Les malformations néonatales in utero

2ème Débat de la Fondation Wyeth pour la santé de l enfant et de l adolescent Les malformations néonatales in utero COMPTE-RENDU de séance du jeudi 24 mars 2005 Service de Presse : Presse&Papiers Anne Brossard-Saillant Catherine Gros 42 bis, rue de Silly 92200 Boulogne Billancourt Tel : 01 46 99 69 69 Fax : 01 46 99 69 68 info@pressepapiers.fr

La Fondation Wyeth pour la santé de l enfant et de l adolescent a pour vocation de soutenir des projets de recherche, des études ou des actions dont les objectifs sont, notamment, de prévenir les risques de santé, de réduire le malêtre des enfants et des adolescents dans ses différentes expressions et/ou de réduire l impact social et sociétal des maladies qui surviennent ou se révèlent à cet âge de la vie. Soutenue par les plus grands spécialistes, la Fondation Wyeth organise en 2004-2005 quatre débats auxquels participent experts et journalistes. En dressant un état des lieux des systèmes de soins existants, ces spécialistes aux compétences diverses et complémentaires mettent en lumière les besoins et les améliorations à apporter pour une meilleure prise en charge de l enfant et de l adolescent. Après un premier débat sur les prématurés et leur devenir, le thème du second débat organisé le 24 mars dernier portait sur les malformations néonatales in utero. Il réunissait autour du Professeur Claude Griscelli, Président de la Fondation Wyeth, les Professeurs Yves Dumez, Chef du service obstétrique de l hôpital Necker-Enfants Malades, René Frydman, Chef du service de gynécologie obstétrique et médecine de la reproduction à l hôpital Antoine- Béclère de Clamart, Arnold Munnich, Chef du service de génétique médicale de l'hôpital Necker-Enfants Malades. 2

Actuellement 11% des femmes sont enceintes après l âge de 36 ans, ce qui accroît la probabilité d avoir un enfant atteint d une maladie chromosomique ou d une malformation. Dans ce contexte, le diagnostic prénatal, pratiqué depuis 30 ans, prend une importance particulière. Pourtant, aujourd hui, des questions se posent qui contribuent à accroître le malentendu entre médecins et population. Quelles sont les limites de ces examens? Font-ils courir un risque au fœtus? Quelle décision prendre en cas de diagnostic défavorable et sur quels critères? Les points forts du débat en quelques lignes - Trop d amniocentèses sont pratiquées en France et la multiplication de cet examen invasif pose un problème de santé publique majeur. - Malgré qu une malformation ou une maladie génétique ait été détectée le désir de poursuite d une grossesse subsiste réduisant d autant l acceptation de l avortement thérapeutique. - L âge du père pourrait jouer un rôle dans l apparition de certaines maladies génétiques imminentes. - Les équipes médicales souhaitent la mise en place de protocoles de suivi à long terme des enfants nés avec une malformation. 3

LE DIAGNOSTIC PRENATAL AUJOURD HUI Des techniques nombreuses et performantes L aventure du diagnostic prénatal commence en 1975 avec, pour la première fois, la possibilité de prélever du sang fœtal. Depuis, de nombreuses techniques ont été développées. Parmi celles-ci : Les examens biochimiques et moléculaires. A titre d exemple, de simples tests aident à dépister la mucoviscidose, l hypothyroïdie congénitale ou l anémie falciforme. Les marqueurs sériques et les différentes investigations du sang maternel donnent des informations sur le sexe ou le facteur rhésus du bébé à naître et permettent dans certains cas d évoquer des défauts du tube neural, une trisomie ou une autre pathologie du fœtus. L échographie permet de détecter 15 à 20% des anomalies. Très performante, elle s adresse chaque année à 750 000 femmes en France. L amniocentèse, proposée systématiquement aux femmes de plus de 38 ans, concerne aujourd hui près d une femme sur 5. La fécondation in vitro et le diagnostic pré-implantatoire permettent d analyser les cellules d un embryon de 3 jours et d investiguer les caractéristiques génétiques d un individu qui n existe pas encore. «Pouvoir accéder à l embryon a été une étape décisive pour le dépistage des anomalies et la prévention de la récidive de certaines d entre elles» souligne le Pr Frydman. Une spécialité pluridisciplinaire Depuis ses origines, et par essence même, le diagnostic prénatal est une pratique qui nécessite l intervention de nombreuses disciplines médicales et scientifiques. Au niveau technique : avec l interaction entre génétique, biologie moléculaire, obstétrique, chirurgie, etc.. «Il existe une interaction importante entre les différentes spécialités et les besoins qui existent chez les uns ou chez les autres. Ainsi, la demande des 4

biologistes peut engendrer chez l obstétricien le désir de mettre au point de nouvelles techniques, comme ce fut le cas lors de la mise en place du prototype pour obtenir du sang fœtal» souligne le Pr Dumez. Au niveau décisionnaire : même si l avis final revient toujours aux parents, toutes les décisions sont mûrement réfléchies et préparées de manière collégiale par un staff multidisciplinaire. «Ce n est pas seulement la loi, c est une réalité que nous vivons au quotidien» souligne le Pr Munnich. Une spécificité française Loin devant les autres pays, la France détient le record du monde du diagnostic des malformations avec un taux de 70% (USA 25%) grâce à la performance des plateaux techniques disponibles et à la mobilisation exceptionnelle des équipes médicales. L AMNIOCENTHESE UN PROBLEME DE SANTE PUBLIQUE Avec le recul de plusieurs dizaines d années, les médecins constatent que tous les examens ne présentent pas le même niveau d innocuité. C est notamment le cas de l amniocentèse qui, trop largement prescrite, fait courir un certain nombre de risques au fœtus : L interruption de la grossesse : tous âges confondus, 20% des femmes subissent une amniocentèse (11/12% sur le plan national, 18/19% en Ilede-France) alors que l on sait que 1% d entre elles perdront leur bébé du fait du caractère invasif de cet examen. On dénombre donc plus d interruptions de grossesse à la suite d une amniocentèse que de malformations dépistées. Des complications diverses dont un grand nombre de naissances prématurées à 26 ou 27 semaines. 5

Pourquoi cette dérive? L analyse systématique du sang maternel à 15 semaines de grossesse conduit de façon exagérée (car médicalement non justifié) à la pratique de l amniocentèse. Les risques liés à des signes séquentiels tels que l âge de la mère, la grosseur anormale de la nuque de l embryon ou les marqueurs sériques, ne sont pas calculés individuellement mais additionnés. Les craintes des procès (arrêt Perruche) et l exigence croissante des patients influent sur l attitude des médecins qui se protègent derrière des examens de ce type. Peut-on y remédier? Une étude menée en Ile-de-France sur 20 000 grossesses a démontré qu un diagnostic sanguin réalisé chez la mère à 12 semaines de grossesse permet de décider avec une plus grande objectivité de l opportunité réelle d une amniocentèse. Dans cette région, pendant toute la durée de l étude, la prescription de cet examen a diminué de 4 à 5 %, tout en maintenant le même taux de diagnostic de malformations prénatales. La diminution du nombre d amniocentèses pourrait donc passer par : La révision et l amélioration des autres méthodes connues de dépistage. Une attitude plus médicale qui permettrait d évaluer le risque réel encouru par chaque femme quand on sait que moins de 1% des enfants à naître présentent un risque génétique. La formation des médecins à dépister le même nombre d anomalies sans avoir systématiquement recours à cet examen. La reconnaissance du fait que toutes les femmes ne souhaitent pas subir un dépistage par amniocentèse et qu il existe de toutes façons des limites à cette investigation qui ne peut détecter toutes les anomalies (en particulier les maladies dominantes à expression tardive). Le soutien aux équipes médicales qui refusent les conséquences de l arrêt Perruche sur la pratique de leur art. 6

DES SITUATIONS DIFFICILES Bien qu essentielles, le Pr Frydman souligne que «toutes ces connaissances par l image, les données génétiques, sur les affections et le développement de l embryon ou du fœtus laissent parfois le médecin et les parents dans les situations les plus difficiles possibles face à la question essentielle : quelle décision prendre face à un diagnostic défavorable?». Dans ce domaine, plus qu ailleurs, il existe peu de certitudes. «Dans un grand nombre de cas, on ne peut que spéculer sur les conséquences de la malformation sur la vie future» souligne le Pr Munnich. On note parfois un décalage entre : L exigence de maîtrise du risque des futurs parents et les limites actuelles du diagnostic prénatal. Les examens possibles et ceux qui sont souhaitables, quand on sait que certaines pratiques présentent un vrai risque pour le fœtus (ex : amniocentèse). La vision du médecin qui peut estimer que la vie vaut d être vécue malgré le handicap et celles des parents chargés d élever l enfant au quotidien ou l inverse. LA NECESSITE D UN SUIVI A LONG TERME Une difficulté supplémentaire est pour les médecins, l absence de suivi à long terme des décisions prises. «On manque vraiment d évaluation sur ces attitudes, ces gestes ou ces engagements pris sur une image cérébrale, surrénale ou autre» souligne le Pr Frydman. Pourquoi le suivi des enfants est-il indispensable? Pour mieux informer les parents confrontés à une malformation in utero. «Si pour le même terme on vous dit que la mortalité d un prématuré qui pèse 600 grammes est de 80% mais passe à 50% s il atteint les 800 grammes, ce n est pas la même information et vous ne mettez pas non plus la même conviction. C est 7

toujours les parents qui prennent la décision finale, mais ils la prennent étayée des informations qu on leur délivre»souligne le Pr Frydman. Pour aider les parents à prendre la meilleure décision pour eux et pour l enfant en fonction de leur histoire, leur milieu socio-économique et leur situation personnelle. Pour modifier à terme la pratique médicale : des situations qui, hier, conduisaient presque toujours à une IVG, sont aujourd hui mieux maîtrisées et offrent une alternative (exposition aux rayons X, toxoplasmose ). «Ces suivis sont nos «boîtes noires» et c est en fonction de ce qu elles vont dire que l on va réagir et changer nos habitudes médicales» souligne le Pr Dumez. Pour accompagner le changement des comportements : de manière générale, la tolérance à l IVG semble baisser chez nos contemporains de tous milieux et de toutes confessions confondus et oriente davantage les couples, soit vers le diagnostic prénatal pré-implantatoire, soit vers le choix de garder un enfant, malgré des difficultés ultérieures. Grâce à cet accompagnement, on note une diminution des IVG des malformations curables (8%). Dans les cardiopathies, 20% font l objet d une IVG mais 80% des enfants naissent et sont pris en charge chirurgicalementà la naissance sans les séparer de leur mère. «En ciblant ces enfants, le diagnostic pré-natal permet d organiser leur prise en charge et de mieux les soigner» souligne le Pr Munnich. Quelles sont les principales difficultés rencontrées? La mise en place de cohortes sur lesquelles pourrait porter ce suivi se heurte trop souvent à de nombreux problèmes d ordre pratique (lien avec les familles, manque de pédiatres ), financiers ou administratifs. Cette situation se retrouve dans tous les pays européens même si des exceptions existent. Deux exemples parmi d autres : En Belgique, l injection intracytoplasmique de spermatozoïde (ICSI) a ainsi fait l objet d une étude portant sur deux groupes de 1600 enfants chacun visant à démontrer l absence de différence entre les enfants nés grâce à l ICSI et ceux conçus in vitro. En France, grâce à l INSERM un protocole de suivi de 3 ans portant sur 67 enfants ayant bénéficié d une PMA (procréation médicalement assistée) et 8

d un diagnostic pré-implantatoire a été mis en place dans le centre parisien regroupant les hôpitaux Necker-Enfants malades et Antoine-Béclère. «Il faudrait prolonger ce suivi jusqu à la rentrée au cours préparatoire, âge auquel on peut détecter les retards mentaux» souligne le Pr Frydman. MOINS D IVG A Paris, 44% des grossesses sont interrompues après un diagnostic prénatal. Pour 90% d entre elles, les malformations détectées sont extrêmement graves, voire létales ou induisent des retards mentaux considérables. Seulement 10% de ces IVG concernent des handicaps légers qui font l objet d une discussion approfondie entre le médecin et la famille pour aider les parents à prendre la décision la moins mauvaise possible. 56% des malformations, sévères ou non, sont acceptées. Beaucoup sont curables de manière programmée (doigts surnuméraires, bec-de-lièvre, malformations cardiaques ou digestives ). Enfin, 7% des femmes poursuivent leur grossesse après un diagnostic de trisomie 21. LE CAS DES MALADIES DOMINANTES A EXPRESSION TARDIVE Contrairement à certaines maladies chromosomiques ou aux malformations physiques, les maladies dominantes à expression tardive ne sont pas détectables in utero. On les découvre en période périnatale ou plus tard lorsqu un enfant présente, à titre d exemple, une malvoyance, un retard mental, un syndrome du comportement ou un syndrome autistique. Au sein de la population des enfants vus en consultation, il semble exister une corrélation entre ces maladies et l âge du père au moment de la naissance. «Pour que ces maladies s expriment, il suffit d un accident sur un des deux gènes. Or, à mesure que le futur père vieillit, des fautes de frappe sur l ADN ou des délétions sur ses chromosomes apparaissent» souligne le Pr Munnich. 9

Aujourd hui, en France, l âge moyen de la paternité se situe aux alentours de 30 ans pour le premier enfant et le nombre de paternités tardives liés à des recompositions familiales ne fait qu augmenter. Du fait de leur rareté et de leur diversité, le diagnostic et la prise en charge médicale de ces maladies est extrêmement difficile et constitue un réel problème pour les familles. LE SOUHAIT D UNE MEILLEURE PRISE EN CHARGE Qu elles soient détectées in utero ou plus tard, ces malformations nécessitent une prise en charge spécifique. Bien qu il reste beaucoup à faire dans ce domaine, la France est en avance par rapport aux autres pays notamment grâce aux plans gouvernementaux sur : La périnatalogie, Les maladies rares, Les handicaps. Comme le rappelle le Pr Frydman «Aider ces enfants à naître c est aussi prendre l engagement de ne pas les laisser tomber plus tard. Notre promesse ne doit pas se limiter à une fenêtre temporelle et nous devons leur offrir la meilleure qualité de vie possible sur le long terme». 10

En conclusion Invités par la Fondation Wyeth à participer à ce débat, les Professeurs Dumez, Frydman et Munnich n ont pas manqué d interpeller le Professeur Griscelli sur la mise en place et le financement d un protocole de suivi à long terme de cohortes de patients. Par la voix de son Président, la Fondation Wyeth - qui peut compter sur un budget garanti de 10 millions d euros sur cinq ans - s est engagée à mener une étude approfondie sur le sujet. Une façon concrète de démontrer que l organisation de rencontres, entre personnalités indépendantes et incontestables dans leur domaine de compétences, peut aboutir à des actions développées dans la durée. Intervenants : Pr René Frydman rene.frydman@abc.ap-hop-paris.fr Pr Claude Griscelli celiset@necker.fr Pr Yves Dumez secretariat.dumez@nck.ap-hop-paris.fr Pr Arnold Munnich munnich@necker.fr 11