Chapitre 25 Sélectivité en chimie organique

Chapitre 25 Sélectivité en chimie organique Manuel pages 499 à 514 Choix pédagogiques Ce chapitre est lié au chapitre 24 sur la stratégie de synthèse qu il illustre dans le cas précis de la sélectivité. Il fait par ailleurs appel aux notions du chapitre 15 : atomes donneurs et accepteurs de doublet d électrons. Les élèves n ont pas à connaître la réactivité des diverses classes fonctionnelles étudiées, mais ils doivent pouvoir identifier plusieurs sites accepteurs de doublet sur une même molécule et ainsi interpréter la formation de plusieurs produits. Le cours de ce chapitre précise tout d'abord la notion de réactif chimiosélectif et de réaction sélective. Les notions de stéréosélectivité et de régiosélectivité sont hors programme. Après avoir fait émerger la nécessité de la protection, la stratégie de synthèse d une espèce avec protection puis déprotection d un groupe caractéristique est exposée. Les inconvénients de cette méthode, peu efficace en terme de rendement sont précisés. Le chapitre se termine par l étude du cas particulier de la synthèse peptidique, conformément aux exigences du programme. L activation du groupe carboxyle est seulement évoquée mais n est pas détaillée. La nomenclature des espèces polyfonctionnelles est traitée au chapitre 15 ainsi que dans la fiche méthode 7. Des animations et des vidéos documentaires illustrent ce chapitre afin d aider à sa compréhension. Elles sont disponibles dans le manuel numérique enrichi et, certaines d entre elles, sur les sites Internet compagnon Sirius. Page d ouverture Panayotis Katsoyannis pose devant son modèle de la synthèse de l insuline Cette représentation est de Katsoyannis lui-même : chaque boulle colorée représente un acide aminé. L insuline correspond à la double chaîne au centre de la photo. La synthèse de la chaîne du haut est décomposée en haut de la photographie et la synthèse de la chaîne du bas est décomposée en bas. On peut ainsi constater que l ordre dans lequel Katsoyannis agence les acides aminés n est pas le fruit du hasard mais résulte d une stratégie. Par ailleurs, LIFE était un hebdomadaire grand public en 1964 et on peut apercevoir ici les questions que pose la vulgarisation scientifique. Nathan 2012 1 / 14

Activités Activité documentaire 1. Qu est-ce qu un réactif chimiosélectif? Commentaires Nous souhaitons, dans cette activité, introduire la notion de réactif sélectif en comparant deux réactifs bromants, l un étant plus sélectif que l autre, sur deux réactifs monofonctionnels. Au terme de l activité, l élève doit être en mesure de prévoir le produit de réaction pour une espèce polyfonctionnelle. Réponses 1. Analyser le document Les molécules appartiennent respectivement aux classes fonctionnelles suivantes (de haut en bas) : alcool alcène alcool alcène 2. Application aux espèces polyfonctionnelles a. L espèce chimique appartient à la fois à la classe des alcènes et à celle des alcools. b. D après le document 1, PBr 3 ne modifie pas la double liaison C=C des alcènes, mais effectue la substitution du groupe hydroxyle OH des alcools par un atome de Br. On propose donc le produit suivant : c. Un réactif est chimiosélectif s il réagit uniquement avec un groupe caractéristique à l exclusion des autres groupes caractéristiques ou double liaison C=C de la molécule. d. HBr peut transformer le groupe hydroxyle et aussi la double liaison C=C de la molécule A : il n est pas chimiosélectif vis-à-vis de A. 3. Conclure Pour effectuer la transformation de A en B en une seule étape, il faut utiliser un réactif chimiosélectif qui a la propriété de réagir avec la double liaison C=C mais sans transformer le groupe hydroxyle. Nathan 2012 2 / 14

Activité documentaire 2. Comparaison de deux voies de synthèse Commentaires Cette activité vient en complément de la précédente. Nous avons montré dans cette dernière que pour obtenir un produit, il faut parfois envisager l utilisation d un réactif chimiosélectif ; cette voie correspond à une voie directe. Dans cette seconde activité, nous envisageons l utilisation d un réactif qui n est pas chimiosélectif (en effet, un réactif chimiosélectif n est pas toujours disponible pour la transformation souhaitée). Nous exposons alors la voie indirecte qui passe par une étape de protection puis de déprotection du groupe caractéristique qui ne doit pas être modifié. Réponses 1. Comprendre les documents a. b. A appartient à la classe fonctionnelle des esters : le premier nom dérive de l acide carboxylique possédant 4 atomes de carbone butanoate ; le deuxième nom du groupe alkyle possédant 2 atomes de carbone éthyle d où A = butanoate d éthyle. B appartient à la classe fonctionnelle des alcools et à celle des cétones, prioritaire. La chaîne carbonée possède 4 atomes de carbone butan-2-one ; on ajoute le suffixe hydroxy pour le groupe porté par l atome n 4 d où B = 4-hydroxybutan-2-one. c. Les deux voies utilisent LiAlH 4 ou tétrahydroaluminate de lithium pour transformer A en B. d. Il faut modifier le groupe caractéristique des esters pour transformer A en B. 2. Interpréter a. D après le document 5, LiAlH 4 réduit le groupe carbonyle en groupe hydroxyle, on obtient : b. D après le document 4, lors de l étape 1, on forme un acétal sur la fonction carbonyle, on obtient : Nathan 2012 3 / 14

Lors de l étape 2, LiAlH 4 réduit le groupe caractéristique des esters en groupe hydroxyle : Enfin lors de l étape 3, l acétal est hydrolysé ; le groupe carbonyle est régénéré : on obtient B. c. Une réaction sélective est une transformation au cours de laquelle un groupe caractéristique d une espèce polyfonctionnelle est transformé à l exclusion de tous les autres. d. L étape 1 correspond à la protection. L étape 2 correspond à la réduction. L étape 3 correspond à la déprotection. 3. Conclure La transformation de A en B correspond à la réduction du groupe caractéristique des esters en alcool. On envisage d utiliser LiAlH 4 pour effectuer cette réduction. Néanmoins, la présence d un groupe carbonyle sur le réactif ne permet pas d utiliser LiAlH 4 directement ; ce réactif réduit les groupes carbonyles en groupes hydroxyles : on n obtient pas B. Il est donc indispensable de procéder préalablement à la protection du groupe carbonyle puis, après réduction, à sa déprotection afin d obtenir le produit souhaité. Nathan 2012 4 / 14

Activité expérimentale 3. Synthèse du paracétamol Commentaires La manipulation permet d utiliser un montage à reflux et un filtre Büchner. On peut éventuellement faire réaliser la recristallisation par les élèves. La caractérisation du produit obtenu se fait par mesure de la température de fusion ; le spectre de RMN permettant de vérifier cette détermination. Réponses 1. Identifier le produit a. Le paracétamol est le N-(4-hydroxyphényl)éthanamide de température de fusion 171 C. b. L équation de la réaction est : c. singulet à 2 ppm carbones n 2 doublets à 6,8 et 7,2 ppm carbones n 4 singulets à 9 et 9,6 ppm carbones n 1 et 3 2. Analyser la réaction a. L atome d azote joue le rôle de donneur de doublet d électrons (il possède un doublet non liant). L un des atomes de carbone lié aux atomes d oxygène joue le rôle d accepteur de doublets (l oxygène est plus électronégatif que le carbone). b. L atome d oxygène du 4-aminophénol possède un doublet non liant ; il peut aussi jouer le rôle de donneur de doublet d électrons. c. La transformation est sélective, la transformation n impacte pas le groupe hydroxyle du 4-aminophénol. Nathan 2012 5 / 14

Activité documentaire 4. La synthèse peptidique Commentaires Cette activité illustre une stratégie de protection et de déprotection dans le cas de la synthèse peptidique, conformément aux exigences du programme. Nous avons choisi comme exemple l aspartame parce que c est une molécule familière. Par ailleurs, la présence de deux groupes carboxyles sur la molécule d acide aspartique peut permettre d évoquer la régiosélectivité. Néanmoins, l aspartame n est pas rigoureusement un dipeptide dans le sens que le groupe carboxyle est méthylé et donc se trouve sous forme d ester. Réponses 1. Analyser les documents a. bleu : groupe caractéristique des acides carboxyliques jaune : groupe caractéristique des amides. b. Acide aspartique Phénylalanine 2. Interpréter À partir d un mélange d acide aspartique et de phénylalanine, on peut obtenir 4 dipeptides différents. 3. Émettre des hypothèses a. Lors de la synthèse de l aspartame, le groupe carboxyle de la phénylalanine a été protégé. b. Lors de cette synthèse, il faut protéger le groupe amino de l acide aspartique et l un de ses groupes carboxyles. c. Pour obtenir l aspartame, il faut : - protéger le groupe amino de l acide aspartique ; - protéger le groupe carboxyle le plus éloigné du groupe amino de l acide aspartique ; - protéger le groupe carboxyle de la phénylalanine ; - activer le groupe carboxyle non protégé de l acide aspartique ; - faire réagir les espèces ainsi obtenues ; - déprotéger les groupes qui doivent l être. Nathan 2012 6 / 14

Exercices d application 5 minutes chrono! 1. Mots manquants a. polyfonctionnelle b. protection c. sélective d. carboxyle 2. QCM a. Est toujours un réactif chimiosélectif. b. Est une réaction sélective. c. La réaction est sélective. d. Protéger le groupe amino de l acide α-aminé 1. Dans le manuel élève, page C 5, la réponse à la question d. a été corrigée : c est bien le groupe amino qui doit être protégé et non le groupe carboxyle. Compétences exigibles 3. Les espèces polyfonctionnelles sont : a. classes des alcènes et des alcools ; b. classe des amines et des acides carboxyliques ; c. classe des alcools et des aldéhydes ; e. classe des cétones et des acides carboxyliques. d. et f. ne sont pas des espèces polyfonctionnelles. 4. (1) La transformation est sélective. (2) La transformation n est pas sélective. 5. 1. La molécule de 3-nitroacétophénone possède deux groupes caractéristiques, les deux sont transformés. 2. a. La transformation (2) est sélective ; elle permet la protection du groupe carbonyle. b. La transformation (4) est appelée déprotection. c. Les transformations (2), (3) et (4) sont toutes des transformations sélectives ; parmi les deux groupes caractéristiques de la molécule, un seul est transformé. Nathan 2012 7 / 14

6. a. Le réactif d intérêt possède un groupe amino et un groupe carboxyle (c est un acide -aminé) b. Le méthanol réagit sélectivement avec le groupe carboxyle, à l exclusion du groupe amino. C est un réactif chimiosélectif pour cette transformation. Même chose pour SOCl 2. c. Cette réaction pourrait être utilisée pour protéger le groupe carboxyle. 7. a. L atome H relié à l oxygène du phénol est remplacé par CH 2 COOH. b. χ(c) < χ(o) et χ(c) < χ(cl) donc l acide chloroacétique possède deux atomes de carbone engagés dans des liaisons covalentes dont ils sont les atomes le moins électronégatif : c. Le transfert de doublet d électrons se fait de l atome O du phénol vers l atome de carbone lié au chlore. d. La réaction est sélective puisque le groupe carboxyle de l acide chloroacétique n est pas modifié. e. En envisageant le transfert de doublet d électrons vers l autre site accepteur, on obtiendrait : ---------------------------------------------------------------------------------------------------------------- Compétences générales 8. Formule semi-développée de la phénylalanine : 9. On considère un tissu qu on ne veut encrer que sur certaines zones et pas sur d autres, qu il va donc falloir protéger. On réalise un écran recouvert d une émulsion photosensible : - les zones de l écran qui correspondent aux zones de tissu à protéger sont exposées au rayonnement UV, l émulsion photosensible y durcit ; ainsi, l encre ne pénétrera pas dans le tissu pour ces zones-là, que l on peut donc appelées zones protégées. - les autres zones ne sont pas exposées au rayonnement UV, l émulsion est rincée ; le tissu au-dessous de ces zones n est pas protégé. Lorsqu on retire l écran de sur le tissu, cela revient à déprotéger celui-ci, en effet toutes les zones pourrait maintenant être encrées. Nathan 2012 8 / 14

Exercices de méthode 10. Exercice résolu. 11. a. b. Lors de cette réaction, il se forme une molécule d eau. c. Le glutathion est formé des trois acides aminés suivants : d. Les groupes ci-dessous ne doivent pas être transformés : 12. a. On obtient le pentan-1,4-diol : b. Le tétrahydroborate de sodium ne réagit pas sélectivement sur un groupe caractéristique, les deux sont transformés ; la transformation n est pas sélective. c. En présence de CeCl 3, le réactif devient sélectif : le groupe caractéristique des aldéhydes n a pas été transformé ; le groupe caractéristique des cétones a été réduit en groupe hydroxyle. d. L objectif est de transformer sélectivement le groupe caractéristique des aldéhydes, sans modifier celui des cétones. Pour effectuer cette transformation avec du tétrahydroborate de sodium, il faut protéger la fonction cétone avant la transformation puis la déprotéger ensuite. Nathan 2012 9 / 14

Exercices d entraînement 13. Dans le manuel élève, le spectre IR a été corrigée : la partie droite du spectre (à partir du pic à 1 710 cm -1 ) a été décalé de 2 mm vers la droite, par rapport au spectre présent dans le spécimen. a. La formule brute du produit obtenu permet de supposer que le groupe nitro a été réduit en groupe amino ; cette hypothèse est confirmée par la présence d une bande large et forte vers 3 400 cm -1 que l on peut attribuer aux liaisons N-H. Par ailleurs, la présence d une bande fine et forte vers 1 710 cm -1 conduit à penser que la liaison C=O se retrouve dans le produit et n a donc pas été réduite. b. Dans l exercice 5, on obtient le même produit mais en protégeant préalablement le groupe carbonyle. Ici, la transformation se fait en une seule étape. 14. a. Phe-Asp : Asp-Phe : b. Chacun des acides aminés possède un carbone asymétrique, le carbone lié au groupe amino. c. Chacun des dipeptides possède donc deux carbones asymétriques ; ceux marqués d une étoile sur les schémas ci-dessus. d. Le texte ne précise pas la configuration de la molécule possédant un pouvoir sucrant élevé, l ambiguïté porte sur quatre diastéréoisomères. 15. a. Réactifs : 3-oxobutanoate d éthyle et éthane-1,2-diol. Catalyseur : acide paratoluènesulfonique APTS. Solvant : cyclohexane. b. 3-oxobutanoate d éthyle : éthane-1,2-diol : Nathan 2012 10 / 14

c. L énoncé indique que l expérience doit permettre de protéger le groupe carbonyle du 3-oxobutanoate d éthyle, on forme donc le produit (3). d. On peut vérifier en spectroscopie IR que la bande d absorption due à C=O a disparu. 16. a. b. c. En l absence de protection du groupe carboxyle (2), la transformation suivante pourrait avoir lieu : d. En l absence de protection du groupe amino de l acide aspartique, la transformation suivante pourrait avoir lieu : Nathan 2012 11 / 14

e. Acide aspartique protégé : Dipeptide totalement protégé : f. Si la protection du groupe amino consiste à le transformer en groupe caractéristique des amides, alors, lors de la déprotection, on risque de transformer la liaison peptidique nouvellement créée. g. Si la protection du groupe carboxyle consiste à le transformer en groupe caractéristique des esters, alors, lors de la déprotection, on risque de déprotéger également l ester de la phénylalanine qui doit rester intact dans l aspartame. h. Lors d une synthèse organique, il est courant que les réactifs utilisés soient des espèces polyfonctionnelles. Il faut donc envisager une voire plusieurs étapes de protection puis de déprotection de certains des groupes caractéristiques de ces molécules. Pour choisir les groupes protecteurs les plus adaptés à la synthèse, il faut s interroger, non seulement sur l efficacité de la protection, mais aussi sur celle de la déprotection. Ainsi, le chimiste recherche des groupes protecteurs sélectifs, c est-à-dire qui transforment les groupes à protéger sans modifier les autres groupes. Les réactions associées aux étapes de protection doivent également se faire avec le meilleur rendement possible. D autre part, les étapes de déprotection doivent bien évidemment régénérer le groupe protégé sans modifier le reste de la molécule. Elles doivent également se faire avec le meilleur rendement possible ; une stratégie de protection-déprotection très pertinente consiste à déprotéger plusieurs groupes protecteurs en une seule étape : on améliore ainsi considérablement le rendement global de la synthèse. Nathan 2012 12 / 14

Exercices de synthèse 17. Dans un premier temps, on protège le groupe carboxyle de A. Puis, on fait réagir ensemble A et C. Ensuite, on ajoute B. Enfin, on déprotège le groupe carboxyle. 18. a. B a pour formule brute : C 8 H 7 O 2 Br. b. Substitution de l atome d hydrogène appartenant au cycle carboné : Substitution de l atome d hydrogène appartenant au groupe méthyle : c. Les données de RMN font apparaître deux doublets pour des déplacements chimiques de 7,05 ppm et 7,92 ppm. Ces signaux correspondent à 4 protons. On peut faire l hypothèse que ce sont les protons du cycle carboné. L atome de brome se serait alors substitué à l atome d hydrogène appartenant au groupe méthyle ; ceci est confirmé par le singulet à 4,28 ppm associé à deus protons, ceux situés sur le même carbone que Br. La formule semi-développée de B est donc : d. La transformation est sélective. Nathan 2012 13 / 14

19. a. La transformation qui aboutit à (3) n est pas sélective : l atome de brome est substitué par un méthyle et le groupe carbonyle est également transformé. b. c. Pour obtenir la molécule (4) à partir de (1) et (2), il faut tout d abord protéger le groupe carbonyle (par exemple, en formant un acétal, voir exercice 15), ajouter la molécule (1) puis déprotéger le groupe carboxyle. 20. Dans cette synthèse de documents, les élèves doivent mentionner les points suivants : 1. Haute sélectivité des enzymes : une enzyme est généralement associée à une transformation et à un substrat donnés. Cette propriété permet de limiter les étapes de protection/déprotection, toujours coûteuses en réactifs, n apparaissant pas dans le produit final et donc contraires aux principes de la chimie durable. 2. Capacité des enzymes à travailler dans des conditions douces (pas de haute température) : cette seconde propriété permet de limiter la consommation énergétique nécessaire à la fabrication de matériaux. 3. Capacité des enzymes à travailler dans l eau : cette troisième propriété permet une alternative à l utilisation de solvants polluants. 4. Capacité des enzymes à décomposer des matières végétales : cette dernière propriété permet de limiter l utilisation de ressources fossiles comme matière première. Nathan 2012 14 / 14