Conflits d intérêts Consultant: Optimer: fidaxomicine Astra Zeneca : Ceftaroline Novartis: daptomycine Financement d études: Novartis (daptomycine) Eumedica (temocilline)
1. Limites techniques des modèles expérimentaux 2. Apport des modèles expérimentaux pour l évaluation des antibiotiques
Technical Issues in Animal Models: identification of the critical steps Animal «In vitro» inoculum «In vivo» inoculum Carry-over Infection PK/PD Regrowth Survival CFU R End Points Create infection Start of therapy End of therapy Sacrifice
When to Start Therapy? What is the question? Killing rate PK/PD parameters Influence of disease state on efficacy Study of resistance Early treatment Exponential growth Standardized inoculum ~ 10 5-6 CFU (# in vivo MBC) Late treatment Stationary phase High inoculum ~ 10 7-8 CFU
Rational for Antimicrobial Dosing in Animals Serum elimination half-lives of selected antibiotics in mice and humans Half-life in minutes Drug Mice Humans Amikacin 17 104 Imipenem 8 60 Cefazolin 15 108 Ciprofloxacin 32 240 Minocycline 120 1080 Andes & Craig, IJAA, 2002
Simulation of Human Pharmacokinetics Human amoxicillin PK simulation in rabbits Piroth et al., AAC, 1999
Simulation of Human Pharmacokinetics Simulation of ft>mic in mice Lepeule et al, AAC, 2012
Duration of Therapy and Development of Resistance in Endocarditis due to VanB E. faecalis Aslangul et al., JID, 1997
1. Limites techniques et utilisation des modèles expérimentaux 2. Apport des modèles expérimentaux pour l évaluation des antibiotiques
1. Approche PK/PD 2. Concentrations critiques 3. Diffusion des antibiotiques 4. Impact d un mécanisme de résistance 5. Intérêt d associations d antibiotiques
Détermination des paramètres PK/PD prédictifs de l activité antibactérienne in vivo Cefotaxime vs K. pneumoniae Andes & Craig, Int J Antimicrob Agents, 2002
Approche PK/PD Approche indispensable parallèlement à la phase I Permet de définir: Le paramètre PK/PD à optimiser chez l homme Le mode d administration optimal chez l homme Modèles utilisés: Infection de cuisse de souris Infection pulmonaire de souris
1. Approche PK/PD 2. Concentrations critiques 3. Diffusion des antibiotiques 4. Impact d un mécanisme de résistance 5. Intérêt d associations d antibiotiques
Etude de l activité in vivo pour chaque niveau de CMI Andes & Craig, AAC 98
0 34-36 46-48 92-97 Soubirou et al, JAC 2015
PK de la Témocilline chez l homme De Jongh R et al, JAC 2008
1. Approche PK/PD 2. Concentrations critiques 3. Diffusion des antibiotiques 4. Impact d un mécanisme de résistance 5. Intérêt d associations d antibiotiques
Végétations d endocardite expérimentale du lapin
Etude de la diffusion des antibiotiques par autoradiographie: diffusion avec gradient décroissant Fantin et al., AAC, 1994
Induction in vivo. Lapin infecté par la souche BM4526 (VanB + P YB gfpmut1) traité par vancomycine: Visualisation de l interaction antibiotique-bactérie Lefort et al., JID, 2004
1. Approche PK/PD 2. Concentrations critiques 3. Diffusion des antibiotiques 4. Impact d un mécanisme de résistance 5. Intérêt d associations d antibiotiques
Modèle murin de pyélonéphrite par voie ascendante Souris CBA femelles de 8 semaines Injection intra-vésicale sous anesthésie générale de 50 µl d un inoculum contenant 5 x 1010 bactéries/ml.
Témocilline dans la pyélonéphrite murine à E. coli BLSE Souches E. coli CFT073 CFT073 Tc P89 log CFU/g dans les reins de souris ± et (no stérile/no total) Contrôles début de traitement 4,23 ± 1,17 (1/18) 4,86 ± 0,69 (0/20) Témocilline 200mg/kg q2h 2,10 ± 1,70 (9/21) 1,43 ± 1,52 (14/22) Céfotaxime 1,92 ± 1,38 (6/13) 3,95 ± 1,18 (0/13) Imipénème 1,98 ± 1,67 (6/14) 1,34 ± 1,50 (12/15) Pas de mutants in vivo Soubirou et al, JAC 2015
1. Approche PK/PD 2. Concentrations critiques 3. Diffusion des antibiotiques 4. Impact d un mécanisme de résistance 5. Intérêt d associations d antibiotiques
Etude de l association levofloxacine-rifampicine dans l ostéite expérimentale Muller-Seyries et al, AAC 2009
Pas de modèle «universel» Intérêt des modèles non discriminants pour l approche PK/PD Intérêt des modèles discriminants pour une approche analytique de l activité in vivo
Agnès Lefort Françoise Chau Louis Garry Sara Dion Etudiants