Pourquoi la stéréotaxie fonctionne? Pr Georges NOEL Département universitaire de radiothérapie Centre Paul Strauss Pr Georges noel 8ème printemps de l AFCOR 28-30 mars 2014
Métastases cérébrales Adénocarcinome du sein :réponse à 4 mois Adénocarcinome bronchique réponse à 7 mois Taux de réponse 80%
Survie clonogénique Moyennes sur 3 expériences 10 Protocole RI Ensemencement CLONO 24 h Arrêt Clono SK-Hep1 : 12 jours Cal-27 : 12 jours U-87 : 15 jours 9 à 14 jrs Arrêt clono Surviving fraction Ensemencement cellules 1 Dose irradiation (Gy)
La notion de volume La stéréotaxie principalement pour des petits volumes Augmentation de l efficacité Possibilité d augmenter la dose Dose relative plus importante Diminution des complications Moins de volume irradié Marges mieux connues Doses limites mieux étudiées
Relation volume et radiobiologie Les cellules à renouvellement rapide sont plus radiosensibles que les cellules à faible multiplication Environnement : les tumeurs les plus petites ont plus de nutriments, de facteurs de croissance et d oxygénation pour la multiplication moins de cellules hypoxiques
Anomalies vasculaires Vaisseaux anormaux En nombre En distribution En réaction physiologique Cancer du sein normal Probable réaction due à l hypoxie de HIF -> de VEGF Accroissement de l hypoxie
Vascularisation cancéreuse Angiogénèse et vasculogénèse Angiogénèse : augmentation des cellules endothéliales à partir des vaisseaux en place Vasculogénèse: Néo-vaisseaux à partir de cellules souches circulantes Capillaires immatures Monocouche endothéliale Gap de rupture vasculaire Pas de membrane basale de cellules souches endothéliales Absence d innervation
Hétérogénéité vasculaire Hétérogénéité vasculaire des cellules en hypoxie
Effet des fortes doses Song et al Techn Basis of Radiat Ther. 2011 5 jours Diminution de la masse tumorale Diminution de la masse vasculaire dès les premières fortes doses Diminution des échanges vasculaire
Vascularisation cancéreuse Angiogénèse et vasculogénèse Angiogénèse : augmentation des cellules endothéliales à partir des vaisseaux en place Action du VEGF Vasculogénèse: Néo-vaisseaux à partir de cellules souches circulantes BMDC attirée par l augmentation de HIF-1 Fixé sur la tumeur par SDF-1/XRCR4 (stromal cell derived factor-1)
Evolution de la vascularisation après RT «classique» Augmentation de la vascularisation de façon hétérogène Plus importante en périphérie Initial : 0 Gy traitement: 4 x 4.5 Gy Ng IJROBP
Variations vasculaires post RT «classique» Volume vasculaire Reflet de la distribution des vaisseaux Vasodilatation des vaisseaux due au relargage de cytokines de l inflammation Ouverture de vaisseau initialement occlus Formation de néovaisseaux Rôle de VEGF Rôle de ENO endothelial nitric oxide Perméabilité Augmentée due à l augmentation volume
Recrutement des Bone Marrow Derived-Cells après RT ablative Coloration des BMDC à J22 après irradiation tumorale à 0, 8, 15 Gy Augmentation des BMDC après une forte dose unique Remplacement de l angiogénèse par une vasculogénèse Kioi, J Clin Invest
Scaringi et al 2013
Inhibition de HIF-1 par le NCS et BMDC des BMDC 15 Gy une fraction Diminution de l hypoxie (vert) Diminution de la perfusion Kioi J Clin Invest
Inhibition de SDF-1 par l AMD et BMDC 15 Gy une fraction Ou 5 x 2 Gy Kioi J Clin Invest
Inhibition du VEGF par le DC101 Effet transitoire de la l action du DC 101 et re-croissance plus rapide Kioi J Clin Invest
Actions possibles des hautes doses sur l oxygènogénogénèse niches radiorésistantes angiogénèse Haute dose irradiation vasculogénèse fractionnée c. endothéliale c. tumorale Cellules oxiques «Mort» endothéliale HIF repopulation Cellules endothéliales VEGF + Stroma derived cell factor-1 SDF-1 Dans les tissus hypoxiques Anti VEGF AMD 3100 recrutement Bone Marrow Derived Cell Via récepteur XRCR4 Anti XRCR4
Actions possibles des hautes doses sur l oxygénogénèse niches radiorésistantes 2 angiogénèse Haute dose irradiation Cellules oxiques vasculogénèse fractionnée c. endothéliale c. tumorale 1 Cellules endothéliales «Mort» endothéliale HIF repopulation VEGF + Stroma derived cell factor-1 SDF-1 Dans les tissus hypoxiques recrutement Bone Marrow Derived Cell Via récepteur XRCR4 Anti VEGF AMD 3100 3 Anti XRCR4
Conséquences de l altération vasculaire Action des fortes doses Action primaire = directe: cellules oxiques Action secondaire : indirecte: mort cellulaire par atteinte vasculaire «Mort» endothéliale Apoptose céramide médiée Collapsus vasculaire
Les 4 R
La ré-oxygénation Une proportion de cellules sont radiorésistantes car en situation hypoxique Ces cellules deviennent oxiques au fur et à mesure des fractions Amélioration de la diffusion de l oxygène dans le tissus tumoral H Y P O X I E Deux situations: Monofractionné : pas de réc a p i l l a i r e oxygénation mais 1 5 µ0 m accentuation de l hypoxie Multifractionné: effet de chaque fraction associée à une ré-oxygénation D E D I F
Réparation des lésions sub-léthales Les lésions sub-léthales sont réparées selon une courbe biphasique Une partie pour une T1/2 < 30 min et une seconde partie pour une T1/2 ~4h00 Hypothèse 1: durant la stéréotaxie certaines lésions sont réparées, il y a donc une perte de 10% d effet radiobiologique Hypothèse 2: durant la stéréotaxie : début de la réparation: Déroulement de l ADN Accessibilité des protéines de la réparation à l ADN Mais aussi accessibilité de radicaux libres par RT continue formation de la LMDS augmentation de l effet de la RT
Redistribution dans le site Deux types d arrêt de check-point G2-M Tentative de réparation G1 Pas de progression dans le cycle après haute dose Progression G2 Progression G2 apoptose Blocage en phase du cycle Apoptose en interphase
repopulation La repopulation Apparait d une dose 30-40 Gy en fractionnement classique Réapparition de la vascularisation? Recrutement des cellules souches tumorales Rôle de HIF
Radiosensibilité intrinsèque Pas de donnée à ce jour
La dose en radiothérapie
De quelle dose nous parlons? La dose de prescription? La dose d enveloppe? Selon la technique l hétérogénéité de dose est majeure Il faut donc parler de la dose minimale entourant 100% du volume
Dose d enveloppe Dose prescrite : 20 Gy Isodose de référence : 70% Isodose de référence CTV : 70% Isodose de référence GTV : 85% Mais PTV = GTV + 1 mm hétérogénéïté
Prescription de la dose La dose en radiothérapie en conditions stéréotaxiques ne répond pas aux règles de l ICRU 50, 62 ou 83 La dose maximale est moins importante que la dose en périphérie La dose en périphérie correspond à la dose minimale que doit recevoir une lésion tumorale
Le modèle LQ est-il adéquat? Pour : Les CDB sont dose dépendantes (portion linéaire) Des facteurs sont doses indépendantes (portion quadratique) Apoptose Petites mutations Les données vasculaires sont dose-(in)dépendantes Le système LQ prend en compte l ensemble de ces données Les autres modèles mathématiques : sont concordants avec le modèle LQ Contre La distribution des CDB ne suit pas une loi de Poisson car les lésions sont dépendantes des radicaux libres donc de l oxygène (sauf pour les ions,
Notions de réparations saturables Pour une dose de 5 Gy Variation de 0,18% Pour 10 fr de 5 Gy : 1,8 % Pour une dose de 10 Gy Variation 1,5% Relation entre la prédiction LQ et la prédiction SR (saturable repair)
Dans quel BED sommes nous? Dose # fr Fr Dose totale tumeur α/β 3 10 30 Cerveau, Os, Méta, 3/5/10 60 /48 / 39 36 / 34 / 32.5 20 3 60 Poumon 10 180 150 11 3 33 Meta / cerveau 3/10 154 / 69 92 /58 7,77 3 23,31 Os 5 59.5 42.5 5 4 20 Cerveau, os 3/5/10 47 / 36 / 28 25.7 / 28 / 23 7,5 8 60 Poumon 10 105 87.5 8 1 8 Os 5 21 14.9 18 1 18 Os 5 83 59 20 1 20 méta/cerveau 3 /10 153 /60 92 /50 Dose BEDα/β Gy LQ2 Gy LQ2 D = [(d + α/β) / (d + α/β)] x D BED = nd (1 + d/(α/β))
Notion de doses/ modèle mathématique Aucun modèle n est parfait Approximatif (mathématique dérivée de la biologie) Tumeur hétérogène (donc alpha/béta moyenné et non réel) Effet étudié dépend de la tumeur, du tissus sain étudié donc autant de dose qu il y a de comparaison d effet
Conclusions La radiothérapie en conditions stéréotaxiques est efficace! La compréhension radiobiologique est incomplète Le rôle vasculaire prépondérant Les 5R doivent être réanalysés Le modèle LQ est le pire des modèles à l'exception de tous les autres Les doses doivent être comparées selon les équivalences, les