ser46 Thr50 Thr69 Thr153 Thr175 Thr181 Ser198/199 Ser202/205 Ser208/210 Ser212/214 Ser217 Thr231/Ser235 Thr237/Ser241 Ser262 Ser285 Ser305 Ser324 Ser352 Ser356 Ser396 Ser400/Thr403/Ser404 Ser409/412/413/416 Ser422 1 E2 E3 R1 R2 R3 R4 441 D'après : Takashima, A. (2004). "The role of GSK-3β in the formation of neurofibrillary tangles." Psychogeriatrics 4: S51-S56.
Le transport axonal Fonctions cellulaires régulées par Tau Transport antérograde Transport rétrograde La croissance neuritique Normaux Tau -/- Neurones hippocampaux de souris D après Dawson et al. (2001) Inhibition of neuronal maturation in primary hippocampal neurons from tau deficient mice. J Cell Sci 114, 1179-1187
LA PROTÉINE TAU "ANORMALE" CONCEPT DE TAUOPATHIES Maladies neurodégénératives résultant d une altération de la biologie de Tau
CLASSIFICATION GÉNÉTIQUE DES TAUOPATHIES Tauopathies primaires Tauopathies secondaires Mutations du gène tau Altération de la biologie de Tau en absence de mutation du gène tau Démences frontotemporales avec parkinsonisme liées au chromosome 17 (FTDP-17) Maladie d Alzheimer Maladie de Niemann-Pick de type C Paralysie supranucléaire progressive Dégénérescence corticobasale Maladie de Steinert Démence pugilistique
CARACTÉRISTIQUES MACROSCOPIQUES (coloration à l'hémalun-éosine) Lésions intraneuronales: les dégénérescences neurofibrillaires (DNF) Accumulation de fibrilles Tau anormalement phosphorylée (Imprégnation argentique)
Stade Localisation des DNF Symptômes Cerveau sain aucune aucun 1 cortex transentorhinal aucun 2 cortex entorhinal asymptomatique probable 3 hippocampe MCI possible 4 5 6 pôle temporal temporal inférieur temporal moyen MCI probable MCI probable ++ troubles cognitifs débutants (mémoire, langage, praxies) Corrélation entre densité des DNF et degréde démence 7 aires associatives langage, praxie affectés: démence débutante possible 8 cortex secondaire sensitif ou moteur démence légère à sévère 9 cortex primaire sensitif ou moteur démence modérée à sévère 10 totalité du néocortex ; nombreux noyaux sous-corticaux démence sévère D'après André Delacourte, INSERM U815
LES TAUOPATHIES: hyperphosphorylation et phosphorylation anormale DNF hyperphosphorylation & phosphorylation anormale
Cascade physiopathologique des Tauopathies Tauopathies primaires Mutations du gène tau Tauopathies secondaires Altération de la biologie de Tau en absence de mutation du gène tau Agrégation de la protéine Tau Formation de DNF Mécanismes moléculaires??? Mort neuronale
Détachement de Tau et dysfonctionnement du réseau microtubulaire Diminution de l affinité de Tau pour microtubules Détachement de Tau Déstabilisation des microtubules Altération du transport axonal Agrégation sous forme de filaments Mort neuronale
Etude de la perte de fonction de Tau chez la souris Souris knock-out pour Tau: pas d altération majeure du réseau de microtubules et pas de neurodégénérescence Gain de fonction aberrant de Tau pathologique
Étude de la perte de fonction de Tau chez la souris Souris knock-out pour Tau: pas d altération majeure du réseau de microtubules et pas de neurodégénérescence? Gain de fonction aberrant de Tau pathologique
TAU ET PHOSPHO-TAU: DES BIOMARQUEURS DIAGNOSTICS INNOTEST htau Ag an ELISA microplate assay for the quantitative determination of human tau, antigen in cerebrospinal fluid (CSF) INNOTEST P-TAU(181P) an ELISA microplate assay for the quantitative determination of human tau, phosphorylated at threonine 181, in human cerebrospinal fluid (CSF)
TAU ET PHOSPHO-TAU: DES BIOMARQUEURS DIAGNOSTICS (Dr Blennow, Clinical Laboratory international, Oct 2001, 8-10) Tau et Phospo-Tau Diagnostic différentiel