SUIVI DE LA MENOPAUSE TRAITEMENTS ALTERNATIFS AU THM. Docteur Hortense Baffet Gynécologue médicale Hôpital Jeanne de Flandres Journée du 30/11/2012

SUIVI DE LA MENOPAUSE TRAITEMENTS ALTERNATIFS AU THM Docteur Hortense Baffet Gynécologue médicale Hôpital Jeanne de Flandres Journée du 30/11/2012

SUIVI DE LA FEMME MENOPAUSEE Surveillance clinique Facteurs de risque cardio-vasculaire (1 ere cause de mortalité chez la femme): poids, rapport taille/hanche, PA Recherche des facteurs de risque d ostéoporose Suivi gynécologique annuel: palpation mammaire bilatérale, examen pelvien Frottis de dépistage/ 2 ans

SUIVI DE LA FEMME MENOPAUSEE Surveillance para-clinique Bilan glucido-lipidique Mammographie bilatérale de dépistage

POURQUOI DES ALTERNATIVES AU THM? Contre-indication au THM Balance bénéfice /risque défavorable Refus Peur des conséquences à long terme Ces traitements alternatifs vont prendre en charge de façon isolée les symptômes principaux liés à la ménopause: bouffées vasomotrices, sécheresse vaginale, troubles de la libido, troubles de l humeur et du sommeil

IMPORTANCE DES TRAITEMENTS NON HORMONAUX RETENTISSEMENT SUR LE MARCHE DE LA MENOPAUSE Non Hormonaux 30% Patchs 15% Comprimés 12% Associations fixes 25% Gels 18% Ventes des estrogènes et alternatives Source : GERS nov. 2005

REGLES HYGIENO-DIETETIQUES Eviter les situations déclenchant les BVM Café, OH, aliments épicés, ventilation Tabac : baisse de la DMO Exercice physique en charge (course a pied..) Calcium, Vit D Traitements locaux vulvo-vaginaux

REGLES HYGIENO-DIETETIQUES activité physique hygiène de vie amélioration de la qualité de vie baisse des bouffées vasomotrices effet positif sur la qualité de vie indépendante Âge, activité, statut de santé mécanismes affectifs et cognitifs sous tendus par mécanismes neuroendocriniens effets de l exercice et de l activité physique sur la composition corporelle la thermorégulation l humeur

TRAITEMENT HORMONAL DES BOUFF2ES VASOMOTRICES: LA TIBOLONE Livial Indication La tibolone, est un 19 norstéroide, appartenant à la famille des SERM et possédant des propriétés œstrogéniques (sauf sur le sein et l endomètre), progestatives (endomètre) et androgénique (cerveau), indiqué dans le traitement des bouffées de chaleur. Posologie et mode d administration Efficacité Monothérapie; 1 cp/j en continu Pas d hémorragie de privation ( pas d effet oestrogénique endométrial) Mêmes contre-indication que le THS Identique sur les bouffées de chaleur en comparaison du THS Amélioration de la trophicité vulvo-vaginale Prévention ostéoporose Amélioration de la libido > THM

TRAITEMENT HORMONAL DES BOUFFEES VASOMOTRICES: LA TIBOLONE Livial Risques: «Dans un communiqué du 03/05/2005, l'afssaps souligne que l'augmentation du risque de cancer de l'utérus parmi les femmes recevant un THS par estrogène seul était déjà connue. Le fait nouveau, c'est que cette augmentation concerne aussi les femmes, recevant du Livial. En 2006, le labo Organon arrête l'essai clinique LIFT sur la tibolone (Livial ) évaluant l'efficacité du Livial1,25mg/j dans la réduction de nouvelles fractures vertébrales chez des femmes atteintes d'ostéoporose, âgées de plus de 60 ans. L'étude montre une réduction de 50% du risque de fracture vertébrale. Toutefois, elle met également en évidence une augmentation significative du risque d AVC. Et sur le sein? Etude in vivo montre une diminution des marqueurs de prolifération cellulaires mammaires ( KI67) et une augmentation des marqueurs d apoptose ( Bcl2) (Valdivia, fertil steril 2004) Diminution des mastodynies ( Palomba, Maturitas 2005) Diminution de la densité mammaire mammographique Etude LIBERATE: augmentation des récidives de cancer du sein chez les femmes traitées Effets vasculaires Activité fibrinolytique sanguine (! AVK) Baisse du Cholesterol total (HDL), TG, Lp(a)

TRAITEMENT HORMONAL DES BOUFFEES VASOMOTRICES: LA TIBOLONE Livial TIBOLONE chez les femmes traitées pour cancer du sein : Etude LIBERATE Etude prospective randomisée comparant tibolone à un placebo Juin 2002 et décembre 2004, 3 148 femmes 57% des femmes avaient eu une mastectomie, 58% des femmes étaient N+ et 79% ER+ Tibolone Analyse ITT 1 556 1 542 Analyse per-protocole 1 254 1 213 Dure exposition (ans) 2,48 2,49 Suivi en AF (anne/femme) 4 666 4 633 Retrait tude 3,2% 2,7% Perdues de vue 1,8% 2,0% Rcidive du cancer ITT Per-protocole 237/1556 : 15,2% 209/1254 Placebo 165/1542 : 10,7% 138/1213 Tibolone vs placebo : RR=1,40 [1,14-1,70] (p<0,001) Différence accentuée par la prise d anti-aromatase Peter Kennemans; Madrid Mai 2008

Variations du BMD (%) TIBOLONE ET PERTE OSSEUSE 2 mg E2 + 1 mg NETA tibolone 2,5 mg 8 6 4 Vertèbres + 6,8% * +3,6% * 4 3 2 ESF + 3,4% * + 2,5% * 2 1 0 0 6 12 18 24 0 0 6 12 18 24 Mois * p<0,0001 vs baseline D'après Roux C., Osteoporosis Int 2002; 13(3): 241-8

RR DE CANCER DU SEIN EN FONCTION DU TYPE DE TRAITEMENT RR 1,38 1,3 1,22 2,09 2 1,91 1,67 1,25 1,45 Million Women Study 1,76 1,17 1,44 991 1934 184 93 Nombre de cas Estrogènes seuls 1 Estrogènes + progestatifs Tibolone Autres Lancet 2003; 362: 419-27

LA TIBOLONE EN PRATIQUE Indiqué dans la correction des symptômes climatériques Même contre indications que le THS Activité fibrinolytque (warfarine) Pas de règles Non remboursé SS Attention aux risques cardio-vasculaires

TRAITEMENTS NON HORMONAUX DES BOUFFEES VASOMOTRICES Phytoestrogènes Acide aminé: β alanine Anti-dépresseurs IRS: Paroxétine, Venlafaxine, Fluoxétine Neuroleptique: Véralipide Agréal retiré du marché en 2008 Une efficacité moindre que les estrogènes et limitée aux bouffées vasomotrices Effet placebo de l étude PEPI: 40% L ensemble des produits ciblent la composante non oestrogénique de la réponse vaso-motrice

TRAITEMENTS NON HORMONAUX DES BOUFFEES VASOMOTRICES: les phytoestrogènes Nutriments d origine végétale ayant des effets agonistes et/ou antagonistes des estrogènes Trois classes principales : Isoflavones (soja, haricots rouges, thé, pois-chiches) - daidzéine - génistéine Coumestans Lignanes

TRAITEMENTS NON HORMONAUX DES BOUFFEES VASOMOTRICES: les phytoestrogènes Puissance biologique Composé Puissance relative Estradiol 100 Génistéine 0,084 Daidzéine 0,013 Equol 0,016 évaluée à partir de cultures de cellules cancéreuses de sein humain Markiewicz L, et al. J Steroid Biochem Mol Biol 1993; 45: 399-405

TRAITEMENTS NON HORMONAUX DES BOUFFEES VASOMOTRICES: les phytoestrogènes Effet variable et controversé des isoflavones de soja sur l efficacité vis-à-vis des bouffées de chaleur (1,2) (50% efficacité, mais seulement après 3 mois d utilisation) Mise en garde de l AFSSAPS, Rapport d orientation 11 Mai 2004 «Nous attirons votre attention sur le fait que les dérivés du soja, et plus généralement les phytoestrogènes, s ils peuvent avoir une action sur les bouffées de chaleur, présentent les mêmes risques que les oestrogènes! La fiabilité de ces produits n est pas garantie et leur sécurité n a pas été évaluée. Nous vous déconseillons donc d en prendre pour le traitement de vos troubles, tant qu ils n auront pas reçu l autorisation des autorités sanitaires» (1) Krebs EE et al. Obstet Gynecol 2004 ; 104 (4) : 824-836 (2) Azoulay C. La revue de médecine interne 2004 ; 25 : 806-815

TRAITEMENTS NON HORMONAUX DES BOUFFEES VASOMOTRICES: les phytoestrogènes Granio + Ménopause Ymea + Menop silhouette Manahé Phytorigine Ménop Triolinum Jour / nuit Positionnement BC BC silhouette BC Nervosité BC/sommeil/anti -âge BC Sommeil beauté Vieillissement cutané Formule Houblon: Sésame Thé vert; Lin; Yam; chrome; mélisse; papaye Citroflavonoï des; Huile de chair riche en oméga3; huile de bourrache Lin; Magnésium; sauge; Vit A, E,B6, sélénium Lin; Houblon: lithothamme; melon; mélisse

TRAITEMENTS NON HORMONAUX DES BOUFFEES VASOMOTRICES: les phytoestrogènes Résultats d étude en double aveugle 1er auteur - Année Nb de femmes Produit étudié Résultat (% réduction) Traitement actif Placebo p Albertazzi, 1998 104 60g protéine de soja* 45 30 <0.01 Knight, 1999 37 Isolflavones : 40+160 mg 29 et 34 35 -- Baber, 1999 51 Isolflavones : 40 mg 21 18 -- Scambia, 2000 39 Isolflavones : 50 mg* 45 25 <0.01 Quella, 2000 155 Isolflavones : 50 mg 21 à 44 22 à 40 -- Upmalis, 2000 155 Isolflavones : 50 mg* 26 19 0.01 Kotsopoulos, 2000 94 Isolflavones : 118 mg* Score identique Drapier Faure, 2000 75 Isolflavones : 70 mg 65,8 34,2 < 0,005 * Forme glyco = Formes non précisée

TRAITEMENTS NON HORMONAUX DES BOUFFEES VASOMOTRICES: la βalanine (Abufène ) Indications : AMM «Utilisé dans les bouffées de chaleur de la ménopause» Effet vasodilatateur périphérique Posologie et mode d administration «Le médicament sera administré pendant des périodes de 5 à 10 jours jusqu à inhibition des bouffées de chaleur. Lors de la réapparition de celles-ci, une nouvelle cure médicamenteuse redevient nécessaire pendant une même période ( )» 400 à 1200mg/j Effets indésirables «De très rares cas de paresthésies transitoires, situées le plus souvent dans les extrémités des membres, ont été signalés» Restriction d utilisation : nécessité d un traitement discontinu

TRAITEMENTS NON HORMONAUX DES BOUFFEES VASOMOTRICES: Antidépresseurs IRS/IRSNA Mises en garde Pas d AMM dans cette indication Efficacité Effet αsympathomimétique sur les centres de la thermorégulation Selon méta-analyse de 6 études : Paroxétine (Deroxat 20 mg/j )> Venlafaxine (Effexor 37,5 mg/j) > Fuoxétine (Prozac 20 mg/j) Réduction significative des BDC: 13 à 50% Nelson HD; Jama 2006 Restriction d utilisation : effets secondaires non négligeables Somnolence, insomnie, vertiges, cephalées, troubles visions, troubles digestifs, asthénie

TRAITEMENTS NON HORMONAUX DES BOUFFEES VASOMOTRICES: Antihypertenseur, clonidine ( Catapressan ) Mises en garde Pas d AMM dans cette indication Efficacité Une méta-analyse de 4 essais montre une réduction des bouffées vasomotrices de -0,95 [-1,44 ; -0,47], mais cette molécule manque d efficacité à long terme Restriction d utilisation : effets secondaires non négligeables Utilisation en milieu hospitalier car voie IV et sous contrôle scopique

PRISE EN CHARGE DE L OSTEOPOROSE Prévention de la perte osseuse par règles hygiéno-diététiques adaptées Supplémentation en calcium et vitamine D Prise en charge selon recommandation HAS ostéoporose SERM Bisphosphonates

SUPPLEMENTATION VITAMINO- CALCIQUE EN PREVENTION DE l OSTEOPOROSE Dosage 25 OH Vitamine D Traitement d attaque Per os Uvedose Carence (<10ng/ml) 4 prises de 100 000 UI À 15 jours d intervalle Insuffisance (10 à 20 ng/ml) 3 prises de 100 000 UI À 15 jours d intervalle Insuffisance (20 à 30 ng/ml) 2 prises de 100 000 UI À 15 jours d intervalle Normal (> 30 ng/ml) Pas de traitement Traitement d entretien Per os Sterogyl / Dedrogyl 800 à 1200 UI/J Pas de traitement Pas de dosage systématique du bilan calcique Favoriser les apports alimentaires en calcium Produits laitiers Eaux minérales riches en calcium

Recherche de facteurs de risque d ostéoporose (âge, BMI, tabac, antécédents fracturaire ) Ostéodensitométrie T score < -3 T score < 6 2,5 + facteurs de risques -2,5<T score < -1 T score > 1 -THM (si troubles climatériques Doses optimales: 50µg transdermique 2mg/j per os -Raloxifène -Biphosphonates -Ranélate de strontium Facteurs de risques OUI NON Pas de traitement

TRAITEMENT NON HORMONAL DE LA SÉCHERESSE VAGINAL Utilisation au long cours Traitement d attaque une fois par jour traitement d entretien au moins 2 fois par semaine Traitements hormonaux/ traitements non hormonaux Les traitements non hormonaux contiennent des composés riche en eau comme le polycarbophyle, créant une couche humide à la surface de l epithélium vaginal (Monasens /Replens ) Traitements hormonaux: cf tableau

Traitements locaux sécheresse vulvovaginale Spécialité DCI Présentation Dosage(s) Promestriène Colposeptine Comprimés vaginaux Promestriène Colpotrophine Crème 1% Promestriène Colpotrophine Capsules vaginales Estriol Florgynal Gélules vaginales Estriol Gydrelle Crème 0,1% Estriol Physiogyne Crème 1% Estriol Trophicrème Crème 1% et applicateur Estriol Trophigil Gélules vaginales 10 mg promestriène + 200mg de chlorquinaldol (antiseptique) 10 mg d'estriol + 2 mg de progestérone + Doderlein 10 mg d'estriol + 2 mg de progestérone + Doderlein 0,2 mg d'estriol + 2 mg de progestérone + Doderlein 0,2 mg d'estriol + 2 mg de progestérone + Doderlein Liste des œstrogènes locaux disponibles en France en 2012 (Vidal 2012)

La DHEA: traitement de la libido? Androgène surrénalien partiellement métabolisé in vivo en estrogènes Aucun effet bénéfique démontré chez les femmes ménopausées sauf une stimulation de la libido après 70 ans Effet délétère sur le métabolisme des lipides : diminution du HDL cholestérol

La DHEA: traitement de la libido? AFSSAPS 2001 «La DHEA est un précurseur d'hormones sexuelles masculines (testostérone) et, à un moindre degré, d'hormones féminines (estradiol). Il n'a pas été établi à ce jour une activité pharmacologique directe de la DHEA» En ce qui concerne l'utilisation de la DHEA dans la lutte contre le vieillissement, les experts ont considéré que, dans les études disponibles y compris l'étude DHEAge, les preuves de son efficacité sont insuffisantes»